רכיבים פעילים: מתוטרקסט
אבקת METHOTREXATE 50 מ"ג לתמיסה להזרקה
אבקת METHOTREXATE 500 מ"ג לתמיסה להזרקה
אבקת METHOTREXATE 1 גרם לתמיסה להזרקה
פתרון METHOTREXATE 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה
פתרון METHOTREXATE 500 מ"ג / 20 מ"ל להזרקה
METHOTREXATE 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה
METHOTREXATE 5 גרם / 50 מ"ל פתרון להזרקה
תוספות אריזה של מתוטרקסט זמינות למידות האריזה: - אבקת METHOTREXATE 50 מ"ג לתמיסה להזרקה, אבקת METHOTREXATE 500 מ"ג לתמיסה להזרקה, אבקת METHOTREXATE 1 גרם לתמיסה להזרקה, METHOTREXATE 50 מ"ג / 2 מ"ל פתרון להזרקה, METHOTREXATE 500 מ"ג / 20 מ"ל תמיסה להזרקה, METHOTREXATE 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה, METHOTREXATE 5 גרם / 50 מ"ל תמיסה להזרקה
- METHOTREXATE 2.5 מ"ג טבליות, METHOTREXATE 5 מ"ג אבקה לתמיסה להזרקה, METHOTREXATE 7.5 מ"ג / מ"ל פתרון להזרקה, METHOTREXATE 10 מ"ג / 1.33 מ"ל פתרון להזרקה, METHOTREXATE 15 מ"ג / 2 מ"ל פתרון להזרקה, METHOTREXATE 20 מ"ג / 2, 66 פתרון מיליליטר להזרקה.
מדוע משתמשים במתוטרקסט? לשם מה זה?
קטגוריה פרמצבטית
אנטיאופלסטי.
אינדיקציות תרפויטיות
Methotrexate מיועד לטיפול כימותרפי אנטיאופלסטי בצורות הבאות: קרצינומה של השד, כוריוקריצינומה ומחלות טרופובלסטיות דומות, לוקמיה לימפטית ודלקת קרום המוח, לימפוסרקומה, פטריות מיקוזיס.
מחקרים קליניים הראו כי היא יעילה בהרבה בלוקמיה בילדות מאשר בלוקמיה למבוגרים.במקרים מסוימים של לוקמיה חריפה היא הניבה שיפור קליני וזמן הישרדות ממושך לתקופה שנעה בין מספר שבועות לשנתיים. התמונה ההמטולוגית, שהתקבלה מבדיקות דם ומריחות מוח עצם לאחר מתן Methotrexate, יכולות להיות כמעט בלתי מובחנות מהרגיל לפרקי זמן משתנים. ההשפעות הטובות ביותר נצפו בלוקמיה חריפה המאופיינת בנוכחות צורות בוגרות ביותר במח העצם ובדם. דווחו תוצאות חיוביות שהושגו עם Methotrexate ב choriocarcinoma.
Methotrexate מסומן במיוחד במונו או פוליכימותרפיה, לטיפול ב: סרקומה אוסטאוגנית, לוקמיה חריפה, קרצינומה ברונכוגנית, קרצינומה אפידרמידית של הראש והצוואר.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Methotrexate
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים הנלווים.
Methotrexate הוא התווית במהלך ההריון.
השימוש בו עלול לגרום להשפעות טרטוגניות, מוות עוברי, עוברי רעילות והפלה כאשר הוא מנוהל לנשים בהריון. בטיפול במחלות ניאופלסטיות יש להשתמש בה רק אם היתרונות הפוטנציאליים עולים על הסיכון לעובר.
נשים בגיל הפוריות אינן צריכות להתחיל בטיפול במתוטרקסט עד לשלול הריון; יש ליידע אותם במלואם לגבי הסיכונים החמורים לעובר במידה והריון מתרחש במהלך הטיפול במתוטרקסט. אם כל אחד מבני הזוג מטופל ב- Methotrexate, יש להימנע מהריון. מרווח הזמן האופטימלי בין כל אחד מבני הזוג המסיים את הטיפול במתוטרקסט ועד להריון עדיין לא נקבע בבירור (ראה "אזהרות מיוחדות"). ההמלצות בנוגע למרווחי הזמן, הלקוחים מהספרות שפורסמה, נעות בין 3 חודשים לשנה.
Methotrexate נמצא בחלב אם. Methotrexate הוא התווית בנשים מניקות בשל יכולתו לייצר תגובות שליליות חמורות אצל התינוק.
היחס הגבוה ביותר בין ריכוזי מתוטרקסט בחלב אם לפלזמה היה 0.08: 1. אין להשתמש בתכשירי מתכלים ומדללים המכילים חומרים משמרים לניהול תוך -פתחי או לטיפול במינון גבוה של מתוטרקסט.
אי ספיקת כליות חמורה
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Methotrexate
ל- Methotrexate יש פוטנציאל לגרום לתגובות רעילות חמורות, הקשורות בדרך כלל למינון.
יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים שעוברים טיפול במתוטרקסט על מנת לזהות ולהעריך את הסימנים והתסמינים של תופעות רעילות אפשריות או תופעות לוואי בהקדם האפשרי. יש צורך בבדיקה לפני טיפול ובדיקות המטולוגיות תקופתיות לשימוש במתוטרקסט בכימותרפיה, בשל ההשפעה המדכאת האפשרית על התפקוד ההמטופויטי המיוחס לתרופה.
זה יכול להתרחש פתאום בכל עת ואפילו במינונים נמוכים.
