סילדנאפיל טבע - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

סילדנאפיל טבע - עלון לאריזה

מרכיבים פעילים: סילדנאפיל

סילדנאפיל טבע, טבליות מצופות סרטים

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אחרות הנקה 04.7 השפעות על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות 04.8 תופעות לא רצויות 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות0.5.2 תכונות פרמקוקינטיות0.5.3 נתונים פרקניים 06.0 פרטים פרמקוטיים 06.1 תוספים 06.2 תנאים מיוחדים אחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק כל האישור "הצבה על השוק 08.0 מספר הרשאה" הצבת שוק 09.0 תאריך יחסי ציבור אישור אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רפואיות, הוראות ייעודיות וקבועות על קביעות

01.0 שם התרופה

טבליות SILDENAFIL TEVA מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

טבליות מצופות סרט Sildenafil טבע 25 מ"ג

כל טבליה מכילה סילדנאפיל ציטראט, שווה ערך ל -25 מ"ג סילדנפיל.

טבליות מצופות סרט Sildenafil Teva 50 מ"ג

כל טבליה מכילה סילדנאפיל ציטראט, שווה ערך ל -50 מ"ג סילדנפיל.

טבליות מצופות סרט 100 מ"ג סילדנאפיל טבע

כל טבליה מכילה סילדנאפיל ציטראט, שווה ערך ל -100 מ"ג סילדנפיל.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1

03.0 טופס פרמצבטי

טבליות מצופות סרט.

טבליות מצופות סרט Sildenafil טבע 25 מ"ג

טבליות לבנות, בצורת אליפסה, מצופות בסרט, עם סימן "S 25" בצד אחד ופשוטות בצד השני.

טבליות מצופות סרט Sildenafil Teva 50 מ"ג

טבליות לבנות, בצורת אליפסה, מצופות בסרט, שהן מוטבעות עם "S 50" בצד אחד ופשוטות בצד השני.

טבליות מצופות סרט 100 מ"ג Sildenafil Teva

טבליות לבנות, בצורת אליפסה, מצופות בסרט, עם סימן "S 100" בצד אחד ופשוטות בצד השני.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

Sildenafil Teva מיועדת לגברים בוגרים הסובלים מבעיות זיקפה, שהם חוסר היכולת להשיג או לשמור על זקפה המתאימה לפעילות מינית מספקת.

גירוי מיני נדרש כדי ש- Sildenafil Teva תהיה יעילה.

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

שימוש במבוגרים:

המינון המומלץ הוא 50 מ"ג לפי הצורך, נלקח כשעה לפני הפעילות המינית.

בהתבסס על היעילות והסבילות, ניתן להגדיל את המינון ל -100 מ"ג או לרדת ל -25 מ"ג. המינון המקסימלי המומלץ הוא 100 מ"ג. אין לתת את המוצר יותר מפעם ביום. אם נלקחת Sildenafil Teva יחד עם הארוחות, תחילת הפעולה עשויה להתעכב בהשוואה לנטילה במצב הצום (ראה סעיף 5.2).

אוכלוסיות מיוחדות

אזרחים ותיקים:

אין צורך בהתאמות המינון בחולים קשישים (בני 65 ומעלה).

ליקוי כלייתי:

המלצות המינון המתוארות תחת "שימוש במבוגרים" חלות גם על חולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני (פינוי קריאטינין = 30-80 מ"ל / דקה).

מכיוון שסילוק סילדנפיל מופחת בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין

ספיקת כבד:

מכיוון שסילוק סילדנפיל מופחת בחולים עם ליקוי בכבד (למשל שחמת), יש לשקול מנה של 25 מ"ג. בהתבסס על יעילות וסבילות, ניתן להגדיל את המינון בהדרגה עד 50 מ"ג ועד 100 מ"ג לפי הצורך.

אוכלוסיית ילדים:

Sildenafil Teva אינו מיועד לאנשים מתחת לגיל 18.

שימוש בחולים הנוטלים תרופות אחרות

למעט ריטונוויר, שעבורו לא מומלץ לתת טיפול עם sildenafil (ראו סעיף 4.4) יש לשקול מינון התחלתי של 25 מ"ג בחולים המקבלים טיפול במקביל עם מעכבי CYP3A4 (ראה סעיף 4.5).

לפני תחילת הטיפול בסילדנפיל, על מנת למזער את התפתחות לחץ הדם היציב בחולים המקבלים חוסמי אלפא, יש לייצב את המטופלים בטיפול בחוסמי אלפא. בנוסף יש לשקול התחלת טיפול בסילדנפיל במינון של 25 מ"ג (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).

שיטת ניהול

שימוש בעל פה.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

בהתאם להשפעות שנקבעו על מסלול תחמוצת החנקן / מחזורית גואנוזין מונופוספט (cGMP) (ראה סעיף 5.1), נמצא כי סילדנאפיל מעצים את ההשפעות היפוטנסיביות של חנקות ולכן מתן שיתוף עם תורמי תחמוצת החנקן (כגון עמיל ניטריט) או עם חנקות בכל צורה היא התווית.

מתן שיתוף של מעכבי PDE5, כולל סילדנאפיל, עם חומרים ממריצים גואנילט ציקלאז, כגון ריוציגט, הוא התווית מכיוון שהוא עלול להוביל ליתר לחץ דם סימפטומטי (ראה סעיף 4.5).

