מרכיבים פעילים: אזטימיבה, סימבסטטין
GOLTOR 10 מ"ג / 10 מ"ג
GOLTOR 10 מ"ג / 20 מ"ג
GOLTOR 10 מ"ג / 40 מ"ג
טבליות GOLTOR 10 מ"ג / 80 מ"ג
אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Goltor? לשם מה זה?
GOLTOR מכיל את החומרים הפעילים ezetemibe ו simvastatin. GOLTOR היא תרופה המשמשת להפחתת רמות הכולסטרול הכולל, כולסטרול "רע" (כולסטרול LDL) וחומרים שומניים הנקראים טריגליצרידים בדם. בנוסף, GOLTOR מעלה את רמות הכולסטרול ה"טוב "(כולסטרול HDL).
GOLTOR פועלת בשתי דרכים להורדת הכולסטרול. החומר הפעיל ezetimibe מפחית את הכולסטרול הנספג במערכת העיכול. המרכיב הפעיל סימבסטטין השייך לקבוצת ה"סטטינים "מעכב את ייצור הכולסטרול המסונתז על ידי הגוף.
כולסטרול הוא אחד מכמה חומרים שומניים הנמצאים בזרם הדם. הכולסטרול הכולל מורכב בעיקר מכולסטרול LDL וכולסטרול HDL. כולסטרול LDL נקרא לרוב כולסטרול "רע" מכיוון שהוא יכול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאקים. עם הזמן, הצטברות רובד זו עלולה להוביל להיצרות העורקים. היצרות זו יכולה להאט או לחסום את זרימת הדם לאיברים חיוניים כגון הלב והמוח. חסימה זו של זרימת הדם עלולה לגרום להתקף לב או שבץ.
כולסטרול HDL נקרא לרוב כולסטרול "טוב" מכיוון שהוא מסייע במניעת הצטברות כולסטרול רע בעורקים ומגן מפני מחלות לב.
טריגליצרידים הם צורה נוספת של שומן בדם העלולה להגביר את הסיכון למחלות לב.
GOLTOR משמש למטופלים שאינם יכולים לשלוט ברמות הכולסטרול שלהם באמצעות דיאטה בלבד. בעת נטילת התרופה, עליך עדיין להקפיד על דיאטה להורדת כולסטרול.
GOLTOR משמש כתוסף לתזונה כדי להוריד כולסטרול אם יש לך:
- רמות כולסטרול גבוהות בדם (היפרכולסטרולמיה ראשונית) [הטרוזיגטית משפחתית ולא משפחתית] או רמות שומן גבוהות בדם (היפרליפידמיה מעורבת):
- שאינם נשלטים היטב על ידי סטטינים בלבד;
- שעבורם נטלת טיפול בסטטין ואזטימיבה כטבליות נפרדות;
- מחלה תורשתית (היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית) אשר מעלה את רמות הכולסטרול בדם. יתכן שאתה מטופל גם בטיפולים אחרים.
GOLTOR לא עוזר לך לרדת במשקל.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Goltor
אין ליטול את GOLTOR אם:
- אתה אלרגי (רגיש) ל- ezetimibe, סימבסטטין או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים.
- כרגע יש בעיות בכבד
- את בהריון או מניקה
- אתה נוטל תרופות עם אחד או יותר מהחומרים הפעילים הבאים:
- itraconazole, ketoconazole, posaconazole או voriconazole (משמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים)
- אריתרומיצין, קליתרומיצין או טלתרומיצין (משמש לטיפול בזיהומים)
- מעכבי פרוטאז כמו HIV, אינדינאוויר, נלפינאביר, ריטונוויר וסאקינאוויר (מעכבי פרוטאז משמשים לטיפול בזיהומי HIV)
- boceprevir או telaprevir (משמש לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C)
- נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון)
- קוביקיסטאט
- gemfibrozil (משמש להורדת כולסטרול)
- ציקלוספורין (משמש לעתים קרובות בחולי השתלת איברים)
- danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם גדלה מחוץ לרחם).
- אתה לוקח או, במהלך 7 הימים האחרונים, נטלת או קיבלת תרופה הנקראת חומצה fusidic (המשמשת לטיפול בזיהום חיידקי).
אין ליטול יותר מ -10 מ"ג / 40 מ"ג של GOLTOR אם אתה נוטל לומיטפיד (המשמש לטיפול במצב כולסטרול גנטי חמור ונדיר).
שאל את הרופא שלך לייעוץ אם אינך בטוח אם התרופה שבה אתה משתמש היא אחת מאלה המפורטות לעיל.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Goltor
ספר לרופא שלך:
- מכל המצבים הרפואיים שלך, כולל אלרגיות.
- אם אתם צורכים כמויות גדולות של אלכוהול או אם היו לכם אי פעם מחלות כבד. במקרה זה, ייתכן ש- GOLTOR לא יתאים לך.
- אם אתה אמור לעבור ניתוח. ייתכן שיהיה עליך להפסיק לקחת GOLTOR לזמן קצר.
- אם אתה אסייתי, מכיוון שמינון אחר עשוי להתאים לך.
הרופא שלך חייב לבצע בדיקת דם לפני נטילת GOLTOR ואם יש לך תסמינים של בעיות בכבד בעת נטילת GOLTOR. ניתוח זה נעשה כדי לדעת אם הכבד פועל כראוי.
הרופא שלך עשוי גם להזמין בדיקות דם לבדיקת תפקודי הכבד לאחר תחילת הטיפול ב- GOLTOR.
בזמן שאתה מטופל בתרופה זו, הרופא שלך יבדוק היטב כי אין לך סוכרת או שאינך בסיכון לפתח סוכרת. אתה בסיכון לפתח סוכרת אם יש לך רמות סוכר ושומן גבוהות בדם, אם אתה סובל מעודף משקל ויש לך לחץ דם גבוה.
ספר לרופא אם יש לך מחלת ריאות קשה. יש להימנע מניהול GOLTOR עם פיברטים (סוגים מסוימים של תרופות להורדת כולסטרול) מכיוון שלא נחקר השימוש ב- GOLTOR עם פיברטים.
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות. הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר במינונים גבוהים יותר של GOLTOR, במיוחד במינון 10 מ"ג / 80 מ"ג.
הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר גם בחלק מהחולים. ספר לרופא אם אחד מהאפשרויות הבאות חל עליך:
- יש בעיות בכליות
- יש בעיות בבלוטת התריס
- הוא בן 65 ומעלה
- היא נקבה
- היו אי פעם בעיות שרירים בזמן שטופלו בתרופות להורדת כולסטרול הנקראות "סטטינים" (כגון סימבסטטין, אטורבסטטין ורוזובסטטין) או פיברטים (כגון ג'מפיברוזיל ובזפיבראט)
- לך או למשפחתך הקרובה יש מחלת שרירים תורשתית.
כמו כן, ספר לרופא או לרוקח אם יש לך חולשת שרירים מתמדת. ייתכן שיהיה צורך בבדיקות ותרופות נוספות לאבחון וטיפול במצב זה.
ילדים ומתבגרים
השימוש ב- GOLTOR אינו מומלץ לילדים מתחת לגיל 10.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Goltor
ספר לרופא אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות עם כל אחד מהחומרים הפעילים הבאים. נטילת GOLTOR עם כל אחת מהתרופות הבאות עשויה להגביר את הסיכון לבעיות שרירים (חלקן כבר הוזכרו לעיל בסעיף "אל תיקח GOLTOR אם"):
- ציקלוספורין (משמש לעתים קרובות בחולים שקיבלו השתלת איברים)
- danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם גדלה מחוץ לרחם)
- תרופות עם חומר פעיל כגון itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole או voriconazole (משמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים)
- fibrates עם חומרים פעילים כגון gemfibrozil ו- bezafibrate (משמש להורדת כולסטרול)
- אריתרומיצין, קליתרומיצין, טלתרומיצין או חומצה פוסידית (המשמשים לטיפול בזיהומים חיידקיים). אין ליטול חומצה fusidic בזמן השימוש בתרופה זו. ראה גם סעיף 4 בעלון זה.
- מעכבי פרוטאז HIV כגון אינדינאוויר, נלפינאוויר, ריטונוויר וסקינאוויר (משמש לטיפול באיידס)
- boceprevir או telaprevir (משמש לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C)
- נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון)
- תרופות עם החומר הפעיל cobicistat
- אמיודרון (משמש לטיפול בדופק לא סדיר)
- verapamil, diltiazem או amlodipine (משמש לטיפול בלחץ דם גבוה, כאבים בחזה הקשורים למחלות לב או מחלות לב אחרות)
- lomitapide (משמש לטיפול במצב כולסטרול גנטי חמור ונדיר
- מינונים גבוהים (1 גרם או יותר ליום) של ניאצין או חומצה ניקוטינית (משמשים גם להורדת כולסטרול)
- קולכיצין (משמש לטיפול בצנית).
בנוסף לתרופות המפורטות לעיל, אנא הודע לרופא או לרוקח אם אתה נוטל או נטלת לאחרונה תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם. בפרט, ספר לרופא אם אתה נוטל כל אחד מהבאים:
- תרופות עם מרכיב פעיל למניעת קרישי דם, כגון warfarin, fluindione, phenprocoumon או acenocoumarol (נוגדי קרישה)
- כולסטיראמין (משמש גם להורדת כולסטרול) מכיוון שהוא משפיע על אופן הפעולה של GOLTOR
- פנופיבראט (משמש גם להורדת כולסטרול)
- ריפמפיצין (משמש לטיפול בשחפת).
עליך גם לספר לכל רופא הרושם תרופה חדשה שאתה נוטל GOLTOR.
GOLTOR עם אוכל ושתייה
מיץ אשכוליות מכיל אחד או יותר חומרים המשנים את חילוף החומרים של תרופות מסוימות, כולל GOLTOR. יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות מכיוון שהוא יכול להגביר את הסיכון לבעיות שרירים.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
אין להשתמש ב- GOLTOR אם הינך בהריון, אם בכוונתך להיכנס להריון או אם אתה חושד בהריון. אם הינך בהריון בעת נטילת GOLTOR, הפסק ליטול אותו מיד וצור קשר עם הרופא שלך. אין להשתמש ב- GOLTOR במהלך ההנקה מכיוון שלא ידוע אם התרופה עוברת לחלב האדם.
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.
נהיגה ושימוש במכונות
GOLTOR לא צפוי להפריע ליכולת הנהיגה שלך או שימוש במכונות. עם זאת, יש לזכור כי כמה אנשים חוו סחרחורת לאחר נטילת GOLTOR.
GOLTOR מכיל לקטוז
טבליות GOLTOR מכילות סוכר, לקטוז. אם הרופא שלך אמר לך שיש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.
מינון ושיטת השימוש כיצד להשתמש בגולטר: מינון
הרופא שלך יקבע איזו חוזק טאבלט מתאים לך, בהתבסס על הטיפול הנוכחי שלך ופרופיל הסיכון שלך.
הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
- לפני שתתחיל לקחת GOLTOR, ודאי כבר עקבת אחר דיאטה כדי להוריד את רמות הכולסטרול שלך.
- במהלך הטיפול ב- GOLTOR עליך להמשיך לעקוב אחר דיאטה זו כדי להוריד את הכולסטרול.
מבוגרים: המינון הוא טבליה אחת של GOLTOR בעל פה פעם ביום.
שימוש במתבגרים (מגיל 10 עד 17): המינון הוא טבליה אחת של GOLTOR בעל פה פעם ביום (אין לחרוג ממנה מרבית של 10 מ"ג / 40 מ"ג פעם ביום).
המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג של GOLTOR מומלץ רק לחולים מבוגרים עם רמות כולסטרול גבוהות מאוד ובסיכון גבוה למחלות לב שלא הגיעו לרמת הכולסטרול האידיאלית שלהם במינונים הנמוכים ביותר.
קח את GOLTOR בערב. אתה יכול לקחת את זה עם או בלי אוכל.
אם הרופא שלך רשם ל- GOLTOR תרופה נוספת להורדת כולסטרול המכילה את החומר הפעיל כולסטירמין או כל חומר אחר להורדת חומצות מרה, עליך ליטול את GOLTOR לפחות שעתיים לפני או 4 שעות לאחר נטילת החומר המפריד חומצת מרה.
אם שכחת לקחת GOLTOR
- אל תיקח מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה, פשוט קח את המנה הרגילה שלך של GOLTOR למחרת בשעה הרגילה.
אם תפסיק לקחת GOLTOR
- שוחח עם הרופא או הרוקח מכיוון שהכולסטרול שלך עשוי לעלות שוב. אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Goltor
אם אתה לוקח יותר GOLTOR ממה שאתה צריך לפנות לרופא או לרוקח.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Goltor
כמו כל התרופות, GOLTOR יכולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן (ראה סעיף 2 מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת GOLTOR).