כל ירידה חדה במספר תאי הדם מעידה כי יש להפסיק את הטיפול התרופתי באופן מיידי ולפתוח את הטיפול המתאים. בחולים הסובלים מסרטן ואפלסיה מוחית קיימת, לוקופניה, טרומבוציטופניה או אנמיה, יש להשתמש במוצר בזהירות ורק אם יש צורך בהחלט .מטוטרקסט מופרש בעיקר דרך הכליות. טיפול מתוטרקסאט בחולים עם אי ספיקת כליות צריך להיעשות בזהירות רבה ובשיטות מינון מופחתות, שכן תפקוד כלייתי לקוי מפחית את חיסול המטוטרקסט. בנוכחות תפקוד כלייתי לקוי, יש ליטול מתוטרקסט בזהירות רבה ובמינון מופחת, מכיוון שפגיעה בתפקוד הכליות גורמת לחיסול מושהה של מתוטרקסט. יש לקבוע את תפקוד הכליות של המטופל לפני ובמהלך הטיפול ב- Methotrexate, תוך הקפדה יתרה אם תתגלה אי ספיקת כליות חמורה. במקרה זה, יש להפחית את המינון או להפסיק את התרופה עד שתפקוד הכליות משתפר.
Methotrexate גורם hepatotoxicity, פיברוזיס בכבד ושחמת, אך בדרך כלל רק לאחר שימוש ממושך.
לעיתים קרובות נצפו עלייה חדה באנזימי הכבד; אלה בדרך כלל חולפים ואסימפטומטיים וגם אינם נראים כמנבאים מחלת כבד שלאחר מכן. לאחר שימוש ממושך, ביופסיה של הכבד מראה לעתים קרובות שינויים היסטולוגיים ודווחו על פיברוזיס ושחמת; ייתכן שהאחרונים אינם מקדימים סימפטומים או בדיקות תפקודי כבד חריגות באוכלוסיית הפסוריאזיס.
ביופסיות כבד תקופתיות מומלצות בדרך כלל לחולי פסוריאזיס בטיפול ארוך טווח. הפרעות מתמשכות בבדיקות תפקודי הכבד עשויות להקדים את הופעת הפיברוזיס או שחמת הכבד באוכלוסיית דלקת מפרקים שגרונית.
Methotrexate גרם לזיהום הפטיטיס B להיות מופעל מחדש או להחמרת זיהום הפטיטיס C, ובמקרים מסוימים לגרום למוות. כמה מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B התרחשו לאחר הפסקת הטיפול ב- Methotrexate. יש לבצע הערכה קלינית ומעבדה על מנת להעריך מחלת כבד קיימת בחולים עם זיהומים קודמים של הפטיטיס B ו- C. על סמך הערכות אלה, יתכן כי טיפול בחולה מטוטרקסט אינו מותאם לחלק מהחולים.
זמן דימום, זמן קרישה וקביעת קבוצת דם צריכים להיעשות לפני עירוי או ניתוח.
Methotrexate חייב להינתן תחת פיקוח אישי וצמוד של הרופא, שלא אמור לרשום למטופל, בכמות אחת גדולה מהמינון הדרוש במשך 6-7 ימי טיפול. יש לבצע מדי שבוע ספירת דם מלאה. יש להפסיק את המינון או להפחית את המינון מיד לאחר הופעת הסימנים הראשונים של כיב, דימום, שלשולים או דיכאון משמעותי.
חולים עם דלקת מפרקים שגרונית נמצאים בסיכון לפתח מחלת ריאות שגרונית הקשורה לעיתים קרובות למחלות ריאה אינטרסטיציאליות.
Methotrexate, כמו רוב התרופות נגד סרטן ותרופות חיסוניות, הראו תכונות מסרטנות בבעלי חיים בתנאי ניסוי מסוימים. יש להשתמש במתוטרקסט רק על ידי רופאים בעלי ניסיון בתחום האנטי -מטבוליטים.
יש ליידע את המטופלים לגבי הסיכונים והיתרונות הפוטנציאליים של שימוש במתוטרקסט (כולל סימפטומים ראשוניים וסימני רעילות), הצורך להתייעץ במהירות עם הרופא במידת הצורך והצורך במעקב צמוד, כולל בדיקות רפואיות. מעבדה, למעקב. רעילות יש לדון בסיכונים להשפעות על כושר הרבייה עם מטופלים, נשים וגברים, המטופלים במתוטרקסט.
מצבים של מחסור בחומצה פולית יכולים להגביר את הרעילות של מתוטרקסט
סובלנות
מערכת העיכול
אם יופיעו הקאות, שלשולים, דלקת סטומטיטיס וכתוצאה מכך התייבשות, יש להתחיל טיפול תומך ולהפסיק את מתוטרקסט עד שהסימפטומים יחלפו.
מערכת הדם
Methotrexate עשוי לדכא hematopoiesis ולגרום לאנמיה, אנמיה אפלסטית, pancytopenia, leukopenia, neutropenia ו / או thrombocytopenia. Methotrexate יש להשתמש בזהירות בחולים עם חסר hematopoietic קיים (ראה סעיף 4.5). טסיות בדרך כלל מגיעות 5-13 ימים לאחר מתן מינון בולוס IV (עם התאוששות תוך 14-28 ימים). לוקוציטים ונויטרופילים עשויים לפעמים להראות שתי הפחתות: הראשונה תוך 4-7 ימים והשניה השנייה לאחר 12-21 ימים. , עם ההתאוששות לאחר מכן. המשך קליני כגון חום, זיהום ושטפי דם מאתרים שונים עלולים להתרחש. בטיפול בממאירים, יש להמשיך במתוטרקסט רק אם היתרונות הפוטנציאליים עולים על הסיכון לדיכוי מיאלוס חמור בפסוריאזיס ודלקת מפרקים שגרונית, יש לבצע טיפול במתוטרקסט נעצר מיד במקרה של ירידה משמעותית בספירת הדם. של תאי דם.
מערכת כבד
Methotrexate גורם הפטיטיס חריפה ו hepatotoxicity כרונית (פיברוזיס ושחמת). רעילות כרונית מסכנת חיים והתרחשה בדרך כלל לאחר שימוש ממושך (בדרך כלל שנתיים ויותר) ולאחר מנה מצטברת של 1.5 גרם לפחות. במחקרים בחולי פסוריאזיס נראה כי הפטוטוקסיות היא פונקציה של המינון המצטבר הכולל ו נראה גדל עקב אלכוהוליזם, השמנת יתר, סוכרת וזקנה. הפרעות חולפות של פרמטרים בכבד נצפות לעיתים קרובות לאחר מתן methotrexate ובדרך כלל אינן מהוות סיבה לשינוי הטיפול. הפרעות בכבד מתמשכות ו / או ירידה באלבומין בסרום עשויות להצביע על רעילות חמורה בכבד.