אין להשתמש במוצרים המיועדים לטיפול בבעיות זיקפה, כולל סילדנפיל, לאנשים שאינם מומלצים להם פעילות מינית (למשל חולים עם הפרעות לב וכלי דם קשות, כגון תעוקת חזה לא יציבה או אי ספיקת לב חמורה).

סילדנאפיל טבע אינה ניתנת לחולים שאיבדו ראייה בעין אחת עקב נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית (NAION), ללא קשר אם אירוע זה היה קשור לשימוש קודם במעכב פוספודיאסטרז מסוג 5 (PDE5) (ראה סעיף 4.4 ).

בטיחות השימוש בסילדנפיל לא נחקרה בקבוצות המשנה של המטופלים הבאים ולכן השימוש בתכשיר הוא התווית בחולים אלה: פגיעה חמורה בכבד, לחץ דם (שבץ לחץ דם או אוטם שריר הלב ומחלות ניווניות תורשתיות ידועות ברשתית, כמו רטיניטיס פיגמנטוזה (למיעוט מהחולים הללו יש פתולוגיות גנטיות של פוספודיאסטראזות ברשתית).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

לפני שבוחנים טיפול תרופתי, יש להיעשות היסטוריה רפואית ובדיקה גופנית על מנת לאבחן זיקפה ולקבוע את הגורמים הבסיסיים למצב.

גורמי סיכון קרדיווסקולריים

מכיוון שיש אחוז בסיכון הלב הקשור לפעילות מינית, הרופאים צריכים לבדוק את מצב הלב וכלי הדם של חולים לפני שהם מתחילים טיפול כלשהו בבעיות זיקפה .לסילדנפיל יש תכונות מרחיבות כלי דם הגורמות לירידה קלה וחולפת של לחץ הדם (ראה סעיף 5.1 לפני רישום סילדנפיל. , על הרופאים לשקול היטב האם לתופעות אלה של כלי הדם עשויות להיות השלכות שליליות בחולים עם מצבים בסיסיים מסוימים, במיוחד בשילוב עם פעילות מינית. החולים הרגישים ביותר להשפעות כלי הדם כוללים חולים עם תפוקה סיסטולית חסימה (למשל היצרות אבי העורקים, קרדיומיופתיה חסימתית היפרטרופית) או אנשים עם ניוון מערכת מרובה, תסמונת נדירה המתבטאת בצורה של פגיעה קשה באוטונומי לחץ דם אוטונומי.

Sildenafil Teva מחזק את ההשפעה היפוטנסיבית של חנקות (ראה סעיף 4.3).

אירועי לב וכלי דם חמורים, כולל אוטם בשריר הלב, תעוקת לב לא יציבה, מוות לב פתאומי, הפרעות קצב חדריות, דימום מוחי, התקף איסכמי חולף, יתר לחץ דם ויתר לחץ דם דווחו במהלך תקופת השיווק של המוצר, בקשר זמני לשימוש בסילדנפיל. אך לא לכולם, לחולים אלו היו גורמי סיכון קרדיווסקולאריים קיימים. דיווחו על אירועים רבים שהתרחשו במהלך יחסי מין או מעט אחרי כמה וכמה זמן לאחר צריכת סילדנאפיל בהיעדר פעילות מינית. אפשר לקבוע אם אירועים אלה הם ישירות הקשור לגורמים אלה או אחרים.

פריאפיזם

יש להשתמש בזהירות במוצרים המיועדים לטיפול בבעיות זיקפה, כולל סילדנאפיל, בחולים עם עיוותים אנטומיים של הפין (למשל זווית, פיברוזיס קברני או מחלת פיירוני) או בחולים עם מצבים שעלולים להוביל לפריאפיזם (כגון תא מגל). אנמיה, מיאלומה נפוצה או לוקמיה).

דווח על זקפות ממושכות ופריאפיזם בניסיון שלאחר השיווק עם סילדנפיל. אם הזקפה נמשכת יותר מארבע שעות, על המטופל לפנות מיד לרופא. אם לא מטפלים בפריאפיזם באופן מיידי, עלולה להיווצר נזק לרקמות. הפין ואובדן קבוע של תפקוד זיקפה.

שימוש במקביל עם מעכבי PDE5 אחרים או טיפולים אחרים לבעיות זיקפה

הבטיחות והיעילות של שילוב סילדנאפיל עם מעכבי PDE5 אחרים, טיפולים אחרים המכילים סילדנפיל ליתר לחץ דם עורקי ריאתי (PAH), או טיפולים אחרים לבעיות זיקפה לא נחקרו.לכן, השימוש באסוציאציות אלו אינו מומלץ.

השפעות על הראייה

מקרים של הפרעות ראייה דווחו באופן ספונטני, בשיתוף עם שימוש בסילדנפיל ומעכבי PDE5 אחרים (ראה סעיף 4.8). מקרים של נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית, מחלה נדירה, דווחו באופן ספונטני ובמחקר תצפיתי על שילוב עם שימוש בסילדנפיל ומעכבי PDE5 אחרים (ראה סעיף 4.8). יש ליידע את המטופלים כי במקרה של ליקוי ראייתי פתאומי, עליהם להפסיק ליטול Sildenafil Teva ולהתייעץ מיד עם רופא (ראה סעיף 4.3).

שימוש במקביל עם ריטונוויר

מתן טיפול מקביל של סילדנאפיל וריטונאוויר אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).