דווחו תופעות הלוואי השכיחות הבאות (עשויות לפגוע עד 1 מתוך 10 אנשים):
- כאבי שרירים
- עלייה בערכי בדיקות מעבדה בדם לתפקוד הכבד (טרנסמינאז) ו / או השריר (CK)
תופעות הלוואי הלא שכיחות הבאות דווחו (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים):
- עלייה בערכי בדיקת הדם הנוגעים לתפקוד הכבד; עלייה בערכי חומצת השתן בדם; עלייה בזמן שנדרש לקריש דם; נוכחות חלבון בשתן; ירידה במשקל הגוף
- סְחַרחוֹרֶת כְּאֵב רֹאשׁ; תחושת עקצוץ
- כאבי בטן; קִלקוּל קֵבָה; הֲפָחָה; בחילה; הוא התכופף; נפיחות בבטן; שִׁלשׁוּל; פה יבש; כאב בטן
- פריחה; גירוד; סִרפֶּדֶת
- כאב מפרקים; כאבי שרירים; רגישות; חולשה או עוויתות; כאב צוואר; כאבים בידיים או ברגליים; כאבי גב • עייפות או חולשה בלתי רגילה; מרגיש עייף; כאב בחזה; נפיחות, במיוחד של הידיים והרגליים
- הפרעת שינה; קושי להירדם
בנוסף, תופעות הלוואי הבאות דווחו אצל אנשים הנוטלים GOLTOR או תרופות המכילות את החומרים הפעילים ezetimibe או סימבסטטין:
- מספר נמוך של כדוריות דם אדומות (אנמיה); ירידה במספר תאי הדם שיכולים לגרום לחבורות / דימומים (טרומבוציטופניה)
- אובדן תחושה או חולשה בזרועות וברגליים; זיכרון לקוי; אובדן זיכרון; בִּלבּוּל
- בעיות נשימה כולל שיעול מתמשך ו / או קוצר נשימה או חום
- עצירות
- דלקת בלבלב לעיתים קרובות עם כאבי בטן עזים
- דלקת בכבד עם התסמינים הבאים: הצהבה של העור והעיניים; גירוד; שתן כהה או צואה בהירה; תחושת עייפות או חולשה; אובדן תיאבון; כשל בכבד; אבנים בכיס המרה או דלקת בכיס המרה (שיכולה לגרום לכאבי בטן, בחילות והקאות)
- איבוד שיער; פריחה אדומה מוגברת, לפעמים עם נגעים בצורת מטרה (erythema multiforme)
- תגובה רגישות יתר שכללה כמה מהמאפיינים הבאים: רגישות יתר (תגובות אלרגיות כולל נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון ו / או בגרון שעלולות לגרום לקשיי נשימה או בליעה ודורשות טיפול מיידי, כאבים או דלקות מפרקים, דלקת בדם כלי דם, חבורות חריגות, פריחה ונפיחות, כוורות, רגישות לעור לשמש, חום, שטיפה, קוצר נשימה ותחושת בחילה, תסמינים דמויי זאבת (הכוללים פריחה, בעיות עור) מפרקים והשפעות על תאי הדם הלבנים).
- כאבי שרירים; רְגִישׁוּת; חולשת שרירים או התכווצויות; פציעות שרירים; בעיות בגידים, לעתים מסובכות עקב קרע בגיד.
- תיאבון מופחת
- גלי חום; לחץ דם גבוה
- כְּאֵב
- זיקפה
- דִכָּאוֹן
- שינויים בערכי בדיקת דם מסוימים הקשורים לתפקוד הכבד
תופעות לוואי אפשריות נוספות שדווחו עם כמה סטטינים:
- הפרעות שינה, כולל סיוטים
- קשיים מיניים
- סוכרת. סביר יותר אם יש לך סוכר ושומן גבוה בדם, סובלים מעודף משקל ולחץ דם גבוה. הרופא שלך יפקח עליך במהלך הטיפול בתרופה זו.
- כאבי שרירים, רגישות או חולשה קבועים אשר לא עלולים להיעלם לאחר הפסקת GOLTOR (תדירות לא ידועה).
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע במידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על המיכל לאחר "EXP".
אין לאחסן טבליות GOLTOR בטמפרטורות מעל 30 מעלות צלזיוס.
שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
בקבוקים: שמור על בקבוקים סגורים היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
מידע אחר
מה עושה GOLTOR
החומרים הפעילים של GOLTOR הם ezetimibe ו- simvastatin.
כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיב ו -10 מ"ג, 20 מ"ג, 40 מ"ג או 80 מ"ג סימבסטטין.
המרכיבים הנוספים הם: בוטילהידרוקסיאניזול, חומצת לימון מונוהידראט, נתרן קרוסקרמלוזה, היפרומלוז, מונוהידראט לקטוז, מגנזיום סטרט, תאית מיקרו קריסטלית, פרופיל גלט.
תיאור איך נראית GOLTOR ותכולת החבילה
GOLTOR זמין כטבליות בצורת כמוסה לבנות עד לבנות, עם הצד "311", "312", "313" או "315" בצד אחד. הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.
GOLTOR זמין באריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, מרבב המכיל 98 (2 אריזות של 49), 100 או 300 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
טבליות GOLTOR
02.0 הרכב איכותי וכמותי
כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיבה ו -10, 20, 40 או 80 מ"ג סימבסטטין.
חומר עזר:
כל טבליה של 10 מ"ג / 10 מ"ג מכילה 58.2 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 20 מ"ג מכילה 126.5 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 40 מ"ג מכילה 262.9 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 80 מ"ג מכילה 535.8 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
לוּחַ.
טבליות בצורת קפסולה לבנות עד לבנות עם הכיתוב "311", "312", "313" או "315" בצד אחד.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
היפרכולסטרולמיה
GOLTOR מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (הטרוזיגטית משפחתית ולא משפחתית) או עם היפרליפידמיה מעורבת כאשר השימוש במוצר משולב מסומן:
• חולים שאינם בשליטה מספקת על סטטינים בלבד;
• מטופלים שכבר טופלו בסטטינים ובאזטימיבה.
GOLTOR מכיל ezetimibe ו simvastatin. הוכח כי סימבסטטין (20-40 מ"ג) מפחית את תדירות אירועי הלב וכלי הדם (ראה סעיף 5.1). עדיין לא הוכחה השפעה מועילה של ezetimibe על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
GOLTOR מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית. המטופלים עשויים גם לעבור אמצעים טיפוליים נוספים (למשל אפריזה של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה [LDL]).
04.2 מינון ושיטת הניהול
היפרכולסטרולמיה
על המטופל לבצע משטר תזונתי דל שומן ועליו להמשיך בתזונה במהלך הטיפול ב- GOLTOR.
יש לתת את התרופה דרך הפה. טווח המינונים של GOLTOR הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג ליום עד 10 מ"ג / 80 מ"ג ליום בערב. יתכן שלא כל המינונים יהיו זמינים בכל המדינות החברות. המינון הרגיל הוא 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום. O 10 מ"ג / 40 מ"ג / יום הניתנים בערב כמנה אחת. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק בחולים עם היפרכולסטרולמיה חמורה ובסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולריים שלא השיגו מטרות טיפוליות במינונים נמוכים יותר וכאשר היתרונות צפויים לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).
יש לשקול את רמת הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), הסיכון למחלות לב כליליות ותגובת החולה לטיפול הנוכחי בהורדת כולסטרול בתחילת הטיפול או בעת שינוי המינון.
המינון של GOLTOR צריך להיות מותאם אישית על סמך היעילות המוכרת של נקודות החוזק השונות של GOLTOR (ראה סעיף 5.1, טבלה 1) ועל התגובה לטיפול המתמשך בהורדת כולסטרול. יש לבצע התאמות במינון, במידת הצורך, במרווחי זמן. פחות מ -4 שבועות ניתן לתת את GOLTOR עם או בלי ארוחות אין לחלק את הלוח.
היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית
המינון ההתחלתי המומלץ לחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית הוא GOLTOR 10 מ"ג / 40 מ"ג / יום בערב. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק כאשר היתרונות צפויים לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה לעיל; סעיפים 4.3 ו -4.4). ניתן להשתמש ב- GOLTOR בחולים אלה כתוספת כטיפול תורם אחר להורדת שומנים (למשל אפריזה של LDL) או אם טיפולים כאלה אינם זמינים.
מתן תרופות במקביל לתרופות אחרות
מתן GOLTOR צריך להתרחש בין 2 שעות לפני או 4 שעות לאחר מתן חומר להורדת חומצת מרה.
בחולים הנוטלים amiodarone, amlodipine, verapamil או diltiazem במקביל ל- GOLTOR, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 mg / 20 mg / day (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).
בחולים המקבלים מינונים להורדת שומנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) במקביל ל- GOLTOR, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
שימוש בקשישים
אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
שימוש בילדים ובני נוער
תחילת הטיפול חייבת להתבצע תחת פיקוחו של רופא מומחה.
מתבגרים ≥ 10 שנים (מצב ההתבגרות: בנים בשלב טאנר II ומעלה ובנות שהיו לאחר לידה לפחות שנה אחת): ניסיון קליני בחולים ילדים ומתבגרים (10 עד 17 שנים) מוגבל. המינון הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג פעם ביום בערב טווח המינון המומלץ הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג עד לכל היותר 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).
יְלָדִים
שימוש במקרה של פגיעה בכבד
לא נדרשת התאמת מינון לליקוי בכבד קל (ציון 5-6 של Child-Pugh). טיפול ב- GOLTOR אינו מומלץ בחולים עם בינוני (Child-Pugh ציון 7 עד 9) או ליקוי בכבד. (ציון Child-Pugh> 9 ), (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).
שימוש במקרה של פגיעה בכליות
אין צורך לשנות מינון בחולים עם ליקוי כלייתי קל (קצב סינון גלומרולרי מוערך ≥60 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר). בחולים עם מחלת כליות כרונית ושיעור סינון גלומרולרי משוער 2, המינון המומלץ של GOLTOR הוא 10/20 מ"ג פעם ביום בערב (ראה סעיפים 4.4, 5.1 ו -5.2). יש לתת מינון גבוה יותר בזהירות.
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לאזטימיב, סימבסטטין, או לכל אחד מהחומרים הנוספים.
הריון והנקה (ראה סעיף 4.6).
מחלת כבד פעילה או ערכים גבוהים, מתמשכים ובלתי מוגדרים של טרנסמינאזות בסרום.
ניהול מקביל של מעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמגדילים את ה- AUC פי 5 או יותר) (למשל, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir ו- nefaz ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
מתן טיפול מקביל של gemfibrozil, cyclosporine או danazol (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
מיופתיה / רבדומיוליזה
מקרים של מיופתיה ורבדומיוליזה דווחו בניסיון שלאחר השיווק עם אזטימיב. רוב החולים שפיתחו רבדומיוליזה היו בטיפול במקביל עם אזטימיב וסטטין. עם זאת, רבדומיוליזה דווחה לעיתים רחוקות ביותר עם אזטימיבה ומונוטרפיה. לעתים רחוקות מאוד בתוספת של ezetimibe לסוכנים אחרים הידועים כקשורים בסיכון מוגבר לרבדומיוליזה.
GOLTOR מכיל סימבסטטין. סימבסטטין, בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, גורם מדי פעם למיופתיה, המתבטאת בכאבי שרירים, רגישות או חולשה הקשורים לעליות ברמות הקריאטין קינאז (CK) מעל פי 10 מהגבול העליון של הנורמלי. מיופתיה מתבטאת לפעמים כרבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה משנית למיוגלובינוריה ותוצאות נדירות מאוד קטלניות התרחשו הסיכון למיופתיה גדל ברמות גבוהות של פעילות מעכבת HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה.
בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה קשור במינון לסימבסטטין. במאגר ניסויים קליניים בו טופלו 41,413 חולים בסימבסטטין, 24,747 (כ -60%) מתוכם נרשמו למחקרים עם חציון במעקב של 4 שנים לפחות, שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.03%, 0.08% ו- 0.61% לאחר 20, 40 ו -80 מ"ג ליום, בהתאמה. במחקרים אלה, המטופלים היו במעקב צמוד וכמה תרופות אינטראקציה לא נכללו.
במחקר קליני שבו מטופלים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב טופלו ב- simvastatin 80 מ"ג ליום (מעקב ממוצע של 6.7 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ -1.0% בהשוואה לשכיחות של 0.02% שנראו בחולים טופלו ב- 20 מ"ג ליום. כמחצית ממקרי מיופתיה אלה התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול עוקבת הייתה כ- 0.1% (ראה סעיפים 4.8 ו -5.1).