במקרה של פסוריאזיס, יש לבצע בדיקות תפקודי כבד ופגיעה בכבד, כולל מדידת אלבומין בסרום וזמן פרותרומבין, פעמים רבות לפני הניהול.
ניתן לזהות נגעים אלה רק באמצעות ביופסיה. מומלץ לבצע ביופסיה של הכבד:
- לפני תחילת הטיפול או מיד לאחר תחילת הטיפול (2-4 חודשים);
- בהגעה למינון כולל מצטבר של 1.5 גרם;
- לאחר כל מנה נוספת של 1.0 עד 1.5 גרם.
במקרה של פיברוזיס בינוני או כל סוג של שחמת, יש להפסיק את הטיפול. עבור פיברוזיס קלה בדרך כלל מומלץ לחזור על הביופסיה תוך 6 חודשים. שינויים היסטולוגיים מתונים יותר כגון כבד שומני ודלקת פורטל בדרגה נמוכה שכיחים יחסית לפני תחילת הטיפול. למרות ששינויים קלים אלה אינם מהווים בדרך כלל סיבה להפסקת או לא לרשום טיפול במתוטרקסט, יש להשתמש בתרופה בזהירות.
בדלקת מפרקים שגרונית, גיל החולה בעת מתן המתוטרקסט הראשון ומשך הטיפול דווחו כגורמי סיכון לפטוטוקסיות. הפרעות מתמשכות בבדיקות תפקודי הכבד עשויות להקדים את הופעת הפיברוזיס או שחמת הכבד באוכלוסיית דלקת מפרקים שגרונית. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית המטופלים במתוטרקסט, יש לבצע בדיקות תפקודי כבד בתחילת המחקר ובמרווחים של 4-8 שבועות.
יש לבצע ביופסיה של הכבד לפני הטיפול בחולים עם היסטוריה של צריכת אלכוהול מופרזת; ערכי בסיס של בדיקות תפקודי כבד חריגות או הפטיטיס כרונית מסוג B או C. יש לבצע ביופסיה של הכבד במהלך הטיפול במקרה של הפרעות מתמשכות בבדיקת תפקודי הכבד או אם רמות האלבומין בסרום יורדות מתחת לערכים הנורמליים (ב " הקשר של דלקת מפרקים שגרונית מבוקרת היטב).
אם תוצאות ביופסיה של הכבד מראות שינויים קלים (קנה מידה Roenigk I, II, IIIa), ניתן להמשיך בטיפול במתוטרקסט על ידי ניטור המטופל בהתאם להמלצות הנ"ל. יש להפסיק את הטיפול במתוטרקסט בכל החולים שמראים הפרעות מתמשכות בבדיקת תפקודי הכבד ומסרבים לעבור ביופסיה של הכבד, ובכל המטופלים שבהם ביופסיה של הכבד מראה שינויים בינוניים עד חמורים (סולם Roenigk IIIb או IV).
מצבים אימונולוגיים
יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות יתרה בנוכחות זיהומים פעילים ובדרך כלל הוא התווית בחולים הסובלים מתסמיני פגיעה חיסונית ניכרת או מעבדה.
הִתחַסְנוּת
חיסונים עשויים להיות פחות אימונוגניים במהלך הטיפול במתוטרקסט. בדרך כלל לא מומלץ להתחסן עם חיסונים נגד וירוסים חיים. דווחו דיווחים על זיהום מופץ בחיסון בעקבות חיסון נגד נגיף אבעבועות שחורות בחולים שקיבלו מתוטרקסט.
זיהומים
דלקת ריאות יכולה להתרחש (שבמקרים מסוימים עלולה לגרום לאי ספיקת נשימה). זיהומים אופורטוניסטיים מסכני חיים, במיוחד דלקת ריאות Pneumocystis carinii, יכולים להתרחש עם טיפול ב- Methotrexate. כאשר מטופל מופיע עם תסמינים ריאתיים, יש תמיד לשקול את האפשרות לדלקת ריאות Penumocystis carinii.
מערכת עצבים
דווח על מקרים של לוקואנסצפלופתיה לאחר מתן תוך ורידי של מתוטרקסט בחולים שעברו הקרנה גולגולת. דיווחו על נוירוטוקסיות חמורה, המתבטאת לעתים קרובות בהתקפים מוקדים או כלליים, בתדירות מוגברת באופן בלתי צפוי בחולים ילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה שטופלו במינונים בינוניים של מתוטרקסט הניתנים לווריד (1 גרם / מ"ר). בחולים סימפטומטיים, לוקואנסצפלופתיה מיקרו -אנגיופתית ו / או הסתיידויות נצפו בדרך כלל במחקרים באמצעות שיטות הדמיה אבחון. דווח על לוקואנצפלופתיה כרונית גם בחולים שקיבלו שוב ושוב מינונים גבוהים של מתוטרקסט עם הצלת סידן פולית, גם ללא הקרנה של הגולגולת. כמו כן, היו מקרים של לוקואנסצפלופתיה בחולים שקיבלו מתוטרקסט אוראלי. נסיגה של מתוטרקסט לא תמיד מובילה להחלמה מלאה.