שימוש במקביל עם חוסמי אלפא

יש להיזהר כאשר ניתנת סילדנאפיל לחולים המקבלים חוסמי אלפא מכיוון שמנהלת במקביל עלולה לגרום ליתר לחץ דם סימפטומטי אצל אנשים רגישים (ראה סעיף 4.5). סביר להניח שזה יקרה תוך 4 שעות מרגע נטילת סילדנפיל. לפני תחילת הטיפול בסילדנפיל, כדי למזער את התפתחות לחץ הדם היציבה, יש לייצב את המטופלים באופן מודינאמי עם טיפול בבסיס חוסמי אלפא. יש להתחיל בפתיחת סילדנאפיל במינון של 25 מ"ג. נחשב (ראה סעיף 4.2). בנוסף, על הרופאים לייעץ למטופלים מה עליהם לעשות בנוכחות סימפטומים של לחץ דם יציב.

השפעה על דימום

מחקרים עם טסיות דם מצביעים על כך שסילדנפיל מגביר את ההשפעה נגד טסיות של נתרן ניטרופרוסיד. בַּמַבחֵנָה. אין מידע זמין לגבי בטיחות מתן סילדנפיל בחולים עם הפרעות דימום או עם כיב פפטי פעיל. לכן, סילדנאפיל צריך להינתן לחולים אלה רק לאחר "הערכה מדוקדקת של סיכון-תועלת".

נשים

Sildenafil Teva אינו מיועד לשימוש בנשים.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

השפעות של תרופות רפואיות אחרות על סילדנפיל

מחקרים במבחנה:

סילדנאפיל מתבטל בעיקר על ידי איזוכזימים 3A4 של ציטוכרום P450 (CYP) ו- 2C9 (מסלול משני). לכן, מעכבים של איזואנזימים אלה עשויים להפחית את סיקול הסילדנפיל וגורמים לאיזואנזים אלה עשויים להגביר את סיקול הסילדנפיל.

לימודי in vivo:

ניתוח פרמקוקינטי שבוצע במחקרים קליניים מצביע על הפחתה בסילוק סילדנפיל כאשר ניתנת יחד עם מעכבי CYP3A4 (למשל קטוקונזול, אריתרומיצין, צימטידין). למרות שלא נצפתה שכיחות של תופעות לוואי בחולים אלה, כאשר סילדנאפיל ניתנה במקביל למעכבי CYP3A4, יש לשקול מינון התחלתי של 25 מ"ג.

כאשר ritonavir, מעכב פרוטאז HIV ומעכב ציטוכרום P450 ספציפי במיוחד, ניתנה יחד עם sildenafil (100 מ"ג מנה אחת), במצב יציב (500 מ"ג פעמיים ביום) עלייה של 300 % (פי 4) סילדנאפיל Cmax ו- עלייה של 1,000% (פי 11) בפלסמה של sildenafil פלזמה. לאחר 24 שעות, רמות הפלזמה של sildenafil היו עדיין כ- 200 ng / mL, לעומת כ -5 ng / mL שזוהו כאשר ניתנו sildenafil לבד. ממצא זה עולה בקנה אחד עם ההשפעות הבולטות. של ritonavir על מגוון רחב של מצעים של ציטוכרום P450. Sildenafil לא שינה את הפרמקוקינטיקה של ritonavir. בהתבסס על ממצאים פרמקוקינטיים אלה, אין צורך במתן שיתוף של sildenafil ו- ritonavir (ראה סעיף 4.4), ובכל מקרה המינון המרבי של סילדנאפיל לא יעלה על 25 מ"ג במשך 48 שעות.

כאשר סקינאוויר, מעכב פרוטאז ומעכב CYP3A4, ניתנה יחד עם סילדנפיל (100 מ"ג מנה אחת), נצפתה עלייה של 140% ב- Cmax במצב יציב (1200 מ"ג שלוש פעמים ביום). של סילדנאפיל ועלייה של 210% ב- sildenafil AUC. Sildenafil לא שינה את הפרמקוקינטיקה של saquinavir (ראה סעיף 4.2). מעכבי CYP3A4 חזקים יותר, כגון ketoconazole ו- itraconazole, צפויים להיות בעלי השפעות גדולות יותר.

כאשר מנה אחת של 100 מ"ג של סילדנאפיל ניתנה במקביל למעכב CYP3A4 המתון, אריתרומיצין, במצב יציב (500 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים) חלה עלייה של 182% בחשיפה הסידמנלית לסילדנפיל. (AUC). אצל מתנדבים בריאים, לא הייתה השפעה של אזיתרומיצין (500 מ"ג ליום למשך 3 ימים) על AUC, Cmax, tmax, קבוע חיסול או מחצית חיים של sildenafil או המטבוליט העיקרי שלו במחזור. מתנהלת במקביל של cimetidine (800 מ"ג) , מעכב ציטוכרום P450 ומעכב CYP3A4 לא ספציפי, וסילדנפיל (50 מ"ג) במתנדבים בריאים, גרמו לעלייה של 56% בריכוזי הפלזמה של הסילדנפיל.

מיץ אשכוליות הוא מעכב חלש של CYP3A4 של חילוף החומרים בדופן המעי ולכן עלול לגרום לעלייה צנועה ברמות הפלזמה של סילדנאפיל.