הסיכון למיופתיה גבוה יותר בחולים שטופלו ב- GOLTOR 10/80 מ"ג בהשוואה לטיפולים אחרים המבוססים על סטטינים בעלי יעילות דומה בהורדת LDL-C. לכן, יש להשתמש במינון 10/80 מ"ג של GOLTOR רק לחולים עם היפרכולסטרולמיה חמורה ובסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולאריים שלא השיגו יעדי טיפול במינונים נמוכים יותר וכאשר התועלות צפויות לחרוג מהסיכונים הפוטנציאליים. בחולים שטופלו ב- GOLTOR 10/80 מ"ג שעבורם נדרש סוכן אינטראקציה, יש להשתמש במינון נמוך יותר של GOLTOR או משטר סטטינים חלופי עם פוטנציאל נמוך יותר לאינטראקציות בין תרופות (ראה להלן. אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות ופסקאות 4.2, 4.3 ו- 4.5).
במחקר קליני שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת GOLTOR 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון מעקב של 4.9 שנים), l "שכיחות מיופתיה היה 0.2% עבור GOLTOR ו- 0.1% עבור פלסבו. (ראה סעיף 4.8).
במחקר קליני שבו מטופלים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם טופלו ב- simvastatin 40 מ"ג ליום (חציון מעקב של 3.9 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.05% לחולים. לא סינים (n = 7,367) לעומת 0.24% לחולים סינים (n = 5,468). למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה סינית, יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים את GOLTOR לחולים אסיאתיים ויש להשתמש בהכרח במינון הנמוך ביותר.
פונקציונליות מופחתת של חלבוני הובלה
תפקוד מופחת של חלבוני הובלה מסוג OATP עשוי להגדיל את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין ולהגביר את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה. תפקוד לקוי עשוי להתרחש הן כתוצאה מעיכוב על ידי תרופות אינטראקציה (למשל ציקלוספורין) והן בחולים נשאים של הגנוטיפ SLCO1B1 ג. 521T> ג
חולים הנושאים את האלל הגן SLCO1B1 (c.521T> C) המקודדים לחלבון OATP1B1 פחות פעיל, הגדילו את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין וסיכון גבוה יותר למיופתיה. הסיכון למיופתיה הקשור למינון גבוה (80 מ"ג) של סימבסטטין הוא כ -1% באופן כללי, ללא בדיקות גנטיות. בהתבסס על תוצאות מחקר SEARCH, נשאי C הומוזיגוטיים (הנקראים גם CC) שטופלו ב- 80 מ"ג יש להם 15% סיכון למיופתיה בתוך שנה אחת, בעוד שהסיכון בנשאים הטרוזיגיים של האלל הטרוזיגטי C (CT) הוא 1.5%. הסיכון היחסי הוא 0.3% בחולים הסובלים מהגנוטיפ השכיח ביותר (TT) (ראה סעיף 5.2). במידת האפשר, יש לשקול גנוטיפ של נוכחות האלל C כחלק מהערכת התועלת-סיכון לפני רישום סימבסטטין 80 מ"ג לחולים בודדים ומינונים גבוהים, אצל אלו עם הגנוטיפ CC, אולם יש להימנע מהיעדר הגן הזה בגנוטיפ אינו שולל את האפשרות להתפתחות מיופתיה.
מדידת רמות קריאטין קינאז
אין למדוד את רמות ה- CK לאחר פעילות גופנית מאומצת או בנוכחות כל סיבה חלופית לעלייה ב- CK מכיוון שהדבר עלול להקשות על הפרשנות של הנתונים. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול פי 5 מהגבול העליון של הנורמה), יש למדוד אותן מחדש תוך 5-7 ימים על מנת שהתוצאות יאושרו.
לפני הטיפול
יש ליידע את כל החולים המתחילים בטיפול ב- GOLTOR או להגדיל את המינון של GOLTOR לגבי הסיכון למיופתיה ולהנחות אותם לדווח על כאבי שרירים, רגישות וחולשה בלתי מוסברים באופן מיידי.
יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם גורמים מועדים לרבדומיוליזה. על מנת לקבוע ערך התייחסות בסיסי, יש למדוד את רמת ה- CK לפני תחילת הטיפול במקרים הבאים:
• קשישים (גיל ≥ 65 שנים)
• מין נשי
• נזק לכליות
• תת פעילות של בלוטת התריס
• היסטוריה אישית או משפחתית של הפרעות שרירים תורשתיות
• היסטוריה של פרקים קודמים של רעילות שרירים עם סטטין או פיברט
• שימוש באלכוהול.
במקרים הנ"ל יש לשקול את הסיכון שהטיפול כרוך בו מול התועלת האפשרית, ובמקרה הטיפול מומלץ לעקוב אחר המטופל באופן הדוק יותר. אם המטופל עבר ניסיון קודם של הפרעות שרירים בעת שטופל ב fibrate או בסטטין, יש להתחיל בטיפול בכל מוצר המכיל סטטינים (כגון GOLTOR) רק בזהירות. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמה), אין להתחיל בטיפול.
במהלך הטיפול
אם המטופל מדווח על כאבי שרירים, חולשה או התכווצויות במהלך הטיפול ב- GOLTOR, יש למדוד את רמות ה- CK. במקרה של רמות CK גבוהות באופן משמעותי (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמלי), בהיעדר פעילות גופנית מאומצת, יש להפסיק את הטיפול. ניתן לשקול הפסקת טיפול במקרה של תסמיני שרירים חמורים הגורמים לאי נוחות יומיומית, גם אם ערכי CK נותרו מתחת לגבול הגבוה מהרגיל העליון. יש להפסיק את הטיפול אם יש חשד למיופתיה מסיבה אחרת.
אם הסימפטומים שוככים ורמות ה- CK חוזרות לנורמלי, ניתן לשקול חזרה של GOLTOR, או מוצר אחר המכיל סטטין אחר, במינון הנמוך ביותר ובפיקוח צמוד.
שיעור שכיחות גבוה יותר של מיופתיה נצפה בחולים שסובלים מ- simvastatin 80 מ"ג (ראו סעיף 5.1). מומלץ למדוד את רמות CK מעת לעת מכיוון שהן עשויות להיות שימושיות בזיהוי מקרים תת -קליניים של מיופתיה. עם זאת, אין ודאות כי ניטור כזה ימנע מיופתיה.
יש להפסיק זמנית את הטיפול ב- GOLTOR מספר ימים לפני ניתוח אלקטיבי גדול ואם מתפתח מצב רפואי או כירורגי משמעותי.
אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות (ראו גם סעיף 4.5)
הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל באופן משמעותי על ידי שימוש במקביל ב- GOLTOR עם מעכבי CYP3A4 רבי עוצמה (כגון itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז (למשל נלפיר), ), כמו עם ציקלוספורין, דנאזול וגמפיברוזיל. השימוש בתרופות אלו הינו התווית (ראה סעיף 4.3).
בשל הימצאות סימבסטטין ב- GOLTOR, הסיכון למיופתיה ורבדומיוליזה גדל גם על ידי שימוש במקביל בפיברטים אחרים, ניאצין במינוני הורדת שומנים (≥ 1 גרם ליום) או על ידי שימוש במקביל באמיודרון, אמלודיפין, וראפמיל או diltiazem עם כמה מנות של GOLTOR (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5). הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, עשוי להיות מוגבר כאשר GOLTOR ניתנת יחד עם חומצה fusidic (ראה סעיף 4.5).
כתוצאה מכך, לגבי מעכבי CYP3A4, שימוש בו זמני ב- GOLTOR עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, contra telphithromycin (ראה סעיפים 4.3 ו -4. אם לא ניתן להימנע מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים המגבירים את AUC פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- GOLTOR (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך בנוסף, יש לנקוט משנה זהירות בעת שילוב של GOLTOR עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil, diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5). יש להימנע מצריכה מקבילה של מיץ אשכוליות ו- GOLTOR.
אין לתת סימבסטטין יחד עם חומצה פוזידית. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה (ראה סעיף 4.5). בחולים בהם השימוש בחומצה fusidic מערכתית נחשב כחיוני, יש להפסיק את הטיפול בסטטינים במהלך הטיפול בחומצה fusidic. יש לייעץ למטופלים לפנות לטיפול רפואי מיידי אם מתפתחים תסמינים. של חולשת שרירים, כאבים או רגישות.
ניתן להציג מחדש את הטיפול בסטטינים שבעה ימים לאחר המנה האחרונה של חומצה fusidic. בנסיבות יוצאות דופן בהן נדרשת שימוש מערכתי ממושך בחומצה fusidic, למשל לטיפול בזיהומים חמורים, יש להעריך רק את הצורך בשיתוף של GOLTOR וחומצה fusidic. כל מקרה לגופו תחת פיקוח רפואי קפדני.
יש להימנע משימוש במקביל ב- GOLTOR במינונים מעל 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום וניאצין במינונים להורדת שומנים (≥ 1 גרם ליום) אלא אם כן התועלת הקלינית עשויה לעלות על הסיכון המוגבר למיופתיה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5 ).
מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו במתן טיפול מקביל של מעכבי HMG-CoA רדוקטאז ומינונים משני שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום), שניהם יכולים לגרום לקוצר ראייה כאשר ניתנים לבד.
במחקר קליני (חציון מעקב של 3.9 שנים) שכלל חולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם ורמות LDL-C מבוקרות היטב על סימבסטטין 40 מ"ג ליום עם או בלי ezetimibe 10 מ"ג, לא היה יתרון נוסף על תוצאות לב וכלי דם עם תוספת של מינונים משני שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (1 גרם ליום). לכן, רופאים שוקלים טיפול משולב עם סימבסטטין ומינונים של ניאצין המשנה שומנים (חומצה ניקוטינית) (1 גרם ליום) או מוצרים המכילים ניאצין צריכים לשקול היטב את היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים ועליהם לעקוב מקרוב אחר המטופלים אחר סימנים או תסמינים של כאבי שרירים, רגישות או חולשה, במיוחד במהלך חודשי הטיפול הראשוניים וכאשר המינון של תרופה זו או אחרת מוגברת. .
בנוסף, במחקר זה שכיחות מיופתיה הייתה כ -0.24% לחולים סינים שטופלו ב- simvastatin 40 מ"ג או ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג לעומת 1.24% לחולים סינים שטופלו בסימבסטטין. 40 מ"ג או ezetimibe / simvastatin 10 / 40 מ"ג מנוהל יחד עם חומצה ניקוטינית / לארופיפרנט 2,000 מ"ג / 40 מ"ג שחרור שונה. למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה הסינית, מכיוון ששכיחות מיופתיה גבוהה יותר בקרב חולים סינים מאשר בחולים שאינם סינים, מתן GOLTOR במקביל למינוני ניאצין (חומצה ניקוטינית) יכולה לשנות את פרופיל השומנים ( ≥ 1 גרם ליום) אינו מומלץ בחולים באסיה.
Acipimox קשור מבחינה מבנית לניאצין. למרות ש- acipimox לא נחקר, הסיכון להשפעות רעילות הקשורות לשרירים עשוי להיות דומה לזה של ניאצין.
יש להימנע משימוש במקביל ב- GOLTOR במינונים מעל 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום ואמיודרון, אמלודיפין, וראפמיל או דילטיאזם (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5).
חולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 במינונים טיפוליים בעת שימוש במקביל ל- GOLTOR, במיוחד במינונים גבוהים יותר של GOLTOR, עלולים להיות בעלי סיכון מוגבר למיופתיה. אם GOLTOR ניתנת יחד עם מעכב CYP3A4 מתון (סוכנים שמגדילים את ה- AUC בערך פי 2-5), ייתכן שיהיה צורך בהתאמת המינון. עבור כמה מעכבי CYP3A4 מתונים כגון דילטיאזם, מומלץ מינון מרבי של 10/20 מ"ג של GOLTOR (ראה סעיף 4.2).
הבטיחות והיעילות של GOLTOR הניתנים עם פיברטים לא נחקרו. קיים סיכון מוגבר למיופתיה כאשר נעשה שימוש במקביל בסימווסטטין ופיברטים (במיוחד gemfibrozil). לכן, השימוש בו זמנית ב- GOLTOR ו- gemfibrozil הוא התווית (ראה סעיף 4.3) ושימוש במקביל עם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).
אנזימי כבד
במחקרי מינון משולבים מבוקרים שבהם מטופלים טופלו ב- ezetimibe ו- simvastatin, נצפו עליות רצופות בטרנסמינאזות (פי 3 מהגבול העליון של תקין [ULN]) (ראה סעיף 4.8).
בניסוי קליני מבוקר שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת GOLTOR 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (תקופת מעקב חציונית של 4.9 שנים), שכיחות העלאות רצופות של הטרנסמינאז (מעל פי 3 ULN) היו 0.7% עבור GOLTOR ו- 0.6% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).