תסמונת נוירולוגית חריפה חולפת נצפתה בחולים שטופלו במשטרי מינון גבוה. ביטויים של תסמונת נוירולוגית זו יכולים לכלול הפרעות התנהגותיות, סימנים תחושתיים-מוטוריים מוקדים, כולל עיוורון חולף ורפלקסים חריגים. הסיבה המדויקת אינה ידועה. לאחר שימוש intrathecal של Methotrexate, ניתן לסווג את הרעילות שעלולה להתרחש במערכת העצבים המרכזית כדלקמן: ארכנואידיטיס כימית חריפה המתבטאת בסימפטומים כגון כאבי ראש, כאבי גב, נוקשות צוואר וחום; מיאלופתיה תת -חריפה המתאפיינת למשל בפרפרזיס / פרפלגיה הקשורה ל- מעורבות של שורש עצב בעמוד השדרה אחד או יותר; לוקואנצפלופתיה כרונית המתבטאת למשל בלבול, עצבנות, ישנוניות, אטקסיה, דמנציה, התקפים ותרדמת. מערכת העצבים המרכזית יכולה להיות פרוגרסיבית ואף קטלנית. הקרנה גולגולתית בשילוב עם מתן תוך -פתחי של מתוטרקסט הוכח כי להגביר את שכיחות הלוקואנסצפלופתיה. יש לעקוב אחר סימנים של נוירוטוקסיות (גירוי קרום המוח, פריזה קבועה או חולפת, אנצפלופתיה) בעקבות מתן תוך -פתולוגי של מתוטרקסט.
מתן תוך -ורקתי תוך ורידי של מתוטרקסט יכול לגרום לאנצפליטיס חריפה ולאנספלופתיה חריפה עם תוצאה קטלנית.
התקבלו דיווחים על חולים עם לימפומה של מערכת העצבים המרכזית periventricular שפיתחו בקע מוחי תוך מתן מתוטרקסאט תוך -רחמי.
מקרים של תגובות שליליות נוירולוגיות חמורות, החל מכאבי ראש ועד שיתוק, תרדמת והתקפים דמויי שבץ דווחו בעיקר בקרב צעירים ובני נוער שקיבלו Methotrexate בשילוב עם ציטרבין.
מערכת נשימה
סימנים ותסמינים ריאתיים, למשל שיעול יבש שאינו פורה, חום, שיעול, כאבים בחזה, קוצר נשימה, היפוקסמיה, חדירת רנטגן בחזה או דלקת ריאות לא ספציפית המתרחשים במהלך הטיפול במתוטרקסט עשויים להצביע על פגיעה שעלולה להזיק ולדרוש הפסקת טיפול ו ניטור קפדני. נגעי ריאות יכולים להתרחש בכל מינון. יש לשלול זיהום (כולל דלקת ריאות).
בדיקות תפקודי ריאה עשויות להיות שימושיות אם יש חשד למחלת ריאות, במיוחד אם יש נתונים בסיסיים.
מערכת השתן
Methotrexate יכול לגרום נזק לכליות אשר יכול להוביל לאי ספיקת כליות חריפה. מומלץ להקדיש תשומת לב יתרה לתפקוד הכליות כולל לחות נאותה, אלקליזציה של השתן, מינון methotrexata והערכת תפקוד הכליות.
במידת האפשר יש להימנע משימוש במקביל במעכבי משאבת פרוטון (PPI) ובמתוטרקסט במינון גבוה ויש לנקוט משנה זהירות בחולים עם ליקוי בכליות.
עור
דיווחו על תגובות עור חמורות, לעיתים קטלניות, כגון תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת לייל) ואריתמה מולטיפורם, לאחר מינונים בודדים או מרובים של מתוטרקסט.
התגובות התרחשו תוך פרק זמן של ימים של מתן אוראלי, תוך שרירי, תוך ורידי או תוך -רחמי של מתוטרקסט. דווח על ריפוי עם הפסקת הטיפול
בדיקות מעבדה
כללי
יש לעקוב בקפידה אחר מטופלים המטופלים במתוטרקסט על מנת לזהות תופעות רעילות באופן מיידי.
לצורך הערכה קלינית נכונה של המטופלים לעבור או לעבור טיפול ב- Methotrexate יש לבצע את בדיקות המעבדה הבאות: ספירת דם מלאה עם ספירת טסיות, המטוקריט, ניתוח שתן, בדיקת תפקודי כליות ובדיקת תפקודי כבד, "הפטיטיס B ודלקת הפטיטיס C. חזה כמו כן יש לבצע צילום רנטגן. מטרת הבדיקות הללו היא לבסס נוכחות של כל תפקוד לקוי ויש צורך לבצע אותן לפני, במהלך ובסיום הטיפול. ניתן לצפות במעקב תכוף יותר גם בתחילת טיפול או כאשר המינון משתנה, או בתקופות של סיכון מוגבר לרמות גבוהות של מטוטרקסט בדם (למשל התייבשות). יש לבצע מדי יום ספירות דם מלאות בחודש הראשון של הטיפול ולאחר מכן 3 פעמים בשבוע. ביופסיה של הכבד או ביופסיה של מח עצם עשויות להיות שימושיות או חשובות במהלך טיפול ארוך טווח או במינון גבוה.
בדיקת תפקודי ריאה
בדיקות תפקודי ריאה עשויות להיות שימושיות אם יש חשד למחלת ריאות, במיוחד אם יש נתונים בסיסיים.
רמות סרום של מתוטרקסט
ניטור רמות Methotrexate בסרום יכול להפחית באופן משמעותי את רעילותו ותמותתו. חולים עם התנאים הבאים נוטים לפתח רמות גבוהות או ממושכות של מטוטרקסט ונהנים מניטור רמות תקופתיות: התנפחות פלורלית, מיימת, חסימת דרכי העיכול, טיפול קודם בציספלטין, התייבשות, אסידוריה, פגיעה בתפקוד הכליות.
לחלק מהחולים ישנה אפשרות לסירוק ממושך של מתוטרקסט בהעדר מאפיינים אלה. חשוב כי המטופלים יזוהו תוך 48 שעות כיוון שהרעילות של מתוטרקסט לא תהיה הפיכה אם הצלת סידן פולית מתעכבת יותר מ- 42-48 שעות.
שיטת הניטור של ריכוזי מתוטרקסט משתנה ממרכז למרכז.