מתן מנה אחת של חומצה נוגדת חומצה (מגנזיום הידרוקסיד / אלומיניום הידרוקסיד) לא שינה את הזמינות הביולוגית של סילדנאפיל.

למרות שלא נערכו מחקרי אינטראקציה ספציפיים עם כל מוצרי התרופות, הניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה לא הראה השפעות על הפרמקוקינטיקה של סילדנפיל לאחר טיפול במקביל עם מעכבי CYP2C9 (למשל טולבוטמיד, וורפרין, פניטואין), מעכבי CYP2D6 (למשל מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין, טריציקליות תרופות נוגדות דיכאון), תיאזיד ומשתנים דומים, משתני לולאה ומשתלים חוסכי אשלגן, מעכבי אנזים להמרת אנגיוטנסין, חוסמי תעלות סידן, אנטגוניסטים לקולטני בטא-אדרנרגיים או מעוררי מטבוליזם CYP450 (למשל ריפמפיצין וברביטורטים). במחקר שנערך בקרב מתנדבים בריאים, ניהול משותף של בוסנטאן אנטגוניסט האנדותלין (מעורר CYP3A4 [בינוני], CYP2C9 ואולי CYP2C19) במצב יציב (125 מ"ג פעמיים ביום) וסילדנאפיל במצב יציב (80 מ"ג שלוש פעמים מדי יום) הניבה ירידה של 62.6% ו -55.4% ב- AUC וב- Cmax של סילדנאפיל, בהתאמה. לכן מתנהלת במקביל של מחוללי CYP3A4 חזקים, כגון ריפמפיצין, עלולה לגרום לירידות גדולות יותר בריכוזי הפלזמה של הסילדנפיל.

ניקורנדיל הוא הכלאה הפועלת כניטראט וכתרופה המפעילה תעלות אשלגן. כניטראט הוא יכול לגרום לאינטראקציות רציניות כאשר הוא ניתן יחד עם סילדנפיל.

השפעות הסילדנאפיל על מוצרי תרופות אחרים

מחקרים במבחנה :

Sildenafil הוא מעכב חלש של האיזואנזים של ציטוכרום P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ו- 3A4 (IC50> 150 מיקרומטר). מאחר וריכוז שיא של פלזמה של כ -1 מיקרומטר מושגים במינונים מומלצים, אין זה סביר שסילדנאפיל טבע ישנה את פינוי המצעים של איזואנזים אלה.

אין נתונים על אינטראקציות בין סילדנאפיל למעכבי פוספודיאסטרז לא ספציפיים, כגון תיאופילין או דיפירידאמול.

לימודי in vivo :

בהתאם להשפעות שנקבעו על מסלול תחמוצת החנקן / cGMP (ראו סעיף 5.1), הוכח כי סילדנאפיל מעצים את ההשפעות היפוטנסיביות של חנקות ולכן מתן שיתוף עם תורמי תחמוצת החנקן או חנקות בכל צורה שהיא. 4.3).

Riociguat: מחקרים פרה -קליניים הראו השפעה הורדת לחץ דם מערכתית נוספת כאשר משולבים מעכבי PDE5 עם riociguat. מחקרים קליניים הראו כי ריוסיגואט מגביר את ההשפעה היפוטנסיבית של מעכבי PDE5. לא נמצאה עדות להשפעה קלינית חיובית של השילוב באוכלוסייה הנחקרת. שימוש במקביל בריוסיגואט עם מעכבי PDE5, כולל סילדנאפיל, הוא התווית (ראה סעיף 4.3).

מתן במקביל של סילדנאפיל בחולים המטופלים בחוסמי אלפא עלול לגרום ליתר לחץ דם סימפטומטי אצל חלק מהאנשים הרגישים. סביר להניח שזה יקרה תוך 4 שעות לאחר צריכת סילדנפיל (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4.). בשלושה מחקרי אינטראקציה ישירה דוקסאוזין חוסם אלפא (4 מ"ג ו -8 מ"ג) וסילדנאפיל (25 מ"ג, 50 מ"ג או 100 מ"ג). ניתנו במקביל בחולים עם היפרטרופיה שפירה של הערמונית (BPH) שהתייצבו בטיפול מבוסס דוקזאזוזין.

במחקרי אוכלוסייה אלה נצפו ירידות ממוצעות נוספות בלחץ הדם השכבה של 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ו- 8/4 mmHg, בהתאמה, והפחתה ממוצעת נוספת בלחץ הדם העומד של 6/6 mmHg, בהתאמה. mmHg ו- 4/5 mmHg. מקרים של מטופלים שדיווחו על לחץ דם יציב סימפטומטי נדירים רק לעתים נדירות כאשר ניתנו sildenafil ו- doxazosin יחד בחולים שהתייצבו בטיפול ב- doxazosin. מקרים אלה כללו סחרחורת ובלבול נפש, אך לא סינקופה.

לא נצפו אינטראקציות משמעותיות כאשר סילדנאפיל (50 מ"ג) ניתנה יחד עם טולבוטמיד (250 מ"ג) או וורפארין (40 מ"ג), שניהם עוברים מטבוליזם על ידי CYP2C9.

Sildenafil (50 מ"ג) לא העצים את העלייה בזמן הדימום הנגרם על ידי חומצה אצטילסליצילית (150 מ"ג).

Sildenafil (50 מ"ג) לא העצים את ההשפעות היפוטנסיביות של אלכוהול בקרב מתנדבים בריאים עם רמות אלכוהול מרביות בדם בממוצע 80 מ"ג / ד"ל.