מומלץ לבצע בדיקות תפקודי כבד לפני תחילת הטיפול ב- GOLTOR ולאחר מכן כאשר מצוין קלינית. חולים שמסובלים למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג צריכים לעבור בדיקה נוספת לפני הטיטרציה, 3 חודשים לאחר הטיטרציה למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג, ומדי פעם לאחר מכן (למשל, כל שישה חודשים) בשנה הראשונה לטיפול. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחולים המפתחים עלייה בטרנסמינאזות בסרום ובחולים אלו יש לחזור על בדיקות הדם באופן מיידי ולבצע אותן בתדירות גבוהה יותר לאחר מכן. אם רמות הטרנסמינאז מראות עדות להתקדמות, במיוחד אם הן עולות פי 3 מה- ULN והן מתמשכות, יש להפסיק את הטיפול התרופתי. שים לב כי ALT עשוי לנבוע משרירים, לכן עלייה ב- ALT ו- CK עשויה להצביע על מיופתיה (ראה לעיל מיופתיה / רבדומיוליזה).
היו דיווחים נדירים לאחר השיווק על אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית בחולים הנוטלים סטטינים, כולל סימבסטטין. אם מתרחשת פגיעה חמורה בכבד עם תסמינים קליניים ו / או היפרבילרובינמיה או צהבת במהלך הטיפול ב- GOLTOR, יש להפסיק את הטיפול באופן מיידי. אם לא נמצאה אטיולוגיה חלופית, אין להפעיל מחדש את הטיפול ב- GOLTOR.
יש להשתמש בזהירות ב- GOLTOR בחולים הצורכים כמויות משמעותיות של אלכוהול.
אי ספיקת כבד
בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיבה בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור, GOLTOR אינו מומלץ (ראה סעיף 5.2).
סוכרת
כמה עדויות מצביעות על כך שסטטינים, כאפקט קלאסי, מעלים את רמת הגלוקוז בדם ובחלק מהחולים, בסיכון גבוה לפתח סוכרת, עלולים לגרום לרמה של היפרגליקמיה כך שטיפול אנטי -סוכרתי מתאים.
עם זאת, סיכון זה עולה על ההפחתה בסיכון לכלי הדם עם שימוש בסטטינים ולכן לא אמורה להוות סיבה להפסקת הטיפול בסטטינים.
יש לפקח על חולים בסיכון (גלוקוז בצום 5.6 עד 6.9 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות גבוהות של טריגליצרידים, יתר לחץ דם) הן מבחינה קלינית והן מבחינה ביוכימית בהתאם להנחיות הלאומיות.
חולים ילדים (גילאי 10 עד 17)
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה הניתנת יחד עם סימבסטטין בחולים בגילאי 10 עד 17 עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית הוערכו במחקר קליני מבוקר בקרב נערים מתבגרים (Tanner stage II ומעלה) ובבנות לאחר הניתוח. לפחות שנה.
במחקר מבוקר מוגבל זה, בדרך כלל לא הייתה השפעה על צמיחה מינית או התבגרות של נערים או נערות מתבגרים, או כל השפעה על אורך המחזור החודשי אצל בנות. עם זאת, ההשפעות של ezetimibe במשך תקופת טיפול> 33 שבועות על גדילה והתבגרות מינית לא נחקרו (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה הניתנת במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בחולים ילדים בגילאי 10 עד 17 שנים.
אזטימיבה לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 10 או בילדות לפני השהייה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).
היעילות ארוכת הטווח של טיפול באזטימיבה בחולים מתחת לגיל 17 להפחתת תחלואה ותמותה של מבוגרים לא נחקרה.
חבילות
הבטיחות והיעילות של ezetimibe הניתנים עם פיברטים לא נקבעו (ראה לעיל וסעיפים 4.3 ו -4.5).
נוגדי קרישה
אם מוסיפים GOLTOR ל- warfarin, נוגד קרישה אחר של קומריה או fluindione, יש לעקוב אחר היחס הבינלאומי לנורמלי (ראה סעיף 4.5).
מחלת ריאות ביניים
דווח על מקרים של מחלת ריאה אינטרסטיציאלית עם כמה סטטינים, כולל סימבסטטין, במיוחד עם טיפול ארוך טווח (ראה סעיף 4.8). התסמינים עשויים לכלול קוצר נשימה, שיעול לא פרודוקטיבי והידרדרות בבריאות הכללית (עייפות, ירידה במשקל וחום). אם יש חשד שחולה פיתח מחלת ריאות ביניים, יש להפסיק את הטיפול ב- GOLTOR.
חומרים עזר
חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
אינטראקציות פרמקודינמיות
אינטראקציות עם תרופות להורדת שומנים העלולות לגרום למיופתיה כאשר הן ניתנות לבד
הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, גדל במהלך הטיפול המקביל של סימבסטטין עם פיברטים. בנוסף, אינטראקציה פרמקוקינטית של סימבסטטין עם גמפיברוזיל גורמת לעלייה ברמות הפלזמה של סימבסטטין (ראה להלן, אינטראקציות פרמקוקינטיות וסעיפים 4.3 ו -4.4). מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו במתן טיפול מקביל של סימבסטטין ומינוני שינוי שומנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).
פיברטים עשויים להגביר את הפרשת הכולסטרול במרה, ולהוביל לצ'וליליטיס. במחקר פרה -קליני בכלבים, ezetimibe הגביר את הכולסטרול במרה בכיס המרה (ראה סעיף 5.3). למרות שהרלוונטיות של נתונים פרה -קליניים אלה לבני אדם אינה ידועה, לא מומלץ לתת טיפול מקביל של GOLTOR עם פיברטים (ראה סעיף 4.4).
אינטראקציות פרמקוקינטיות
המלצות המרשם לסוכנים באינטראקציה מסוכמים בטבלה הבאה (פרטים נוספים כלולים בטקסט; ראו גם סעיפים 4.2, 4.3 ו -4.4).
השפעות של תרופות רפואיות אחרות על GOLTOR
גולטור
ניאצין: במחקר שנערך על 15 מבוגרים בריאים, שימוש במקביל ב- GOLTOR (10 מ"ג / 20 מ"ג ליום למשך 7 ימים) הניב עלייה קטנה בערכי AUC הממוצעים של ניאצין (22 %) וחומצה ניקוטינורית (19 %), בהתחשב כמו טבליות לשחרור ממושך של NIASPAN (1,000 מ"ג ליומיים ו -2,000 מ"ג ל -5 ימים שנלקחו לאחר ארוחת בוקר דלת שומן). באותו מחקר, שימוש במקביל ב- NIASPAN הביא לעלייה קלה בערכי AUC הממוצעים של ezetimibe (9%), ezetimibe הכולל (26%), סימבסטטין (20%) וחומצת סימבסטטין (35%). סעיפים 4.2 ו -4.4).
לא בוצעו מחקרים על אינטראקציה בין תרופות עם מינונים גבוהים יותר של סימבסטטין.
אזטימיבה
נוגדי חומצה: מתן תרופות נוגדות חומצה במקביל הפחית את קצב הספיגה של ezetimibe אך לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe. ירידה זו בקצב הספיגה אינה נחשבת למשמעותית קלינית.
כולסטיראמין: ניהול מקביל של כולסטירמין הפחית את השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) של ezetimibe הכולל (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) בכ -55%. הפחתה נוספת של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) עקב תוספת של GOLTOR לצ'ולסטיראמין עשויה להיות מופחתת על ידי אינטראקציה זו (ראה סעיף 4.2).
ציקלוספורין: במחקר שנערך על שמונה חולים לאחר השתלה לאחר כליה עם פינוי קריאטינין> 50 מ"ל לדקה במינונים יציבים של ציקלוספורין, מתן מנה אחת של 10 מ"ג אזטימיב הביאה לעלייה של פי 3.4 (טווח של פי 2.3-7.9 פעמים). ממוצע AUC עבור אזטימיב הכולל בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת בריאה ממחקר אחר שטופל ב- ezetimibe בלבד (n = 17). במחקר אחר, חולה מושתל עם אי ספיקת כליות חמורה שטופל בציקלוספורין ועוד מספר תרופות, הראה פי 12 חשיפה כוללת של ezetimibe בהשוואה לבקרות הקשורות שטופלו ב- ezetimibe בלבד. במחקר מוצלב בן שתי תקופות, מתוך שתים עשרה נבדקים בריאים, מתן יומי של 20 mg ezetimibe למשך 8 ימים עם 100 מ"ג ציקלוספורין ביום 7 הביא ל עלייה ממוצעת של 15% ב- AUC של ציקלוספורין (נע מאחד ירידה של 10% ו -51% עלייה) בהשוואה למינון יחיד של 100 מ"ג ציקלוספורין בלבד. לא בוצעו מחקרים מבוקרים על ההשפעה של מתן טיפול בו זמני של ezetimibe על חשיפת ציקלוספורין בחולי השתלת כליות. מתן טיפול מקביל של GOLTOR וציקלוספורין הינו התווית (ראה סעיף 4.3).
חבילות: ניהול מקביל של fenofibrate או gemfibrozil הגדיל את הריכוזים הכוללים של ezetimibe כ -1.5 ו -1.7 פי, בהתאמה. למרות שעליות אלו אינן נחשבות למשמעותיות מבחינה קלינית, מתן טיפול בו זמנית של GOLTOR עם gemfibrozil הוא התווית ועם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיפים 4.3 ו- 4.4).
סימבסטטין
סימבסטטין הוא מצע של ציטוכרום P450 3A4. מעכבים חזקים של ציטוכרום P450 3A4 מגבירים את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה על ידי הגדלת ריכוז הפעילות המעכבת של HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה במהלך טיפול בסימבסטטין. מעכבים כאלה כוללים itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir ו- nefazodone. Telithromycin גרם לעלייה פי 11 בחשיפה של חומצת סימבסטטין.
השילוב עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin ו- nefazodone הוא התווית כמו גם עם gemfibrozil ו cyclospor 4.3). אם אין מנוס מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמעלים את ה- AUC בערך פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- GOLTOR (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך הטיפול יש לנקוט זהירות בעת שילוב GOLTOR עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil או diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.4).
פלוקונזול: דווח על מקרים נדירים של רבדומיוליזה הקשורים במתן טיפול סימבסטטין ופלוקונזול במקביל. (ראה סעיף 4.4).
ציקלוספורין: הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה גדל על ידי מתן ציקלוספורין במקביל עם GOLTOR; לכן השימוש בציקלוספורין הוא התווית (ראו סעיפים 4.3 ו -4.4). למרות שהמנגנון אינו מובן במלואו, הוכח כי ציקלוספורין מגביר את ה- AUC של מעכבי רדוקטאז HMG-CoA. של חומצת סימבסטטין נובעת, בין השאר, מעיכוב של CYP3A4 ו / או OATP1B1.
Danazol: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה על ידי מתן טיפול מקביל של danazol עם GOLTOR; לכן השימוש ב- danazol הוא התווית (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil מגדיל את ה- AUC של מטבוליט החומצה של סימבסטטין פי 1.9, אולי בשל עיכוב של גלוקורונידציה ו / או OATP1B1 (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4). מתן טיפול מקביל עם gemfibrozil הוא התווית.
חומצה פוסידית
הסיכון למיופתיה כולל רבדומיוליזה עשוי להיות מוגבר על ידי מתן במקביל של חומצה fusidic מערכתית עם סטטינים. ניהול משותף של שילוב זה עלול לגרום לריכוז פלזמה מוגבר של שני הסוכנים. מנגנון האינטראקציה הזו (בין אם פרמקודינמית או פרמקוקינטית, או שניהם) עדיין אינו ידוע. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה. אם יש צורך בטיפול בחומצה fusidic, יש להפסיק את הטיפול ב- GOLTOR למשך כל הטיפול בחומצה fusidic (ראה סעיף 4.4).
אמיודרון: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן אמודרון במקביל ל סימבסטטין (ראה סעיף 4.4). במחקר קליני דווח על מיופתיה אצל 6% מהחולים שטופלו בסימבסטטין 80 מ"ג ואמיודרון. לכן, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול במקביל לאמיודרון.
חוסמי תעלות סידן
• Verapamil: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן וראפמיל במקביל עם סימבסטטין 40 מ"ג או 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4).
במחקר פרמקוקינטי, ניהול במקביל של סימבסטטין עם וראפמיל הביא לעלייה פי 2.3 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, ככל הנראה, בין היתר, בגלל עיכוב CYP3A4. לכן, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם verapamil.