ניטור ריכוזי Methotrexate צריך לכלול קביעת רמות Methotrexate ב 24, 48 או 72 שעות, והערכה של שיעור ההפחתה בריכוזי Methotrexate (או קביעת כמה זמן להמשיך את ההצלה עם סידן פולית).
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של מתוטרקסט
ספר לרופא או לרוקח אם נטלת תרופות אחרות לאחרונה, גם תרופות ללא מרשם.
סליצילטים, כמה סולפונאמידים, חומצה פארא-אמינו-בנזואית (PABA), פנילבוטאזון, דיפנילהידנטואין, טטרציקלינים וכלוראמפניקול יכולים לעקור את מתוטרקסט מהקשירה לחלבוני פלזמה. מתוטרקסט נקשר חלקית לאלבומין בסרום והרעילות עלולה להיות מוגברת כתוצאה מהתזוזה הנגרמת על ידי תרופות אחרות המחייבות מאוד. לחלבוני פלזמה, כגון סליצילטים, פנילבוטאזון, פניטואין וסולפונאמיד וכמה אנטיביוטיקה כגון פניצילין, טטרציקלין, פריסטינאמיצין, פרובנסיד וכלוראמפניקול
מאחר ומתוטרקסט מבוטל ללא שינוי על ידי הפרשת כליות לאחר סינון גלומרולרי, הפרשת צינורות פעילה, כמו גם ספיגה חוזרת צינורית פאסיבית, כל תרופה נפרוטוקסית יכולה להפחית את הפרשת הכליות של מתוטרקסט. לכן, ישנה מנה טובה לא לתת תרופות אלו במהלך הטיפול במתוטרקסט. הובלה צינרית בכליות של מתוטרקסט מופחתת על ידי פרובנציד, יש לעקוב בקפידה אחר השימוש במתוטרקסט עם תרופה זו. פנילבוטזון בשילוב עם מתוטרקסט גרמו במקרים מסוימים לרעילות עם חום וכיבים בעור, דיכאון מוח עצם ומוות בספטימיה. מנגנון הפעולה הוא משולש: תזוזה של מתוטרקסט מההתחברות לחלבוני פלזמה, עיכוב הפרשת צינורות הכליות ודיכאון במח העצם. יתר על כן, נראה כי פנילבוטזון גורם לפגיעה בכליות אשר עלולה להוביל להצטברות של מתוטרקסט.
אין לתת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לפני או בשילוב עם משטרי מינון גבוהים של מתוטרקסט, כמו אלה המשמשים לטיפול באוסטיאוסרקומה. טיפול ב- Methotrexate מגביר ומרחיב את רמות הסרום של Methotrexate לאורך זמן וגורם למוות עקב רעילות חמורה במערכת העיכול (ראו "אזהרות מיוחדות"). דווחו NSAIDs ו- salicylates כמפחיתים את הפרשת הצינורות של methotrexate במודל של בעלי חיים ועלולים להגביר אותו. רעילות על ידי הגדלת methotrexatemia לכן, יש להיזהר במקרה של מתן תרופות NSAID או סליצילטים במקביל עם מינונים נמוכים יותר של Methotrexate (ראה "אזהרות מיוחדות").
עלייה בנפרוטוקסיות הנגרמת על ידי מתוטרקסט במינון גבוה נצפתה כאשר ניתנת בשילוב עם חומרים כימותרפיים פוטנציאליים נפרוטוקסיים (למשל ציספלטין). Methotrexate בשילוב עם לפלונומיד עלולים להגביר את הסיכון לפאנציטופניה.
בעת טיפול בחולים עם אוסטאוסרקומה, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן מינונים גבוהים של מתוטרקסט בשילוב עם חומר כימותרפי פוטנציאלי נפרוטוקסי (למשל ציספלטין).
כאשר מתוטרקסט במינון גבוה מנוהל בשילוב עם תרופות כימותרפיות פוטנציאליות לנפרוטוקסיות (למשל ציספלטין), ניתן להבחין בנפרוטוקסיות מוגברת. הסילוק של מתוטרקסט יורד על ידי ציספלטין. אנטיביוטיקה דרך הפה כגון טטרציקלינים, כלוראמפניקול ואנטיביוטיקה במערכת העיכול (הלא נספגת) עשויה להפחית את ספיגת המעיים של מתוטרקסט או להפריע למחזור הדם על ידי עיכוב צמחיית המעי ודיכוי חילוף החומרים של התרופה על ידי חיידקים.
פניצילין וסולפונאמידים עשויים להפחית את סיקול הכליות של מתוטרקסט; ריכוז מוגבר של Methotrexate בסרום עם רעילות המטולוגית ומערכת העיכול הנלווית נצפו במינונים נמוכים וגבוהים כאחד. לכן יש לעקוב מקרוב אחר השימוש במתוטרקסט עם פניצילין, אך לא נבדק הפוטנציאל להגברת הפטוקסיקה הקשורה במתן מתוטרקסט יחד עם חומרים הפטוטוקסיים אחרים, אולם במקרים כאלה דווח על הפטוטוקסיות.
לכן, יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים המטוטרקסטים הנוטלים תרופות פוטנציאליות הפטוטוקסיות (למשל לפלונומיד, אזתיופרין, רטינואידים, סולפסלזזין) לאיתור סיכון מוגבר לפטוטוקסיות.
במקרים נדירים דווח על טרימטופרים / סולפמתוקזאזול כמגבירים את דיכוי מח העצם בחולים שטופלו במתוטרקסט, אולי בשל ירידה בהפרשת הצינורות ו / או בהשפעה אנטיפולית נוספת.
שימוש במקביל בפירימתאמין האנטי פרוטוזואלי עשוי להגביר את ההשפעות הרעילות של מתוטרקסט עקב השפעה אנטיפולית מצטברת.
Methotrexate מגביר את רמות הפלזמה של mercaptopurines. לכן השילוב של מתוטרקסט ומרקפטופורין עשוי לדרוש התאמת מינון.