ניתוח הנתונים עבור המחלקות הבאות של תרופות להורדת לחץ דם לא גילה הבדל בפרופיל הסבילות בין מטופלים שנטלו סילדנפיל לבין אלו שטופלו בפלסבו: משתנים, חוסמי בטא, מעכבי ACE, אנטגוניסטים אנגיוטנסין II, נוגדי יתר לחץ דם (מרחיבי כלי דם ופעולה מרכזית), נוירו-אדרנרגי חוסמי, חוסמי תעלות סידן וחוסמי אלפא-אדרנצפטורים. במחקר ספציפי לאינטראקציה, שבו ניתנה סילדנאפיל (100 מ"ג) יחד עם אמלודיפין בחולים עם יתר לחץ דם, הירידה הנוספת בלחץ הדם הסיסטולי על הגב הייתה 8 מ"מ כספית. הירידה הנוספת המקבילה בלחץ הדם הדיאסטולי במצב שכיבה שכיבה הייתה 7 מ"מ כספית. הפחתות נוספות של לחץ הדם היו דומות לאלה שנראו כאשר סילדנאפיל ניתנה לבדו למתנדבים בריאים (ראה סעיף 5.1).

סילדנאפיל (100 מ"ג) לא שינתה את הפרמקוקינטיקה של מצב יציב של מעכבי הפרוטאז HIV, saquinavir ו- ritonavir, שהם שני מצעים של CYP3A4.

בקרב מתנדבים בריאים, סילדנאפיל במצב יציב (80 מ"ג שלוש פעמים ביום) גרם לעלייה של 49% ב- AUC של bosentan ולעלייה של 42% ב- Cmax של bosentan (125 מ"ג פעמיים ביום).

04.6 הריון והנקה

השימוש ב- Sildenafil Teva בנשים אינו מצוין.

אין מחקרים הולמים ומבוקרים היטב על השימוש בתרופה במהלך ההריון או במהלך ההנקה.

לא נמצאו תופעות לוואי רלוונטיות במחקרי רבייה בחולדות וארנבות לאחר מתן אוראלי של סילדנאפיל.

לא נצפתה השפעה על תנועתיות הזרע או המורפולוגיה לאחר מתן מינונים אוראליים בודדים של 100 מ"ג סילדנפיל למתנדבים בריאים (ראה סעיף 5.1).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות.

מכיוון שדווחו על סחרחורת וראייה מופרעת בניסויים קליניים עם סילדנפיל, על המטופלים להיות מודעים לאופן שבו הם מגיבים ל- Sildenafil Teva לפני הנהיגה או הפעלת מכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות של סילדנאפיל מבוסס על 9,570 חולים ב -74 ניסויים קליניים מבוקרי פלסבו כפולי סמיות. תגובות הלוואי הנפוצות ביותר בחולים שקיבלו sildenafil בניסויים קליניים היו כאבי ראש, שטיפות, הפרעות בעיכול, גודש באף, סחרחורת, בחילות, הפרעות בראייה, ציאנופסיה וראייה מטושטשת.

תגובות שליליות ממעקב אחרי השיווק נאספו מתקופה משוערת של> 10 שנים. מאחר שלא כל תגובות הלוואי מדווחות ל- MAH וכלולות במאגר התרופות, לא ניתן לקבוע באופן מהימן את תדירות התגובות הללו.

רשימה בתגובות של תופעות לוואי

הטבלה שלהלן מפרטת את כל תופעות הלוואי החשובות מבחינה קלינית, שהתרחשו בניסויים קליניים עם שכיחות גדולה יותר מהפלסבו ומחולקות לפי סוג איברים מערכת ותדירות (שכיחה מאוד (≥ 1/10), שכיחה (≥ 1/100,

פּוֹחֵת.

טבלה 1: תגובות שליליות קליניות חשובות שדווחו על "שכיחות גבוהה יותר מפלסבו" בניסויים קליניים מבוקרים ותגובות שליליות קליניות שדווחו במהלך מעקב לאחר השיווק.