• דילטיאזם: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה על ידי מתן טיפול מקביל של דילטיאזם עם סימבסטטין 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4). במחקר פרמקוקינטי, מתן טיפול מקביל של דילטיאזם וסימבסטטין גרם לעלייה של פי 2.7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, אולי בשל עיכוב CYP3A4. לכן, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם דילטיאזם.
• אמלודיפין
לחולים המטופלים במקביל לטיפול באמלודיפין וסימבסטטין יש סיכון מוגבר למיופתיה. במחקר פרמקוקינטי, מתן אמלודיפין במקביל גרם לעלייה פי 1.6 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. לכן, המינון של GOLTOR לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים אמלודיפין במקביל.
מעכבי CYP3A4 מתונים
לחולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 בעת שימוש בו זמנית עם GOLTOR, במיוחד במינונים גבוהים יותר של GOLTOR, עלולים להיות סיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיף 4.4).
מעכבי חלבון ההובלה OATP1B1
חומצת סימבסטטין היא מצע של חלבון ההובלה OATP1B1. מתן תרופות במקביל המהוות מעכבים של חלבון ההובלה OATP1B1 עשוי להוביל לעלייה בריכוז הפלזמה של חומצת סימבסטטין ולסיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
מיץ אשכוליות: מיץ אשכוליות מעכב ציטוכרום P450 3A4. צריכה מקבילה של סימבסטטין וכמויות גדולות (יותר מליטר ליום) של מיץ אשכוליות הביאו לעלייה פי 7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. צריכת 240 מ"ל מיץ אשכוליות בבוקר וסימבסטטין בערב הביאה אף היא לעלייה פי 1.9. לכן יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות במהלך הטיפול ב- GOLTOR.
קולכיצין: דווחו דיווחים על מיופתיה ורבדומיוליזה עם מתן טיפול מקביל של קולכיצין וסימבסטטין בחולים עם אי ספיקת כליות. מומלץ לבצע ניטור קליני צמוד של מטופלים כאלה הנוטלים שילוב זה.
ריפמפיציןמכיוון שרפמפיצין הוא תורם רב עוצמה ל- CYP3A4, חולים המטפלים בטיפול ריפמפיצין ארוך טווח (למשל טיפול בשחפת) עלולים לחוות אובדן יעילות של סימבסטטין. במחקר פרמקוקינטי במתנדבים בריאים, השטח מתחת לעקומת ריכוז הפלזמה (AUC) של חומצת סימבסטטין ירד ב -93% עם מתן רמפמפיצין במקביל.
ניאציןמקרים של מיופתיה / רבדומיוליזה נצפו עם סימבסטטין המנוהל במקביל למינונים משתנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).
השפעות GOLTOR על הפרמקוקינטיקה של מוצרי תרופות אחרים
אזטימיבה
במחקרים פרה-קליניים, הוכח כי ezetimibe אינו גורם לאנזימים של ציטוכרום P450 המעורבים במטבוליזם של תרופות. לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות מבחינה קלינית בין ezetimibe לבין תרופות הכפופות למטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 ו- 3A4, או N- אצטיל טרנספראז.
נוגדי קרישה: במחקר שנערך בקרב שנים עשר גברים מבוגרים בריאים, למתן טיפול בו זמני של ezetimibe (10 מ"ג פעם ביום) לא הייתה השפעה משמעותית על הזמינות הביולוגית של warfarin וזמן הפרוטומבין. עם זאת, היו דיווחים לאחר השיווק על עלייה ביחס לנורמליזציה הבינלאומית בחולים שהוסיפו ezetimibe ל- warfarin או fluindione. אם GOLTOR נוסף ל- warfarin או נוגד קרישה אחר של coumarin, או ל- fluindione, יש לעקוב אחר ה- INR כראוי ( ראה סעיף 4.4).
סימבסטטין
לסימבסטטין אין השפעה מעכבת על ציטוכרום P450 3A4. לכן לא צפויה פעולה של סימבסטטין על ריכוז פלזמה של חומרים שעברו חילוף חומרים באמצעות ציטוכרום P450 3A4.
נוגדי קרישה דרך הפה: בשני מחקרים קליניים, האחד במתנדבים רגילים והשני בחולים עם יתר כולסטרול, סימבסטטין 20-40 מ"ג ליום העצים במידה מתונה את השפעת נוגדי הקרישה של קומרין; זמן הפרותרומבין המדווח כ- International Normalized Ratio (INR) עלה מנקודת בסיס של 1.7 ל -1.8 ומנקודת בסיס של 2.6 עד 3.4 בקרב המתנדבים וחולי המחקר, בהתאמה. דווחו מקרים נדירים ביותר של INR גבוה. בחולים שטופלו בנוגדי קרישה מקומרין, יש לקבוע את זמן הפרוטומבין לפני תחילת הטיפול ב- GOLTOR ותדירות מספיקה בשלבי הטיפול המוקדמים על מנת להבטיח כי לא יתרחש שינוי משמעותי בזמן הפרוטומבין. לאחר שתועד זמן פרוטרומבין יציב, ניתן לעקוב אחר זמני הפרוטומבין במרווחים המומלצים באופן שגרתי לחולים הנוגדים נוגדי קרישה. אם המינון של GOLTOR משתנה או הניהול מופסק, יש לחזור על אותו הליך. טיפול סימבסטטין לא נקשר לדימום או לשינויים בזמן הפרוטומבין בחולים שאינם מטופלים בטיפול נוגד קרישה.
04.6 הריון והנקה
הֵרָיוֹן
טרשת עורקים היא תהליך כרוני והפסקת התרופות להורדת שומנים במהלך ההריון חייבת להיות בעלת השפעה זניחה על הסיכון לטווח הארוך הכרוך בהיפרכולסטרולמיה ראשונית.
גולטור
GOLTOR אסורה במהלך ההיריון. אין נתונים קליניים על השימוש ב- GOLTOR במהלך ההריון. מחקרים בבעלי חיים בטיפול משולב הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3).
סימבסטטין
בטיחות סימבסטטין בנשים בהריון לא נקבעה. לא נערכו מחקרים קליניים מבוקרים עם סימבסטטין בנשים בהריון. היו דיווחים נדירים על הפרעות מולדות בעקבות חשיפה תוך רחמית למעכבי HMG-CoA רדוקטאז. עם זאת, בניתוח פרוספקטיבי של כ -200 הריונות שנחשפו במהלך השליש הראשון ל- simvastatin או למעכב אחר הדוק של HMG-CoA רדוקטאז, שכיחות החריגות המולדות הייתה דומה לזה שנראה באוכלוסייה הכללית. מספר ההריונות הזה הספיק סטטיסטית כדי לשלול עלייה בחריגות מולדות פי 2.5 או יותר מהשכיחות הבסיסית.
למרות שאין כל עדות לכך ששכיחות הפרעות מולדות בצאצאיהם של מטופלים שטופלו בסימבסטטין או במעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים הקשורים זה לזה שונה מהאוכלוסייה הכללית, טיפול באמהות עם סימבסטטין עשוי להפחית את רמות העובר. מבשר לביוסינתזה של כולסטרול. מסיבה זו, אין להשתמש ב- GOLTOR בנשים בהריון, המעוניינות להיכנס להריון או חושדות שהן בהריון. יש להפסיק את הטיפול ב- GOLTOR למשך ההריון או עד שלא נקבע. שהאישה אינה בהריון (ראה סעיף 4.3).
אזטימיבה
אין נתונים לגבי השימוש ב- ezetimibe במהלך ההריון.
זמן האכלה
GOLTOR אסורה במהלך ההנקה. מחקרים בחולדות הראו כי ezetimibe מופרש בחלב. לא ידוע אם המרכיבים הפעילים של GOLTOR מופרשים בחלב אם (ראה סעיף 4.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
לא בוצעו מחקרים על ההשפעות על כושר הנהיגה והשימוש במכונות. עם זאת, בעת נהיגה או שימוש במכונות יש לזכור כי דווח על סחרחורת.
04.8 תופעות לא רצויות
הבטיחות של GOLTOR (או ניהול משותף של ezetimibe ו- simvastatin שווה ערך ל- GOLTOR) הוערכה בכ -12,000 חולים במחקרים קליניים.
תדרי ההשפעות הבלתי רצויות מסווגים כדלקמן: שכיחים מאוד (1/10 ≥), נפוצים ≥ 1/100,
ההשפעות הבלתי רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- GOLTOR (N = 2,404) ועם שכיחות גבוהה יותר מאשר פלסבו (N = 1,340).
ההשפעות הבלתי רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- GOLTOR (N = 9,595) ועם שכיחות גבוהה יותר מאשר סטטינים שניתנו פעם אחת (N = 8,883).
חולים ילדים (גילאי 10 עד 17)
במחקר שנערך בקרב חולים מתבגרים (בגילאי 10 עד 17) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (n = 248), נצפו עליות ב- ALAT ו / או ASAT (≥ 3 X ULN ברציפות) בקרב 3% (4 חולים) של מטופלים בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 2% (2 מטופלים) מהחולים בקבוצת הסימבסטטין מונוטרפיה; האחוזים לעליות בערכי CPK (≥ 10 X ULN) היו 2% (2 מטופלים) ו -0% בהתאמה. לא דווח על מקרים של מיופתיה.
מחקר זה לא התאים להשוואת תופעות לוואי נדירות של תרופות.
חולים עם מחלת כליות כרונית
במחקר על הגנה על הלב והכליות (SHARP) (ראה סעיף 5.1), שכלל מעל 9,000 חולים שטופלו ב- GOLTOR 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620), פרופילי הבטיחות היו דומים במהלך חציון תקופת מעקב של 4.9 שנים. במחקר זה נרשמו רק תופעות לוואי חמורות והפסקות עקב אירוע שלילי כלשהו. שיעורי ההפסקה עקב תופעות לוואי היו דומות (10.4% בחולים שטופלו ב- GOLTOR, 9.8% בחולים שטופלו בפלסבו). שכיחות מיופתיה / רבדומיוליזה הייתה 0.2% בחולים שטופלו ב- GOLTOR ו -0.1% בחולים שטופלו בפלסבו. במחקר זה לא נרשמה עלייה מובהקת סטטיסטית בשכיחות תופעות הלוואי שצוינו מראש, כולל סרטן (9.4% ל- GOLTOR, 9.5% לפלסבו), הפטיטיס, כריתת כיס המרה או סיבוכים של אבנים בכיס המרה או דלקת הלבלב.
חקירות אבחון
במחקרי מינון משולבים, שכיחות העלאות החשובות מבחינה קלינית בטרנסמינאזות בסרום (ALT ו / או ASAT ≥ 3 X ULN, ערכים עוקבים) הייתה 1.7% בחולים שטופלו ב- GOLTOR. עליות אלו היו בדרך כלל אסימפטומטיות, לא היו קשורות לכולסטזיס וחזרו לתחילת המחקר לאחר הפסקת הטיפול או במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.4).
עלייה קלינית רלוונטית ב- CK (≥ 10 X ULN) נצפתה ב -0.2% מהחולים שטופלו ב- GOLTOR.
ניסיון לאחר השיווק
ההשפעות הלא רצויות הנוספות הבאות דווחו בשימוש לאחר השיווק עם GOLTOR או בניסויים קליניים או במהלך שימוש לאחר השיווק עם אחד המרכיבים הבודדים.
הפרעות בדם ובמערכת הלימפה: טרומבוציטופניה; אֲנֶמִיָה
הפרעות במערכת העצבים: נוירופתיה היקפית; פגיעה בזיכרון
הפרעות נשימה, חזה ו mediastinal: שיעול; קוֹצֶר נְשִׁימָה; מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (ראה סעיף 4.4)
הפרעות במערכת העיכול: עצירות; דלקת הלבלב; דַלֶקֶת הַקֵבָה
הפרעות עור ורקמות תת עוריות: התקרחות; erythema multiforme; תגובות רגישות יתר, כולל פריחה, אורטיקריה, אנפילקסיס, אנגיואדמה
הפרעות שריר ושלד וחיבור: התכווצויות שרירים; מיופתיה * (כולל מיוזיטיס); רבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה (ראה סעיף 4.4); tendinopathy, לפעמים מסובך על ידי קרע
* במחקר קליני, מיופתיה התרחשה בדרך כלל בחולים שטופלו ב- simvastatin 80 מ"ג ליום בהשוואה לחולים שטופלו ב- 20 מ"ג ליום (1.0% מול 0.02% בהתאמה) (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
מטבוליזם והפרעות תזונה: ירידה בתיאבון
הפרעות בכלי הדם: גלי חום; לַחַץ יֶתֶר
הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול: כאב
הפרעות בכליות: צהבת / צהבת; אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית; cholelithiasis; דלקת שלפוחית השתן
מערכת הרבייה והפרעות השד: זיקפה
הפרעות פסיכיאטריות: דיכאון, נדודי שינה
תסמונת רגישות לכאורה דווחה לעיתים רחוקות, כולל חלק מהדברים הבאים: אנגיואדמה, תסמונת זאבת, פולימיאלגיה ראומאטיקה, דרמטומיוזיטיס, דלקת כלי הדם, טרומבוציטופניה, אאוזינופיליה, עלייה בשיעור שקיעת אריתרוציטים, דלקות פרקים, אורטיקריה, אור רגישות, חום, צפצופים וחולשה.