תכשירי ויטמין המכילים חומצה פולית או נגזרות יכולים להפחית את התגובה למתוטרקסט מנוהל באופן סיסטמי, אולם מצבי מחסור בחומצה פולית יכולים להגביר את הרעילות של מתוטרקסט. מינונים גבוהים של לאוקובורין עשויים להפחית את היעילות של מתוטרקסט המנוהל תוך -כיוון.
מתוטרקסט, הניתן במקביל להקרנות, עשוי להגביר את הסיכון לנמק רקמות רכות ואוסטיאונקרוזיס.
Methotrexate הניתנת תוך-צלקתית עם ציטראבין תוך ורידי עלולה להגביר את הסיכון לתגובות שליליות נוירולוגיות חמורות, כולל כאבי ראש, שיתוק, תרדמת והתקפים דמויי שבץ (ראה "אמצעי זהירות לשימוש").
אריתרוציטים מרוכזים (תאי דם אדומים ארוזים)
יש לנקוט משנה זהירות בכל פעם שתאי דם אדומים מרוכזים ומתוטרקסט ניתנים במקביל. חולים שקיבלו עירוי מתוטרקסאט במשך 24 שעות ועירויים לאחר מכן חוו רעילות מוגברת, אולי כתוצאה מריכוז מתוטרקסאט בסרום ממושך ומוגבה.
טיפול בקרינת Psoralen ו- UVA (PUVA)
דווח על סרטן עור בחלק מהחולים עם פסוריאזיס או פטריות מיקוזיס (לימפומה של תאי T עורית) שקיבלו טיפול משולב עם טיפול במתוטרקסט פלוס PUVA (קסנטוטוקסין וקרינה אולטרה סגולה).
מעכבי משאבת פרוטון
מתן טיפול מקביל של מעכבי משאבת פרוטון (PPI) ומתוטרקסט עשוי להפחית את פינוי המטוטרקסט וכתוצאה מכך רמות פלזמה גבוהות של מתוטרקסט עם סימנים ותסמינים קליניים של רעילות מתוטרקסט. במידת האפשר, יש להימנע משימוש במקביל ב- PPI ובמתוטרקסט במינון גבוה ולנהוג בזהירות בחולים עם ליקוי בכליות.
הרדמה של תחמוצת החנקן
תחמוצת החנקן המשמשת כהרדמה מחזקת את השפעת המתוטרקסט על חילוף החומרים של חומצה פולית, וכתוצאה מכך דלקת סטומטיטיס חמורה ובלתי צפויה ודיכוי מיאלוס. ניתן להפחית השפעה זו על ידי שימוש בחומצה פולית כחילוץ. מתוטרקסט עשוי להפחית את פינוי התאופילין; יש לעקוב אחר רמות התיאופילין כאשר הוא מנוהל יחד עם מתוטרקסט.
משתנים
דיווחו על דיכוי מיאלוס וירידה ברמות החומצה הפלסטית עם מתן טריאמטרן ומתוטרקסט במקביל.
אמיודרון
מתן amiodarone לחולים בטיפול במתוטרקסט לפגיעות עור כיביות המושרות על ידי פסוריאזיס.
L-asparaginase
דווח כי מתן L-asparaginase סותר את ההשפעה של מתוטרקסט.
ציפרלקס
ההובלה לאבוביות הכליות פוחתת על ידי ציפרלקס; יש לעקוב מקרוב אחר השימוש במתוטרקסט עם תרופה זו.
אזהרות חשוב לדעת כי:
דווח על רעילות קטלנית עקב טעויות בחישובי מינון תוך ורידי ו intrathecal. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחישוב המינון.
בשל האפשרות לתגובות רעילות חמורות (שעלולות להיות קטלניות), יש להשתמש במתוטרקסט רק למחלות ניאופלסטיות מסכנות חיים. דווח על מקרי מוות בשימוש במתוטרקסט בטיפול בנאופלזמות. בשל האפשרות לתגובות רעילות קשות יש להודיע על כך לרופא על הסיכונים ועליו להישאר בפיקוח רפואי מתמשך.
דווח על מקרי מוות בשימוש במתוטרקסט בטיפול בממאירים. השימוש במינונים הגבוהים של מתוטרקסט המומלץ בטיפול באוסטיאוסרקומה דורש תשומת לב מיוחדת. משטרי מינון גבוהים לממאירים אחרים נחשבים ניסיוניים ואינם יתרון טיפולי אסור להשתמש בתכשירי Methotrexate ומדללים המכילים חומרים משמרים לניהול תוך -פתחי או לטיפול במינון גבוה של Methotrexate.
Methotrexate גורם hepatotoxicity, פיברוזיס בכבד ושחמת, אך בדרך כלל רק לאחר שימוש ממושך. לעיתים קרובות נצפו עלייה חדה באנזימי הכבד; אלה בדרך כלל חולפים ואסימפטומטיים וגם אינם נראים כמנבאים מחלת כבד שלאחר מכן. ביופסיה של הכבד לאחר שימוש ממושך מראה לעתים קרובות שינויים היסטולוגיים ודווחו על פיברוזיס ושחמת הכבד.
Methotrexate גרם לזיהום הפטיטיס B להיות מופעל מחדש או להחמרת זיהום הפטיטיס C, ובמקרים מסוימים לגרום למוות. כמה מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B. התרחשו לאחר הפסקת הטיפול במתוטרקסט. יש לבצע הערכה קלינית ומעבדה להערכת מחלת כבד קיימת בחולים עם דלקות הפטיטיס B ו- C. קודמות. בהתבסס על הערכות אלה, יתכן כי לא יידרש טיפול ב- Methotrexate חלק מהחולים.
Methotrexate נקשר חלקית, לאחר הספיגה, לאלבומין בסרום והרעילות שלו יכולה להיות מוגברת בעקבות העקירה הנגרמת על ידי תרופות מסוימות, כגון סליצילטים, סולפונאמידים, diphenylhydantoin וסוכנים אנטיבקטריאליים שונים, כגון טטרציקלינים, כלוראמפניקול וחומצת פארה. -אמינו -בנזואיק. . אין לתת תרופות אלה, במיוחד סליצילטים וסולפונאמידים, בין אם הם אנטיבקטריאליים, היפוגליקמיים או משתנים במקביל למתוטרקסט עד להוכחת חשיבותם ומשמעותם של נתונים קליניים אלה. נטרול מוחלט.