סיווג מערכת ואיברים מאד שכיח(≥ 1/10) מְשׁוּתָף (≥ 1/100, נָדִיר (≥ 1/1.000, נָדִיר (≥ 1/10.000, זיהומים ונגעים נזלת הפרעות במערכת החיסון רגישות יתר הפרעות במערכת העצבים כְּאֵב רֹאשׁ סְחַרחוֹרֶת ישנוניות, היפוסטזיה תאונות מוחיות, התקף איסכמי חולף, עוויתות, * פרכוסים חוזרים, * סינקופה הפרעות בעיניים תפיסת צבעים שונה **, הפרעות בראייה, טשטוש ראייה, הפרעות דמעה ***, כאבי עיניים, פוטופוביה, פוטופסיה, היפרמיה של העיניים, תפיסה חזותית מוגברת של אור, דלקת הלחמית נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית (NAION), * חסימת כלי דם ברשתית, * דימום ברשתית, רטינופתיה טרשת עורקים, פתולוגיה ברשתית, גלאוקומה, ליקויי שדה ראייה, דיפלופיה, חדות ראייה מופחתת, קוצר ראייה, אסתנופיה, זבובים מעופפים, איריס מחלה, מידיריאזיס, ראיית הילה, בצקת עיניים, נפיחות בעיניים, הפרעות בעיניים, היפרמיה של הלחמית, גירוי בעיניים, רגישות לא תקינה בעיניים, בצקת בעפעף, שינוי צבע העור הפרעות אוזניים ומבוך ורטיגו, טינטון חֵרשׁוּת פתולוגיות לב טכיקרדיה, דפיקות לב מוות לבבי פתאומי, * אוטם בשריר הלב, הפרעות קצב חדריות, * פרפור פרוזדורים, תעוקת חזה לא יציבה פתולוגיות כלי דם שטיפות, גלי חום יתר לחץ דם, תת לחץ דם הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal גודש באף אפיסטקסיס, גודש בסינוסים מתח בגרון, בצקת אף, יובש באף הפרעות במערכת העיכול בחילה, הפרעות בעיכול מחלת ריפלוקס במערכת העיכול, הקאות, כאבי בטן עליונה, יובש בפה היפסטזיה אוראלית הפרעות עור ורקמות תת עוריות פריחה בעור תסמונת סטיבנס-ג'ונסון (SJS), * נקרוליזה אפידרמיס רעילה (TEN) * הפרעות שריר ושלד וחיבור מיאלגיה, כאבים בגפיים הפרעות בכליות ובשתן המטוריה מחלות של מערכת הרבייה והשד דימום בפין, פריאפיזם, * המטוספרמיה, זקפות ממושכות. הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול כאבים בחזה, עייפות, תחושת חום נִרגָנוּת בדיקות אבחון עלייה בקצב הלב

* דיווח רק במהלך מעקב לאחר השיווק.

** עיוותי ראיית הצבעים: כלורופסיה, כרומטופסיה, ציאנופסיה, אריתרופסיה וקסנטופסיה

*** הפרעות דמעה: יובש בעיניים, הפרעות דמעה והרמה מוגברת

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

הדיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב שכן הוא מאפשר מעקב רציף אחר יחס התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות אתר האינטרנט של סוכנות התרופות האיטלקית. : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 מנת יתר

במחקרי התנדבות עם מינונים בודדים של עד 800 מ"ג, תגובות הלוואי היו דומות לאלה שנראו עם מינונים נמוכים יותר, אך שיעור השכיחות וחומרת האירועים עלו. מתן מינונים של 200 מ"ג לא הביא ליעילות מוגברת, אך שכיחות תגובות הלוואי (כאבי ראש, סומק, סחרחורת, הפרעות בעיכול, גודש באף, הפרעות בראייה) עלתה.

במקרה של מנת יתר, יש לנקוט באמצעי תמיכה סטנדרטיים נחוצים.

המודיאליזה אינה מאיצה את סיקול הכליות מכיוון שהסילדנפיל קשור לחלבון רב

פלזמה ואינו מסולק בשתן.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אורולוגיות; תרופות המשמשות לבעיות זיקפה. קוד ATC G04B E03

מנגנון הפעולה

Sildenafil מייצג טיפול אוראלי לבעיות זיקפה. בתנאים רגילים, כלומר בנוכחות גירוי מיני, sildenafil משחזר תפקוד זיקפה לקוי על ידי הגדלת זרימת הדם לפין.

המנגנון הפיזיולוגי שאחראי על הקמת הפין כולל שחרור של תחמוצת החנקן (NO) בגוף הגופה במהלך גירוי מיני. תחמוצת החנקן מפעיל בתורו את האנזים גואניל ציקלאז הגורם לעלייה ברמות הגואנוזין. מונופוספטית מחזורית (cGMP) וגורמת לשריר חלק. הרפיה ב corpus cavernosum ובכך לאפשר לזרימת הדם.

סילדנאפיל הוא מעכב סלקטיבי רב עוצמה של פוספודיאסטראז מסוג 5 מסוג CGMP ספציפי (PDE5) ב- corpus cavernosum, שם PDE5 אחראי לפירוק cGMP. Sildenafil פועל היקפי על זקפות. ל- Sildenafil אין השפעה מרגיעה ישירה על corpus cavernosum המבודד מבני אדם, אך הוא למעשה מגביר את ההשפעה המרגיעה של תחמוצת החנקן (NO) על רקמה זו.כאשר מסלול NO / cGMP מופעל, כמו במקרה של גירוי מיני, עיכוב PDE5 על ידי סילדנאפיל גורם לרמות cGMP מוגברות בגוף corpus cavernosum.לכן, גירוי מיני נדרש עבור sildenafil לייצר את היתרונות שלו.

השפעות פרמקודינמיות

לימודים בַּמַבחֵנָה הראו שלסילדנפיל יש סלקטיביות ל- PDE5, המעורב בתהליך הזקפה. ההשפעה שלו גבוהה יותר ל- PDE5 מאשר לפוספודיאסטראזות אחרות. יש לו סלקטיביות גבוהה פי 10 ל- PDE6, המעורב בפרוטרוטוקציה של הרשתית. במינונים המומלצים המקסימליים, יש לה פי 80 את הסלקטיביות ל- PDE1 ויותר מפי 700 ל- PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ו- 11. בפרט, הסלקטיביות של sildenafil ל- PDE5 גדולה פי 4000 מזו של PDE3, האיזואנזים הספציפיים של cAMP phosphodiesterase המעורבים בשליטה על התכווצות הלב.