חקירות: פוספטאז אלקליין מוגבר; בדיקת תפקודי כבד לא תקינה.
דווח על עלייה ברמות HbA1c ורמות הגלוקוז בסרום בצום עם סטטינים, כולל סימבסטטין.
היו דיווחים נדירים לאחר שיווק על פגיעה קוגניטיבית (למשל אובדן זיכרון, שכחה, אמנזיה, פגיעה בזיכרון, בלבול) הקשורים לשימוש בסטטינים, כולל סימבסטטין. הדיווחים היו בדרך כלל לא רציניים והפיכים לאחר הפסקת טיפול בסטטינים עם זמנים משתנים להופעת הסימפטומים (יום עד שנים) ופתרון סימפטומים (חציון 3 שבועות).
תופעות הלוואי הנוספות הבאות דווחו עם כמה סטטינים:
• הפרעות שינה, כולל סיוטים
• בעיות בתפקוד המיני
• סוכרת: התדירות תלויה בנוכחות או בהיעדר גורמי סיכון (צום גלוקוז בדם ≥ 5.6 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות טריגליצרידים גבוהות, היסטוריה של יתר לחץ דם).
04.9 מנת יתר
גולטור
במקרה של מנת יתר יש לנקוט באמצעים סימפטומטיים ותומכים. מתן טיפול בו זמני של ezetimibe (1,000 מ"ג / ק"ג) וסימבסטטין (1,000 מ"ג / ק"ג) נסבל היטב במחקרי רעילות אוראלית חריפה בעכברים וחולדות. בבעלי חיים אלה לא נצפו סימנים קליניים של רעילות. אומדן LD50 בעל פה לשני המינים היה ezetimibe ≥ 1,000 mg / kg / simvastatin ≥ 1,000 mg / kg.
אזטימיבה
במחקרים קליניים, מתן אזטימיבה, 50 מ"ג ליום ל -15 נבדקים בריאים עד 14 ימים, או 40 מ"ג ליום ל -18 חולים עם היפר -כולסטרולמיה ראשונית עד 56 ימים, נסבל בדרך כלל היטב. מספר מקרים של מנת יתר דווחו; רובם לא היו קשורים לתופעות לוואי. תופעות הלוואי שדווחו לא היו חמורות. בבעלי חיים לא נצפתה רעילות לאחר מינונים אוראליים בודדים של 5,000 מ"ג לק"ג אזטימיבה בחולדות ובעכברים ו -3,000 מ"ג לק"ג בכלבים.
סימבסטטין
מספר מקרים של מנת יתר דווחו; המינון המרבי שנלקח היה 3.6 גרם. כל החולים התאוששו ללא תוצאות.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: מעכבי HMG-CoA רדוקטאז בשילוב עם חומרים פרמקולוגיים אחרים המשנים את פרופיל השומנים.
קוד ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibe / simvastatin) הוא מוצר להורדת שומנים המעכב באופן סלקטיבי את ספיגת הכולסטרול וסטרולים צמחיים קשורים ומעכב את הסינתזה האנדוגנית של כולסטרול.
מנגנון הפעולה:
גולטור
כולסטרול פלזמה נגזר מספיגת מעיים וסינתזה אנדוגנית. GOLTOR מכיל ezetimibe ו simvastatin, שתי תרכובות להורדת שומנים עם מנגנוני פעולה משלימים. GOLTOR מפחית רמות גבוהות של הכולסטרול הכולל (סה"כ C), LDL-C, אפוליפופרוטאין B (Apo B), טריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין לא צפיפות גבוהה (C-non-HDL), ומעלה את הכולסטרול הגבוה צפיפות ליפופרוטאין (HDL-C) באמצעות עיכוב כפול של ספיגה וסינתזה של כולסטרול.
אזטימיבה
Ezetimibe מעכב את ספיגת הכולסטרול במעי. אזטימיבה פעילה בעל פה ובעלת מנגנון פעולה השונה מזה של סוגים אחרים של חומרים להורדת כולסטרול (למשל סטטינים, חומרי מרה [שרפים], נגזרות חומצת סיבים וסטנולים צמחיים). היעד המולקולרי של אזטימיבה הוא טרנספורטר סטרול. , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), האחראי על ספיגת המעיים של כולסטרול ופיטוסטרולים.
אזטימיבה ממוקמת ברמת גבול המברשת של המעי הדק ומעכבת את ספיגת הכולסטרול, וגורמת לירידה במעבר כולסטרול המעי לכבד; סטטינים מפחיתים את סינתזת הכולסטרול בכבד ושני המנגנונים המובהקים הללו מייצרים הפחתה משלימה של הכולסטרול. במחקר קליני בן שבועיים שנערך בקרב 18 חולים עם יתר כולסטרול, ezetimibe עיכב את ספיגת הכולסטרול במעי ב -54% בהשוואה לפלסבו.
סדרת מחקרים פרה -קליניים בוצעו על מנת לקבוע את הסלקטיביות של ezetimibe בעיכוב ספיגת הכולסטרול. Ezetimibe עיכבה את ספיגת הכולסטרול [14C] ללא השפעה על ספיגת טריגליצרידים, חומצות שומן, חומצות מרה, פרוגסטרון, אתניל אסטרדיול, או ויטמינים מסיסים בשומן A ו- D.
סימבסטטין
לאחר בליעה דרך הפה, סימבסטטין, שהוא לקטון לא פעיל, מנוזל בכבד לצורה הפעילה המקבילה של בטא-חמצן, בעלת פעילות מעכבת חזקה על רדוקטאז HMG-CoA (3-הידרוקסי -3-מתילגלוטריל CoA רדוקטאז). אנזים זה מזרז את ההמרה של HMG-CoA ל- mevalonate, שלב מוקדם ומגביל בביוסינתזה של כולסטרול.
הוכח כי סימבסטטין מפחית הן ריכוז LDL-C תקין והן גבוה. LDL נוצר מליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ובעיקר מתפוגג על ידי קולטן ה- LDL בעל זיקה גבוהה. C-VLDL) והשראת קולטן ה- LDL, מה שמוביל לירידה בייצור ולעלייה בקטבוליזם של LDL-C. Apolipoprotein B גם יורד באופן משמעותי במהלך הטיפול ב- simvastatin. Simvastatin גם מגביר באופן מתון את HDL-C ומפחית את ה- TG בפלזמה. כתוצאה משינויים אלה, היחסים בין הכולסטרול הכולל / HDL-C ו- LDL-C / C- HDL מופחתים.
מחקרים קליניים
בניסויים קליניים מבוקרים, GOLTOR הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C, Apo B, TG ו- Non-HDL-C, והגדילה את ה- HDL-C בחולים עם יתר כולסטרולמיה.
היפרכולסטרולמיה ראשונית
במחקר בן 8 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, 240 חולים עם היפרכולסטרולמיה שנמצאו כבר בטיפול סימבסטטין חד-פעמי ושלא הצליחו להשיג את מטרת LDL-C על פי התוכנית הלאומית לחינוך כולסטרול (NCEP) (מ -2, 6 עד 4.1 ממול / ליטר [100 עד 160 מ"ג / ד"ל בהתאם למאפייני הבסיס) חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג או פלסבו בנוסף לטיפול הסימווסטטין הקיים שלהם. לא הגיעו ליעד LDL-C בסיסי (~ 80%), באופן משמעותי. יותר מטופלים שאקראו ezetimibe שניתנו עם סימבסטטין השיגו את יעד ה- LDL-C בנקודת הסיום של המחקר בהשוואה לחולים שהופעלו באקראי לפלצבו שניתנו במקביל ל- simvastatin, 76% ו -21.5% בהתאמה.
ירידה מקבילה ב- LDL-C עבור ezetimibe או פלסבו שניתנו במקביל ל- simvastatin היו שונות באופן משמעותי (27% ו -3% בהתאמה).
יתר על כן, ezetimibe, הניתנת במקביל לטיפול Simvastatin, הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, Apo B, TGs בהשוואה לפלסבו הניתן במקביל ל- Simvastatin.
במחקר רב-מרכזי כפול סמיות של 24 שבועות, 214 חולים עם סוכרת סוג 2 שטופלו בתיאזולידינדיונים (רוזיגליטזון ופיוגליטזון) למשך 3 חודשים לפחות ו -20 מ"ג סימבסטטין למשך 6 שבועות עם ממוצע LDL-C של 2.4 mmol / l (93 מ"ג / ד"ל), חולקו באקראי לקבלת 40 מ"ג סימבסטטין או מתן חומרים פעילים מקבילים ל- GOLTOR 10 מ"ג / 20 מ"ג. GOLTOR 10 מ"ג / 20 מ"ג היה יעיל יותר באופן משמעותי מהכפלת מינון הסימווסטטין ל -40 מ"ג בהפחתה נוספת של LDL-C (-21% ו -0%, בהתאמה), סך-C (-14% ו -1%, בהתאמה), ApoB (-14% ו- -2%, בהתאמה) ו- C-non-HDL (-20% ו- -2%, בהתאמה) על הירידות שנצפו עם סימבסטטין 20 מ"ג. התוצאות עבור HDL-C ו- TG בין השניים קבוצות הטיפול לא היו שונות באופן מובהק והתוצאות לא הושפעו מסוג הטיפול עם thiazolidinediones.
היעילות של נקודות החוזק השונות של GOLTOR (10 מ"ג / 10 מ"ג עד 10 מ"ג / 80 מ"ג / יום) הודגמה במחקר רב-מרכזי של 12 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שכלל את כל המינונים הזמינים של GOLTOR ו- כל המינונים הקשורים של סימבסטטין.
כאשר השוו חולים שטופלו בכל המינונים של GOLTOR לחולים שטופלו בכל המינונים של סימבסטטין, GOLTOR הפחית באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C ו- TG (ראו טבלה 1) וגם את Apo B (-42% ו- -29%, בהתאמה) , שאינם HDL-C (-49% ו -34%, בהתאמה) וחלבון תגובתי C (-33% ו- -9%, בהתאמה). ההשפעות של GOLTOR על HDL-C היו דומות לאפקטים שנראו עם סימבסטטין. ניתוח נוסף הראה כי GOLTOR הגדילה באופן משמעותי את HDL-C בהשוואה לפלסבו.
שולחן 1
תגובה ל- GOLTOR בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית
(ממוצע שינוי בשיעור מההתחלה בהיעדר טיפול ב)
a עבור טריגליצרידים, סטייה של חציון אחוז מהקווים הבסיסיים
ב בסיסית - לא בטיפול תרופתי להורדת שומנים
c מינונים משולבים של GOLTOR (10 / 10-10 / 80) הפחיתו באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C ו- TG, בהשוואה לסימבסטטין, והעלו את ה- HDL-C באופן משמעותי בהשוואה לפלסבו.
במחקר שתוכנן באופן דומה, התוצאות לכל הפרמטרים של השומנים היו עקביים באופן כללי. בניתוח משולב של שני המחקרים הללו, תגובת השומנים ל- GOLTOR הייתה דומה בחולים עם רמות TG העולות על 200 מ"ג / ד"ל.
בניסוי קליני רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר (ENHANCE), 720 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג (n = 357) או סימבסטטין 80 מ"ג (n = 363) למשך 2 שנים. מטרתו העיקרית של המחקר הייתה לחקור את ההשפעה של הטיפול המשולב ezetimibe / simvastatin על עובי האינטימה והתקשורת (IMT) של עורק הצוואר בהשוואה ל- simvastatin בלבד. עדיין לא הוכחה השפעתו של סמן זה. פונדקאית. לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
נקודת הסיום העיקרית, השינוי הממוצע ב- IMT של כל ששת קטעי הצוואר, לא הייתה שונה באופן משמעותי (p = 0.29) בין שתי קבוצות הטיפול בהתבסס על מדידות אולטרסאונד במצב B. עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם simvastatin 80 מ"ג או simvastatin 80 מ"ג בלבד, עובי האינטימה והטוניקות המדיאליות עלה ב -0.0111 מ"מ וב -0.0058 מ"מ, בהתאמה, לאורך משך המחקר בן השנתיים (בתחילת המחקר, מדידת IMT ממוצעת של הצוואר הייתה 0.68 מ"מ ו- 0.69 מ"מ, בהתאמה).
Ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג הפחיתו LDL-C, סה"כ C, Apo B ו- TG באופן משמעותי יותר מאשר סימבסטטין 80 מ"ג. עבור שתי קבוצות הטיפול העלייה באחוזים ב- C -HDL הייתה דומה. תגובות שליליות שדווחו עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג תואמות את פרופיל הבטיחות הידוע שלה.
GOLTOR מכיל סימבסטטין. בשני ניסויים קליניים גדולים מבוקרי פלסבו, מחקר הישרדות סימבסטטין סקנדינבי (20-40 מ"ג n = 4,444 חולים) ה מחקר הגנת הלב (40 מ"ג; N = 20,536 חולים), השפעת הטיפול בסימבסטטין הוערכה בחולים בסיכון גבוה לאירועים כליליים עקב מחלות לב כליליות מתמשכות, סוכרת, מחלות כלי דם היקפיים, היסטוריה של שבץ או מחלות מוחיות אחרות. טיפול בסימווסטטין יש הוכח כמפחית: את הסיכון לתמותה כוללת באמצעות הפחתת מקרי מוות כתוצאה מ CHD; הסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ; והצורך בניתוח עם הליכי כלי דם לב וכלי דם.
מחקר היעילות של הפחתות נוספות של כולסטרול והומוציסטאין (SEARCH) העריך את השפעת הטיפול ב- simvastatin 80 מ"ג לעומת 20 מ"ג (חציון מעקב של 6.7 שנים) על אירועים וסקולריים גדולים (MVE; מוגדרים כלב איסכמי קטלני) מחלה, אוטם שריר הלב לא קטלני, הליך ריסקולריזציה כלילית, שבץ לא קטלני או קטלני או התחדשות כלי דם היקפית) ב -12,064 חולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב. לא היה הבדל משמעותי בשכיחות MVE בין 2 קבוצות; סימבסטטין 20 מ"ג (n = 1,553; 25.7%) לעומת סימבסטטין 80 מ"ג (n = 1,477; 24.5%); RR 0.94, 95%CI: 0.88 עד 1, 01. ההבדל המוחלט ברמת LDL-C בין שתי הקבוצות על פני מהלך המחקר היה 0.35 ± 0.01 ממול / ל '. פרופילי הבטיחות היו דומים בין שתי קבוצות הטיפול למעט "שכיחות מיופתיה שהייתה כ -1.0% לחולים שטופלו ב- סימבסטטין 80 מ"ג לעומת 0.02% לחולים שטופלו ב- 20 מ"ג. כמחצית ממקרי המיופתיה הללו התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול שלאחר מכן הייתה כ- 0.1%.
הוכח כי GOLTOR מפחית אירועים קרדיווסקולאריים גדולים בחולים עם מחלת כליות כרונית; עם זאת, עלייה בתועלת של GOLTOR על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בהשוואה לזו שהוכחה עבור סימבסטטין לא נקבעה סופית.
מחקרים קליניים בחולי ילדים (גילאי 10 עד 17)
במחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר, 142 בנים (טאנר שלב ב 'ומעלה) ו -106 בנות לאחר גיל המעבר, בגילאי 10 עד 17 (גיל ממוצע 14.2 שנים) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (אם הטרוזיגוטית) עם LDL-C בסיסי. ערכים בין 4.1 ל -10.4 ממול / ליטר חולקו באקראי ל- ezetimibe 10 מ"ג בניהול סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) או סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) לבד למשך 6 שבועות, ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג יחד -מנוהל או סימבסטטין 40 מ"ג לבד במשך 27 השבועות הקרובים, ולאחר מכן אזטימיבה וסימבסטטין (10 מ"ג, 20 מ"ג או 40 מ"ג) ניתנים יחד בתווית פתוחה למשך 20 שבועות.
בשבוע 6, ezetimibe ניתנה יחד עם סימבסטטין (כל המינונים) הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C (38% לעומת 26%), LDL-C (49% מול 34%), Apo B (39% מול 27%) ולא HDL-C (47% מול 33%) לעומת סימבסטטין בלבד (כל המינונים). התוצאות היו דומות בין שתי קבוצות הטיפול ב- TG ו- HDL-C (-17% לעומת -12% ו -7% לעומת +6%, בהתאמה. בשבוע 33 התוצאות היו תואמות את התוצאות של שבוע 6 ויותר חולים ב- ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג (62%) השיגו "מטרה טיפולית אידיאלית על פי NCEP AAP (
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17. יעילות לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 17. טיפול ארוך טווח עם אזטימיבה. בהפחתת תחלואה ותמותה בבגרות.
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
מחקר אקראי, כפול סמיות, בן 12 שבועות, נערך בחולים עם אבחנה קלינית ו / או גנוטיפית של IF הומוזיגוט. נותחו נתונים מתת -קבוצה של חולים (n = 14) שטופלו בסימבסטטין 40 מ"ג בתחילת המחקר. הגדלת המינון של סימבסטטין מ -40 ל -80 מ"ג (n = 5) הביאה לירידה של 13% ב- LDL-C מתחילת המחקר בהשוואה ל- 40 מ"ג סימבסטטין. ניהול משותף של אזטימיב וסימבסטטין המקביל ל- GOLTOR (10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג. / 80 מ"ג יחד, n = 9) הביאו לירידה של 23% ב- LDL-C מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 mg. ), הופחתה הפחתה של LDL-C של 29% מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 מ"ג.
מניעת אירועי כלי דם גדולים במחלת כליות כרונית (CKD)
מחקר המחקר על הלב והכלייה (SHARP) היה מחקר רב לאומי, אקראי, מבוקר פלסבו, כפול סמיות, על 9,438 חולים עם מחלת כליות כרונית, שליש מהם עברו דיאליזה בתחילת המחקר. בסך הכל 4,650 מטופלים חולקו ל- GOLTOR 10/20 ו -4,620 לפלסבו, ועקבו אחר חציון של 4.9 שנים. לחולים היה גיל ממוצע של 62 שנים ו -63% היו גברים, 72% קווקזים, 23% סוכרתיים, ולמי שאינם בדיאליזה, ממוצע קצב הסינון הגלומרולרי (eGFR) היה 26.5 מ"ל / דקה. / 1.73 מ"ר. ללא קריטריון הכללת מחקר שומנים. ממוצע LDL-C בסיסי עמד על 108 מ"ג / ד"ל. לאחר שנה, כולל מטופלים שכבר לא נטלו תרופת מחקר, LDL-C הופחת ב -26% בהשוואה לפלסבו על ידי סימבסטטין 20 מ"ג בלבד וב -38 % על ידי GOLTOR 10/20 מ"ג.
ההשוואה העיקרית שצוינה בפרוטוקול SHARP הייתה "ניתוח כוונה לטיפול של" אירועים וסקולריים מרכזיים "(MVE; מוגדר כאוטם שריר הלב לא קטלני או מוות לב, שבץ או כל הליך רסקולריזציה) רק באותם מטופלים שהתחילו באופן אקראי לקבוצות GOLTOR (n = 4,193) או פלסבו (n = 4,191). ניתוחים משניים כללו את אותו מורכב המנותח לכל הקבוצות האקראיות (תחילת המחקר או שנה אחת) ל- GOLTOR (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) כמו כמו גם את מרכיבי המורכב הזה.
ניתוח נקודת הסיום העיקרית הראה כי GOLTOR הפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים (749 חולי אירוע בקבוצת הפלסבו לעומת 639 בקבוצת GOLTOR) עם ירידה בסיכון יחסי של 16% (p = 0.001).
עם זאת, עיצוב מחקר זה לא איפשר תרומה נפרדת של ezetimibe החד -רכיבי ליעילות כדי להפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים בחולי CKD.
מרכיבים בודדים של MVEs בכל החולים האקראיים מוצגים בטבלה 2. GOLTOR הפחית באופן משמעותי את הסיכון לשבץ ולכל רסקולריזציה, ללא הבדלים מספריים משמעותיים לטובת GOLTOR לאוטם שריר הלב הלא קטלני ולמוות לבבי.
שולחן 2
אירועי כלי דם עיקריים לפי קבוצת טיפול בכל החולים האקראיים ב- SHARPa
ניתוח מתוך כוונה לטפל בכל החולים SHARP באקראי ל- GOLTOR או פלסבו בתחילת המחקר או בשנה אחת.
ב MAE; מוגדר כמכלול של אוטם שריר הלב הלא קטלני, מוות כלילי, שבץ לא דימומי או כל כלי דם מחדש
ההפחתה המוחלטת של כולסטרול LDL שהושג עם GOLTOR הייתה נמוכה יותר בקרב מטופלים עם LDL-C בסיסית נמוכה יותר (
היצרות מסתם אאורטלי
סימבסטטין ואזטימיבה לטיפול בהיצרות אבי העורקים (SEAS) היה מחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, עם משך ממוצע של 4.4 שנים בקרב 1,873 חולים עם היצרות אאורטית אסימטית (AS), המתועד לפי זרימת שיא של אבי העורקים הנמדדת לפי דופלר בין 2.5 ל 4.0 m / s. נרשמו רק מטופלים אשר טיפול סטטינים לא נחשב כנדרש על מנת להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים. המטופלים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת פלצבו או אזטימיבה 10 מ"ג וסימבסטטין 40 מ"ג מדי יום בשיתוף.
נקודת הסיום העיקרית הייתה מכלול של אירועים קרדיווסקולאריים גדולים (MCE) המורכבים ממוות לב וכלי דם, החלפת שסתום אבי העורקים הניתוחי (AVR), אי ספיקת לב (CHF) הנובעת מהתקדמות AS, אוטם שריר הלב לא קטלני, השתלת מעקף עורקים כליליים (CABG )), התערבות כלילית כלילית (PCI), אשפוז בגלל אנגינה לא יציבה ושבץ לא דימומי נקודות הסיום המשניות העיקריות היו תת-קבוצות מורכבות של קטגוריות האירועים של נקודת הסיום העיקרית.
בהשוואה לפלצבו, ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג לא הפחית באופן משמעותי את הסיכון ל- MCE. התוצאה העיקרית התרחשה בקרב 333 חולים (35.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב- 355 חולים (38.2%) בקבוצת הפלסבו (יחס הסיכון בקבוצת ezetimibe / simvastatin, 0.96; מרווח ביטחון 95%, 0.83 עד 1.12; p = 0.59) החלפת שסתום אבי העורקים בוצעה ב -267 חולים (28.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב -278 מטופלים (29.9%) בקבוצת הפלסבו (יחס סיכון, 1.00; 95%CI, 0.84 עד 1.18; p = 0.97) למספר חולים היו אירועי לב וכלי דם איסכמיים בקבוצת ezetimibe / simvastatin (n = 148) בהשוואה לקבוצת הפלסבו (n = 187) (יחס סיכון, 0.78; 95% CI, 0.63 ל 0.97; p = 0.02), בעיקר בשל למספר החולים הקטן יותר הם עברו השתלת מעקף עורקים כליליים.
סרטן הופיע בתדירות גבוהה יותר בקבוצת ezetimibe / simvastatin (105 לעומת 70, p = 0.01). הרלוונטיות הקלינית של תצפית זו אינה ודאית שכן במחקר ה- SHARP הגדול יותר המספר הכולל של חולים עם כל סוג של סרטן (438 בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 439 בקבוצת הפלסבו) לא היה שונה ולכן התוצאה של SEAS מחקר זה לא יכול להיות מאושר על ידי SHARP.
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות במהלך מתן במקביל של ezetimibe ו- simvastatin.
קְלִיטָה :
גולטור
GOLTOR מקבילה ביולוגית לניהול מקביל של ezetimibe ו- simvastatin.
אזטימיבה
לאחר מתן אוראלי, ezetimibe נספג במהירות ובהרחבה מצומדות לגלוקורוניד הפנולי הפעיל (ezetimibe-glucuronide). ריכוזי שיא ממוצעים של פלזמה (Cmax) נצפים תוך 1-2 שעות עבור ezetimibe-glucuronide ו- 4 -12 שעות עבור ezetimibe. לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית המוחלטת של ezetimibe מכיוון שהמתחם כמעט בלתי מסיס במדיום מימי המתאים להזרקה.
מתן מזון מקביל (ארוחות עתירות שומן או ללא שומן) לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe דרך הפה הניתנת כטבליות של 10 מ"ג.
סימבסטטין
זמינותה של חומצת? -Hydroxy הפעילה למחזור הדם המערכתי לאחר מינון אוראלי של סימבסטטין נמצאה פחותה מ -5% מהמינון, תואמת מיצוי נרחב בכבד בכבד. המטבוליטים העיקריים של סימבסטטין הנמצאים בפלזמה אנושית הם? חומצה הידרוקסית וארבעה מטבוליטים פעילים אחרים.