חיסול המתוטרקסט מהחלל השלישי (למשל התפליטות פלורלית או מיימת) מתרחש באיטיות. התוצאה היא הארכה של מחצית החיים של הפלזמה הסופנית ורעילות בלתי צפויה. בחולים עם הצטברות נוזלים משמעותית בחלל השלישי, רצוי לשאוב את הנפיחות לפני הטיפול במתוטרקסט ולפקח על רמות הפלזמה.
יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות יתרה בנוכחות זיהומים, כיב פפטי, קוליטיס כיבית, תשישות ובחולים צעירים מאוד או מבוגרים מאוד. שלשולים וסטומטיטיס כיבית מחייבים הפסקת טיפול, אחרת עלולה להתרחש דלקת מעיים מדממת ומוות בעקבות ניקוב מעיים.
יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות יתרה בנוכחות זיהומים קיימים, ובדרך כלל הוא התווית בחולים הסובלים מתסמונת פגיעה חיסונית ניכרת או מעבדה.
אם לוקופניה חמורה מתרחשת במהלך הטיפול, עלולה להתרחש זיהום חיידקי; במקרה זה, מומלץ להפסיק את השימוש בתרופה וליזום טיפול אנטיביוטי הולם. בדיכאון חמור בפעילות מח העצם, נדרשים עירויי דם או טסיות דם.
לימפומות ממאירות עלולות להתרחש אצל מטופלים המקבלים מתוטרקסט במינון נמוך, אשר עלולים לסגת לאחר הפסקת הטיפול במתוטרקסט, ולכן ייתכן שלא ידרשו טיפול ציטוטוקסי. יש להפסיק תחילה את מתוטרקסט ואם הלימפומה לא חוזרת, יש לפנות לטיפול מתאים.
בדומה לתרופות ציטוטוקסיות אחרות, מתוטרקסט יכול לגרום ל"תסמונת פירוק הגידול "בחולים עם גידולים הגדלים במהירות. אמצעים תומכים ותרופתיים מתאימים יכולים למנוע או להקל על סיבוך זה.
דיווחו על דיכוי חמור (לעיתים קטלני) של פעילות מח העצם, אנמיה אפלסטית ורעילות במערכת העיכול עם מתן במקביל של מתוטרקסט (בדרך כלל במינונים גבוהים) ותרופות NSAID.
מחלת ריאות הנגרמת על ידי מתוטרקסט, כולל דלקת ריאות אינטרסטיציאלית חריפה או כרונית והתנפחות פלורלית, יכולה להתעורר בכל עת במהלך הטיפול; דווח על מינונים נמוכים. זה לא תמיד הפיך לגמרי ודיווחו על תוצאות קטלניות.
סימפטומים ריאתיים (במיוחד שיעול יבש ולא פורה) עשויים לדרוש הפסקת טיפול ובדיקה מדוקדקת.
נמצא כי מתוטרקסט מפעיל פעולה חיסוני; יש לשקול השפעה זו בעת הערכת השימוש בתרופה כאשר התגובה החיסונית בחולה עשויה להיות חשובה או חיונית.
זיהומים אופורטוניסטיים מסכני חיים, במיוחד דלקת ריאות Pneumocystis carinii, עלולים להתרחש עם טיפול ב- Methotrexate. כאשר מטופל מופיע עם תסמינים ריאתיים, יש תמיד לשקול את האפשרות לדלקת ריאות Penumocystis carinii. יש לזכור כי במהלך טיפול במיטוטרקסט במינון גבוה חיוני להקפיד על דיאורזה של 2 ליטר לפחות תוך 24 שעות ו- pH בשתן של לא פחות מ- 6.5.
Methotrexate עלול לגרום לדיכאון חמור ברקמה המטופויטית ויש להשתמש בו בזהירות בחולים הסובלים מליקוי מוח עצם והקרנות שדה רחבות קודמות או במקביל. יש לעקוב בקפידה אחר כל החולים שעוברים טיפול במתוטרקסט ולציין כי התסמינים הבאים הם ביטויים של רעילותו: כיבים ודימום במערכת העיכול, כולל סטומטיטיס, דיכאון מוח עצם, המשפיעים בעיקר על מרכיבי הסדרה הלבנה והתקרחות.באופן כללי אצל כל אדם, הרעילות קשורה ישירות למינון.
מתוטרקסט, הניתן במקביל להקרנות, עשוי להגביר את הסיכון לנמק רקמות רכות ואוסטיאונקרוזיס.
אין לתת מתוטרקסט עם תרופות אחרות באותו עירוי.
לכן תרופה המכילה נתרן אינה מתאימה לנבדקים שחייבים להקפיד על תזונה דלת נתרן.
הריון, הנקה ופוריות
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.
פוריות
דווח כי מתוטרקסט גורם לפגיעה בפוריות, אוליגוספרמיה וחוסר תפקוד הווסת בבני אדם, בזמן ובמשך זמן קצר לאחר הפסקת הטיפול.
הֵרָיוֹן
יש לדון בסיכונים של השפעות הרבייה עם חולים משני המינים המקבלים מתוטרקסט.
Methotrexate הוא התווית במהלך ההריון. השימוש בו עלול לגרום להשפעות טרטוגניות, מוות עוברי, עוברי רעילות והפלה כאשר הוא מנוהל לנשים בהריון. בטיפול במחלות ניאופלסטיות יש להשתמש בה רק אם היתרונות האפשריים עולים על הסיכון לעובר
נשים בגיל הפוריות אינן צריכות להתחיל בטיפול במתוטרקסט עד לשלול הריון; יש ליידע אותם במלואם לגבי הסיכונים החמורים לעובר במידה והריון מתרחש במהלך הטיפול במתוטרקסט. אם כל אחד מבני הזוג מטופל ב- Methotrexate, יש להימנע מהריון. מרווח הזמן האופטימלי בין כל אחד מבני הזוג המסיים את הטיפול במתוטרקסט ועד להריון עדיין לא נקבע בבירור (ראה "התוויות נגד"). ההמלצות בנוגע למרווחי הזמן, הלקוחים מהספרות שפורסמה, נעות בין 3 חודשים לשנה.