יעילות ובטיחות קלינית

שני מחקרים קליניים נערכו כדי להעריך באופן ספציפי את מרווח הזמן לאחר נטילת התרופה שבתוכה סילדנאפיל יכול לייצר זקפה בתגובה לגירוי מיני. הנבדקים שטופלו בסילדנפיל שהיו להם זקפות עם נוקשות של 60% (מספיקה ליחסי מין) עמדו על 25 דקות (טווח 12-37 דקות). במחקר אחר שנערך על RigiScan, עדיין 4-5 שעות לאחר הטיפול, סילדנאפיל יצר זיקפה בתגובה לגירוי מיני. .

סילדנאפיל גורם לירידות קלות וחולפות בלחץ הדם, שברוב המקרים אינן מתורגמות להשפעות קליניות. ממוצע ההפחתות המרבי בלחץ הדם הסיסטולי על הגב לאחר מתן אוראלי של 100 מ"ג סילדנאפיל היה 8.4 מ"מ כספית. השינוי המקביל בלחץ הדם הדיאסטולי בשכיבה היה 5.5 מ"מ כספית. ירידות אלו בלחץ הדם הן חלק מההשפעות הווסדיטליות של סילדנאפיל, אולי בשל רמות מוגברות של cGMP בשריר כלי הדם החלק. מתן מינונים אוראליים בודדים של סילדנאפיל עד 100 מ"ג למתנדבים בריאים לא הניב השפעות רלוונטיות מבחינה קלינית על א.ק.ג.

במחקר על ההשפעות ההמודינמיות של מנה אחת של 100 מ"ג של סילדנאפיל ב -14 חולים עם מחלת עורקים כלילית חמורה (CAD) (היצרות של "עורק כלילי אחד לפחות> 70%), ממוצע ערכי לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי. ירד ב -7% ו -6% מההתחלה בהתאמה. לחץ ריאתי סיסטולי ממוצע ירד ב -9%. סילדנאפיל לא שינה את תפוקת הלב ולא פגע במחזור הדם דרך עורקים כליליים סטנוטיים.

מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, העריך 144 חולים עם תפקוד לקוי של זיקפה ואנגינה יציבה כרונית שעברו בדיקות פעילות גופנית שלקחו תרופות באופן קבוע (למעט חנקות). התוצאות לא גילו הבדלים רלוונטיים מבחינה קלינית בין סילדנפיל לפלסבו בזמן הנדרש להגבלת תעוקת חזה.

בחלק מהנבדקים, בעזרת בדיקת Farnsworth-Munsell 100 HUE, שעה אחת לאחר מתן מנה של 100 מ"ג, התגלו שינויים קלים וחולפים בתפיסת הצבע (כחול / ירוק), ללא השפעות ניכרות. שעתיים לאחר מכן מִנהָל. ההנחה היא כי המנגנון העומד בבסיס שינוי זה בתפיסת הצבע קשור לעיכוב של PDE6, המעורב בפוטו -התמרה המפלים ברשתית. סילדנאפיל אינו משנה את חדות הראייה או את חוש הצבעים. במחקר מבוקר פלסבו במספר קטן של חולים (n = 9) עם ניוון מקולרי הקשור לגיל מוקדם, השימוש בסילדנפיל (מנה אחת של 100 מ"ג) לא הראה מובהק קלינית. שינויים במבחני הראייה (חדות הראייה, ריחוד אמסלר, יכולת לתפוס צבעים בעזרת סימולציה של רמזורים, פרימטריה של האמפרי ופוטוסטרס).

לא נצפתה השפעה על תנועתיות הזרע או המורפולוגיה לאחר מתן מינונים אוראליים בודדים של 100 מ"ג סילדנאפיל למתנדבים בריאים (ראה סעיף 4.6).

למידע נוסף על ניסויים קליניים

בניסויים קליניים ניתנה סילדנאפיל ליותר מ -8,000 חולים בגילאי 19 עד 87 שנים. קבוצות החולים הבאות נכללו: קשישים (19.9%), חולים עם יתר לחץ דם (30.9%), סוכרת (20.3%), מחלת לב איסכמית (5.8%), היפרליפידמיה (19.8%), פגיעה בחוט השדרה (0.6%), דיכאון (5.2%), כריתה חזה של הערמונית (3.7%), כריתת ערמונית רדיקלית (3.3%). קבוצות המטופלים הבאות לא היו מיוצגות באופן משמעותי או לא נכללו במחקרים קליניים: מטופלים שעברו ניתוח אגן, מטופלים שעברו הקרנות, חולים עם ליקוי כלייתי או כבד חולה וחולים עם מחלות לב וכלי דם ספציפיות (ראה סעיף 4.3).

בניסויים הקליניים במינון קבוע, אחוז החולים שדיווחו על שיפור היה 62% (25 מ"ג), 74% (50 מ"ג) ו -82% (100 מ"ג), בהשוואה ל -25% שדיווחו על פלסבו. בניסויים קליניים מבוקרים, שיעור ההפסקה עקב סילדנאפיל היה נמוך ודומה לזה שדווח על פלסבו.

