MAOIs: מעכבי מונואמין אוקסידאז

דיכאון ונוירוטרנסמיטורים

דיכאון הוא מצב פסיכיאטרי חמור הפוגע באנשים רבים. הוא כולל את מצב הרוח, המוח והגוף של החולים, שמרגישים חסרי תקווה וחווים תחושת חוסר תקווה, חוסר תועלת וחוסר אונים.

השערות רבות הועלו לגבי הגורם האפשרי לדיכאון. אחד מאלה הוא "השערה מונואמינרגית. על פי השערה זו, דיכאון נגרם ממחסור בנוירוטרנסמיטורים מונואמינרגיים (ולכן מונואמינים), כגון סרוטונין (או 5-HT), נוראדרנלין (או NA) ודופמין (או DA). לכן, הטיפול בנוגדי דיכאון חייב להיות מכוון למילוי איכשהו של המחסור בנוירוטרנסמיטורים אלה.
נוירוטרנסמיטורים מסונתזים בתוך סיום העצב הפרסינפטי, מאוחסנים בשלפוחית ולבסוף משתחררים בדופן הסינפטית (המרווח בין סיום העצב הפרסינפטי והפוסט -סינפטי) כתגובה לגירויים מסוימים.
לאחר שהשתחררו מהמצבורים, המונואמינים מתקשרים עם הקולטנים שלהם - הן presynaptic והן postsynaptic - על מנת לבצע את הפעילות הביולוגית שלהם.

באופן זה מתאפשרת העברת הדחף העצבי מנוירון אחד לשני.
לאחר ביצוע תפקידם, המונואמינים נאספים על ידי מובילים ספציפיים ומוחזרים לסיום העצב הפרסינפטי.
בשלב זה, מונואמין אוקסידאז (או MAO) מתערב, שהם האנזימים האחראים על חילוף החומרים וההשפלה של מונואמינים.

מעכבי מונואמין אוקסידאז (או MAOI) מסוגלים לחסום אנזימים אלה; בדרך זו הם מגבירים את הריכוז - וכתוצאה מכך את הפעילות - של הנוירוטרנסמיטורים המונואמינרגים.עלייה זו גורמת לשיפור הפתולוגיה הדיכאונית.

הִיסטוֹרִיָה

גילוי ה- MAOI קרה במקרה, הודות לפיתוח נגזרות של תרופה המשמשת לטיפול בשחפת, איזוניאזיד (הידראזיד של חומצה ניקוטינית).

Hyproniazid - מבנה כימי

האנלוגי הראשון של איזוניאזיד שסונתז היה "iproniazid. במהלך שלבי הניסוי הקליני של נגזרת זו, נרשם שיפור ניכר במצב הרוח בחולים הסובלים משחפת, אולם התברר כי איפרוניזיד הוא רעיל בכבדות במינונים הטיפוליים הדרושים בכדי להשיג גם "פעולה נוגדת דלקת וגם תרופה נוגדת דיכאון.
אולם גילוי הפעולה הנוגדת דיכאון של iproniazid נתנה תנופה לחיפוש מעכבים חדשים של מונואמין אוקסידאז. דחף זה הוביל לסינתזה של נגזרות הידרזין ונגזרות שאינן הידרזין בעלות רעילות נמוכה יותר מאשר איפרוניזיד.

מִיוּן

סיווג מעכבי מונואמין אוקסידאז יכול להתבצע בעצם בשתי דרכים.
חלוקת המשנה הראשונה היא זו המחלקת MAOIs ל:

נגזרות הידראזין, כגון פנלזין;
נגזרות שאינן הידרזין, כגון טראניציל פרומין, כלורגילין וסלגילין.

הסיווג השני הוא זה שבוצע על סמך הסלקטיביות או לא כלפי האיזופורמים השונים של מונואמין אוקסידאז.

למעשה, ידועים שני איזופורמים של MAO, מונואמין אוקסידאז מסוג A (MAO-A) ואלו מסוג B (MAO-B).
MAO-A ו- MAO-B נבדלים בסגוליותם כלפי מצעים מסוימים ובהתפלגות השונה בתוך רקמות האורגניזם. על סמך תת חלוקה זו אנו יכולים להבחין אפוא:

מעכבי MAO לא סלקטיביים ובלתי הפיכים, כגון פנלזין וטראניצילפרימין;
מעכבי MAO-A סלקטיביים, כגון מוקובלמיד;
מעכבי MAO-B סלקטיביים, כגון selegiline. עם זאת, תרופה זו לא כל כך משמשת לטיפול בדיכאון, אלא בטיפול במחלת פרקינסון המתאפיינת בהעברת דופמינרגיה מופחתת באופן מרכזי, באזורים הניגרוסטריאליים.

מנגנון הפעולה

מונואמין אוקסידאזים הם אנזימים המצויים בעיקר ברקמות עצבים, בכבד ובריאות.

המשימה שלהם היא לזרז את הדימינציה החמצונית (כלומר חיסול קבוצות אמינו) של כמה מצעים אנדוגניים (מונואמינים), כולל אדרנלין, נוראדרנלין, סרוטונין, דופמין, טירמין ופנילטילאמין.
כאמור, ידועים שני איזופורמים של מונואמין אוקסידאז, ה- MAO-A ו- MAO-B השונים בספציפיות שלהם כלפי מונואמינים מסוימים ובהפצתם ברקמות שונות.

MAO-A הם סלקטיביים יותר למטבוליזם של נוראדרנלין וסרוטונין.
MAO-B, לעומת זאת, מראים סלקטיביות רבה יותר למטבוליזם של טירמין ודופמין.

המונואמינים האחרים עוברים חילוף חומרים על ידי שתי האיזופורמים ללא סלקטיביות מיוחדת.
ללא קשר לסוג האיזופורם האנזימטי המעכב, מנגנון הפעולה של MAOI תמיד זהה. תרופות אלו מסוגלות לעכב מונואמין אוקסידאז המונע מטבוליזם ופירוק מונואמינים אנדוגניים.
אם המונואמינים אינם מטבוזים, הריכוז שלהם עולה; לכן גם הפעילות הביולוגית שלהם עולה. זה מוביל לשיפור בפתולוגיה הדיכאונית.
עם זאת, לפני ביצוע הפעולה הפרמקולוגית שלהם, MAOI עשוי להזדקק לתקופת חביון ראשונה הנעת בין מספר ימים לכמה חודשים.
מצד שני, לאחר שהופעל, ההשפעה נוגדת הדיכאון יכולה להימשך אפילו שבועות לאחר הפסקת הטיפול.