פרופיל הפלזמה של מעכבי הכולל והמעכבים הפעילים לא השתנה על ידי מתן סימבסטטין מיד לפני ארוחה סטנדרטית בהשוואה לצום.
הפצה :
אזטימיבה
Ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide נקשרים 99.7% ו-88-92% לחלבוני פלזמה אנושיים, בהתאמה.
סימבסטטין
חומצת סימבסטטין וחומצה הידרוקסית הן קשורות לחלבוני פלזמה אנושיים (95%).
פרמקוקינטיקה חד -מימדית ומרובה של סימבסטטין לא הראתה הצטברות של תרופות לאחר מספר מנות. בכל המחקרים הפרמקוקינטיים לעיל, הריכוז המרבי של מעכבים התרחש 1.3 עד 2.4 שעות לאחר המינון.
ביו טרנספורמציה :
אזטימיבה
אזטימיבה מתבטלת בעיקר במעי הדק והכבד באמצעות צמידת גלוקורוניד (תגובה שלב II) עם הפרשת מרה לאחר מכן. מטבוליזם חמצוני מינימלי (תגובה שלב I) נצפה בכל המינים שהוערכו. Ezetimibe ו- ezetimibe glucuronide הם התרכובות העיקריות של התרופות המצויות בפלזמה, המהוות כ-10-20% ו-80-90% מהתרופה הכוללת בפלזמה, בהתאמה. הן ezetimibe והן ezetimibe-glucuronide מסולקות לאט. מהפלזמה עם עדויות. מחזור enterohepatic משמעותי. מחצית החיים של ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide הינה כ -22 שעות.
סימבסטטין
סימבסטטין הוא לקטון לא פעיל אשר מנוזל במהירות in vivo ב- a -hydroxyacid המקביל, מעכב חזק של רדוקטאז HMG -CoA. הידרוליזה מתרחשת בעיקר בכבד; קצב ההידרוליזה בפלזמה אנושית איטי מאוד.
בבני אדם, סימבסטטין נספג היטב ועובר מיצוי מעבר ראשון בכבד. מיצוי בכבד תלוי בזרימת דם בכבד. הכבד הוא אתר הפעולה העיקרי שלו, עם הפרשה לאחר מכן של חומרים מקבילים במרה. זמינות התרופה הפעילה במחזור המערכתי היא אפוא נמוכה.
לאחר מתן תוך ורידי של מטבוליט α -Hydroxyacid, זמן מחצית החיים הממוצע שלו היה 1.9 שעות.
חיסול :
אזטימיבה
לאחר מתן אוראלי של 14C ezetimibe (20 מ"ג) בבני אדם, סך ezetimibe היווה כ -93% מסך רדיואקטיביות הפלזמה. כ -78% ו -11% מהרדיואקטיביות הניתנת התאוששה בצואה ובשתן, בהתאמה, במשך תקופת איסוף דגימות בת 10 ימים. לאחר 48 שעות לא נמצאו רמות של רדיואקטיביות בפלסמה.
סימבסטטין
חומצת סימבסטטין מועברת באופן פעיל להפטוציטים באמצעות המוביל OATP1B1.
לאחר מתן מינון אוראלי של סימבסטטין בבני אדם, 13% מהקרינה מופרשת בשתן ו -60% בצואה תוך 96 שעות. הכמות הנמצאת בצואה מייצגת את החומרים המקבילים המופרשים במרה וכן את התרופה שלא נספגה. לאחר מתן תוך -ורידי של המטבוליט? -Hydroxyacid, רק 0.3% בממוצע מהמינון תוך ורידי מופרשים בשתן כמעכבים.
אוכלוסיות מיוחדות:
חולים ילדים
הספיגה וחילוף החומרים של ezetimibe דומים בקרב ילדים ובני נוער (10 עד 18 שנים) ומבוגרים. בהתבסס על ezetimibe הכולל, אין הבדלים פרמקוקינטיים בין מתבגרים ומבוגרים.
חולים גריאטריים
ריכוז הפלזמה של ezetimibe הכולל גבוה פי שניים בקרב קשישים (≥ 65 שנים) בהשוואה לצעירים (18-45 שנים). הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין אנשים מבוגרים וצעירים שטופלו ב- ezetimibe (ראה סעיף 4.2 ).
אי ספיקת כבד
לאחר מתן מנה אחת של ezetimibe בגודל 10 מ"ג, השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) עבור סך ezetimibe עלה פי 1.7 בערך בחולים עם ליקוי בכבד קל (ציון 5 או 6 של Child Pugh), בהשוואה לנבדקים בריאים. במחקר רב-יומי של 14 ימים (10 מ"ג ליום) בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון הילד Pugh 7 עד 9), ממוצע ה- AUC עבור סך ezetimibe עלה בערך 4 פעמים ביום 1 וביום 14 בהשוואה לנבדקים בריאים. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד קל. בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור (ציון הילד Pugh> 9), ezetimibe אינה מומלצת בחולים אלה (ראה סעיפים 4.2. ו -4.4).
אי ספיקת כליות
אזטימיבה
לאחר מנה אחת של 10 מ"ג של ezetimibe בחולים עם מחלת כליות חמורה (n = 8; ממוצע CrCl ≤ 30 מ"ל / דקה), ממוצע ה- AUC עבור ezetimibe הכולל גדל פי 1.5 בהשוואה לנבדקים בריאים. (N = 9), (ראה סעיף 4.2).
לחולה נוסף במחקר זה (לאחר השתלת כליה ומטופל בטיפול תרופתי מרובה כולל ציקלוספורין) הייתה חשיפה פי 12 ל- ezetimibe.
סימבסטטין
במחקר שנערך על חולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין
מִין
ריכוזי הפלזמה של ezetimibe הכולל מעט גבוהים יותר (כ -20%) בנשים מאשר אצל גברים. הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין גברים לנשים שטופלו ב- ezetimibe.
פולימורפיזם של SLCO1B1
נשאים של האלל c.521T> C של הגן SLCO1B1 הפחיתו את פעילות OATP1B1. החשיפה הממוצעת (AUC) למטבוליט הפעיל העיקרי, חומצת סימבסטטין, היא 120% במנשאים הטרוזיגוטיים של האלל C (CT) ו- 221% ב- נשאים הומוזיגוטיים (CC) בהשוואה לזה של חולים עם הגנוטיפ השכיח ביותר (TT). לאל C יש תדירות של 18% באוכלוסייה האירופית. קיים סיכון לחשיפה מוגברת לחומצת סימבסטטין בחולים עם פולימורפיזם SLCO1B1, מה שעלול להוביל לסיכון מוגבר לרבדומיוליזה (ראה סעיף 4.4).
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
גולטור
במחקרי ניהול מקבילים עם ezetimibe ו- simvastatin ההשפעות הרעילות שנצפו היו בעצם אלו הקשורות בדרך כלל לסטטינים. חלק מההשפעות הרעילות היו בולטות יותר מאלה שנראו בטיפול בסטטינים בלבד. זה מיוחס לאינטראקציות פרמקוקינטיות ו / או פרמקודינמיות במתן טיפול מקביל. אינטראקציות מסוג זה לא התרחשו בניסויים קליניים. פרקים של מיופתיה התרחשו בחולדות רק בעקבות חשיפה למינונים גבוהים פי כמה מהמינון הטיפולי בבני אדם (בערך פי 20 מרמת AUC עבור סימבסטטין ו -1,800 פעמים רמת AUC למטבוליט הפעיל). לא נמצאה עדות לכך שלניהול מקביל של אזטימיבה הייתה השפעה על הפוטנציאל המוטוקסי של סימבסטטין.
בכלבים המנוהלים יחד עם ezetimibe וסטטינים, בחשיפות נמוכות (היפרפלזיה של צינור המרה, הצטברות פיגמנטים, חדירת תאים חד-גרעיניים והפטוציטים קטנים). שינויים אלה לא התפתחו עם חשיפה למינונים ממושכים עד 14 חודשים. התאוששות כוללת של תוצאות בדיקת הכבד נצפתה לאחר הפסקת החשיפה. נתונים אלה תואמים את אלו המתוארים עם מעכבי HMG-CoA או מיוחסים לרמות הכולסטרול הנמוכות ביותר שהושגו בכלבים הנחקרים.
ניהול מקביל של אזטימיב וסימבסטטין לא היה טרטוגני בחולדות. מספר מוגבל של מומים בשלד (מיזוג של חוליות הזנב, מספר מופחת של חוליות הזנב) נצפו אצל ארנבות בהריון.
בסדרת מסות in vivo וכן בַּמַבחֵנָה Ezetimibe, הניתנת לבד או ניתנת יחד עם סימבסטטין, לא הראתה פוטנציאל גנוטוקסי.
אזטימיבה
מחקרי רעילות כרוניים בבעלי חיים עם ezetimibe לא זיהו איברי מטרה להשפעות רעילות.בכלבים שטופלו במשך 4 שבועות ב- ezetimibe (≥ 0.03 מ"ג / ק"ג / יום) ריכוז הכולסטרול במרה עלה בפקטור של 2.5 עד 3.5. עם זאת, לא נצפתה שכיחות מוגברת של cholelithiasis או השפעות hepatobiliary אחרות במחקר שנערך לשנה של כלב שטופל במינונים של עד 300 מ"ג / ק"ג / יום. הערך הקליני של נתונים אלה לבני אדם אינו ידוע. לא ניתן לשלול סיכון לליטוגנזה הקשורה לשימוש הטיפולי ב- ezetimibe.
בדיקות סרטן לטווח ארוך על אזטימיבה היו שליליות.
לאזטימיבה לא הייתה השפעה על הפוריות בשני המינים בחולדות, לא זוהתה טרטוגניות בחולדות או בארנבים, וגם לא השתנתה ההתפתחות שלפני או לאחר הלידה. ק"ג ליום.
סימבסטטין
בהתבסס על מחקרים קונבנציונאליים בבעלי חיים על פרמקודינמיקה, רעילות במינון חוזר, גנוטוקסיות וסרטן, אין סיכון לחולה מלבד אלו הצפויים על בסיס המנגנון התרופתי. במינונים שנסבלו באופן מקסימלי הן אצל חולדות והן בארנבים, סימבסטטין לא הביא למומים בעובר, ולא היו לו השפעות על פוריות, תפקוד הרבייה או התפתחות ילודים.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
בוטילהידרוקסיאניזול
חומצת לימון מונוהידראט
מיג נתרן
היפרומלוז
מונוהידראט לקטוז
מגנזיום סטיארט
תאית מיקרו -גבישית
פרופיל גאלאט
06.2 חוסר התאמה
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף
2 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.
שַׁלפּוּחִית: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
בקבוקים: שמור את הבקבוק סגור היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
GOLTOR 10 מ"ג / 10 מ"ג, 10 מ"ג / 20 מ"ג ו -10 מ"ג / 40 מ"ג
בקבוק פוליאתילן בצבע גבוה (HDPE) עם סגירת פוליפרופילן עמיד לילדים וג'ל סיליקון מייבש, אטום עם לשונית מיוחדת, המכיל 100 טבליות.
GOLTOR 10 מ"ג / 10 מ"ג
שלפוחית פוליאמיד / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, מרבב המכיל 98 (2 קופסאות של 49), 100 או 300 טבליות.
שלפוחית במינון חד פעמי מפוליאמיד PVC / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.
GOLTOR 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג
שלפוחית פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק.אריזה של 90 טבליות.
GOLTOR 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג / 80 מ"ג
שלפוחית פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 או 300 טבליות.
שלפוחית polychlorotrifluoroethylene / PVC במינון יחיד אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
אין הוראות מיוחדות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
ADDEND PHARMA Srl
ויאלה שייקספיר, 47
00144 רומא
סוחר למכירה:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
ויה פונטינה קמ 30,400
00040 פומזיה (RM)
08.0 מספר אישור השיווק
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678011
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678023
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678035
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678047
28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678050
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678100
50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678062
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678074
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678086
2 x 49 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678643
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678098
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678112
30 טבליות בתוך שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678124
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678136
100 טבליות בתוך שלפוחיות במינון יחיד של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036678148
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678163
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678151
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678175
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678187
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678199
28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678201
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678213
50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678225
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678237
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678249
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678252
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036678264
30 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678276
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678288
100 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678290
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678302
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678314
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678326
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678338
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678340
28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678353
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678365
50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678377
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678389
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678391
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678403
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036678415
30 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678427
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678439
100 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678441
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678454
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678466
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678478
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678480
28 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678492
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678504
50 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678516
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678528
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678530
100 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678542
300 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678555
30 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678567
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678579
100 טבליות בתוך שלפוחיות במינון יחיד של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036678581
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036678593
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
תאריך האישור הראשון: אוגוסט 2005
תאריך חידוש אחרון: פברואר 2010
10.0 תאריך עיון הטקסט
מרץ 2015