בכל הניסויים הקליניים אחוז החולים שדיווחו על שיפור במהלך הטיפול בסילדנפיל היה כדלקמן: בעיות זיקפה פסיכוגניות (84%), בעיות זיקפה מעורבות (77%), זיקפה אורגנית (68%), קשישים (67%), סוכרת (59%), מחלות לב איסכמיות (69%), יתר לחץ דם (68%), TURP (61%), כריתת ערמונית רדיקלית (43%), פגיעה בחוט השדרה (83%), דיכאון (75%). הבטיחות והיעילות של sildenafil נשמרו במחקרים ארוכי טווח.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים לטיפול בבעיות זיקפה עם סילדנאפיל טבע בכל תת קבוצות האוכלוסייה הילדים. ראה מידע על שימוש בילדים בסעיף 4.2.

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

סילדנאפיל נספג במהירות. ריכוזי הפלזמה המרביים מגיעים תוך 30 עד 120 דקות (ממוצע של 60 דקות) לאחר מתן אוראלי במצב הצום. ממוצע הזמינות הביולוגית המוחלטת לאחר מתן אוראלי הוא 41% (טווח 25-63%). לאחר מתן אוראלי של סילדנאפיל, כאשר התרופה משמשת בטווח המינונים המומלץ (25-100 מ"ג), AUC ו- C עולים ביחס למינון.

כאשר סילדנאפיל נלקח עם הארוחות, קצב הספיגה מופחת עם עיכוב ממוצע בטמקס של 60 דקות והפחתה ממוצעת ב- Cmax של 29%.

הפצה

נפח ההפצה הממוצע של מצב יציב של sildenafil (Vd), כלומר התפלגות לרקמות, הוא 105 ליטר. לאחר שימוש במינון אוראלי יחיד של 100 מ"ג, ריכוז הפלזמה המרבי הממוצע של סילדנפיל הוא כ -440 נ"ג / מ"ל (CV 40%). מאחר שסילדנפיל (והמטבוליט העיקרי שלה במחזור N-דזמתיל) קשור ל -96% מחלבוני הפלזמה, כתוצאה מכך ריכוז הפלזמה המרבי הממוצע של סילדנפיל חינם של 18 ng / mL (38 nM) קשירת חלבון אינה תלויה בריכוזי התרופות הכוללים.

במתנדבים בריאים שקיבלו סילדנאפיל (100 מ"ג מנה אחת), פחות מ- 0,0002% (ממוצע של 188 נ"ג) מהמינון הניתן בשפיכה שהתקבלה 90 דקות לאחר הניהול.

ביו טרנספורמציה

סילדנאפיל מתרחש בעיקר על ידי איזואנזים מיקרוזומליים בכבד CYP3A4 (מסלול עיקרי) ו- CYP2C9 (מסלול משני). המטבוליט העיקרי נגזר מ- N-demethylation של sildenafil. למטבוליט זה יש פרופיל סלקטיביות לפוספודיאסטרז הדומה לזה של סילדנפיל ועוצמה בַּמַבחֵנָה עבור PDE5 שווה לכ- 50% מזה של התרופה ללא שינוי. ריכוזי הפלזמה של מטבוליט זה הם כ -40% מאלה שנצפו עבור סילדנפיל. חילוף החומרים N-desmethyl עובר חילוף חומרים נוסף, עם מחצית חיים סופנית של כ -4 שעות.

חיסול

סיקול הגוף הכולל של סילדנאפיל הוא 41 L / hel "מחצית חיים סופנית היא 3-5 שעות. לאחר מתן אוראלי או תוך ורידי סילדנפיל מתבטל כמטבוליטים, בעיקר בצואה (כ -80% מהמינון הפומי הניתן) ובמידה פחותה. בשתן (כ -13% מהמינון הפה הניתן).

פרמקוקינטיקה בקבוצות חולים מסוימות

אזרחים ותיקים

ירידה ברשות הסילדנאפיל נצפתה בקרב מתנדבים בריאים וקשישים (≥ 65 שנים), עם ריכוז פלזמה של סילדנאפיל והמטבוליט הפעיל N-דזמתיל גבוה בכ -90% מאלו שנמצאו בקרב מתנדבים בריאים צעירים יותר (גילאי 18-45 שנים).) . בשל הבדלים הקשורים לגיל בקשר לחלבון הפלזמה, הגידול המקביל בריכוזי הפלזמה החופשיים של סילדנפיל היה כ -40%.

אי ספיקת כליות

במתנדבים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני (פינוי קריאטינין = 30-80 מ"ל / דקה) לא נצפו שינויים בפרמקוקינטיקה של סילדנאפיל לאחר מתן מנה אחת של 50 מ"ג. ממוצע AUC ו- Cmax של מטבוליט N-דזמתיל עלה עד 126% ועד 73%, בהתאמה, בהשוואה למתנדבים בגיל דומה שלא סבלה מליקוי בכליות. עם זאת, בשל השונות הגבוהה בין נושאים, הבדלים אלה לא היו מובהקים סטטיסטית.במתנדבים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין)

אי ספיקת כבד

במתנדבים עם שחמת כבד קלה עד בינונית (Child-Pugh A ו- B), נצפתה הפחתה בסילוק סילדנפיל, וכתוצאה מכך עלייה ב- AUC (84%) ו- Cmax (47%), בהשוואה למתנדבים בגיל דומה. .לא סבלה מליקוי בכבד. הפרמקוקינטיקה של סילדנאפיל בחולים עם ליקוי כבד חמור לא נחקרה.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

נתונים לא-קליניים לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים קונבנציונאליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות למינון חוזר, גנוטוקסיות, פוטנציאל מסרטן, רעילות והתפתחותיות.