זמן האכלה
Methotrexate נמצא בחלב אם. Methotrexate הוא התווית בנשים מניקות בשל יכולתו לייצר תגובות שליליות חמורות אצל התינוק.
היחס הגבוה ביותר בין ריכוזי מתוטרקסט בחלב אם לפלזמה היה 0.08: 1.
אם יש צורך לתת את התרופה בזמן הנקה, יש להפסיק אותה לפני תחילת הטיפול.
השפעה על כושר הנהיגה והשימוש במכונות
כמה תופעות המוזכרות בסעיף "תופעות לא רצויות", כגון סחרחורת ועייפות עשויות להשפיע על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.
שימוש בחולים קשישים
דווח על רעילות קטלנית עקב צריכת יומי שגויה ולא שבועית במיוחד בחולים קשישים. יש להדגיש את החולים כי יש ליטול את המינון המומלץ מדי שבוע לדלקת מפרקים שגרונית ולפסוריאזיס (ראה "אמצעי זהירות לשימוש").
בשל פגיעה בתפקודי הכבד והכליות והפחתת עתודות החומצה הפוליטית בחולים קשישים, יש לשקול מינון מופחת ויש לעקוב מקרוב אחר מטופלים אלה על הסימנים המוקדמים ביותר של רעילות.
שימוש בחולים ילדים
בטיחות ויעילות בחולים ילדים נקבעו רק לכימותרפיה נגד סרטן ולדלקת מפרקים אידיופטית לנוער רב -מפרקית.
מחקרים קליניים שפורסמו להערכת השימוש במתוטרקסט בילדים ומתבגרים (כלומר חולים מגיל שנתיים עד 16) עם דלקת פרקים אידיופטית לנוער הראו בטיחות דומה לזו שנצפתה אצל מבוגרים עם דלקת מפרקים שגרונית.
דווח על רעילות קטלנית עקב טעויות בחישובי מינון תוך ורידי ו intrathecal. מנת יתר התרחשה עקב טעויות בחישובי מינון תוך ורידי ו intrathecal (במיוחד בקרב צעירים). יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחישוב המינון (ראה "אמצעי זהירות לשימוש").
לכן תרופה המכילה נתרן אינה מתאימה לנבדקים שחייבים להקפיד על תזונה דלת נתרן.
חומר המשמר של בנזיל אלכוהול נקשר לתופעות לוואי חמורות, כולל "תסמונת התנשמות" ומוות בחולי ילדים. התסמינים כוללים התפרצות אלימה של נשימה אגונלית, לחץ דם נמוך, ברדיקרדיה והתמוטטות לב וכלי דם. למרות שהמינונים הטיפוליים הרגילים של מוצר זה בדרך כלל משחררים כמויות נמוכות בהרבה של אלכוהול בנזיל מאלו המדווחים בקשר עם "תסמונת הגזים", הכמות המינימלית של אלכוהול בנזיל שבה עלולה להתרחש רעילות אינה ידועה. הסיכון לרעלת אלכוהול בנזיל תלוי בכמות הניתנת וביכולתו של הכבד לחסל כימיקלים. תינוקות מוקדמים ומשקל נמוך עשויים להיות מועדים יותר לפתח רעילות.
דיווחו על נוירוטוקסיות חמורה, המתבטאת לעתים קרובות בצורה של התקפים כלליים או מוקדיים, בקרב חולים ילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה שטופלו במתוטרקסט תוך ורידי (1 גרם / מ"ר).
מינון ושיטת השימוש כיצד להשתמש במתוטרקסט: מינון
שיטות המינון בהן נעשה שימוש משתנות במידה ניכרת מחוקר אחד למשנהו ובהתאם לאופי וחומרת המחלה. הספרות העדכנית ביותר וניסיונו של הרופא מייצגים כמה מהגורמים שיכולים להשפיע על בחירת המינון ומשך הטיפול.
במשך שנים אחדות וכמה צורות ניאופלסטיות נעשה שימוש במתוטרקסט במינון גבוה בשילוב עם "הצלת" סידן פוליניאט עם תוצאות טובות. עם זאת, יש לזכור כי יש לשקול שימוש במשטרי מינון גבוהים לטיפול במחלות ניאופלסטיות שאינן אוסטאוסרקומה בשלב ניסיוני, ולא נקבע יתרון טיפולי בגישה זו. יש להשתמש במינונים גבוהים רק על ידי רופאים מוסמכים ובבית חולים (רצוי במחלקות סרטן).
"הצלה" עם סידן פולית בטיפול במתוטרקסט במינון גבוה.
על פי הרכישות האחרונות, כדי לשפר את האינדקס הטיפולי של מתוטרקסט, סידן פולית משמש לטיפול אנטי -דרוטי רציף ("הצלה" עם סידן פולית). "הצלה" בעזרת סידן פולית, למעשה ניתן לשלוט בצורה טובה יותר בצורות הגידול. ללא הקלטה, במקביל, עלייה משמעותית ברעילות. "הצלה" מספקת שימוש בסידן פולית על ידי דרך parenteral בשלב הראשון המתאים לאנטיטיזם לתחרות; בעל פה בשלב השני בו נכנס בעיקר הרכיב הביוכימי-מטבולי. מנות ולוחות הזמנים של "הצלה" משתנות בהתאם לגישה שאומצה. להלן מספר קווים מנחים הנוגעים לפרופיל הסבילות של טיפול במינונים גבוהים של מתוטרקסט הקשורים ל"הצלה "עם סידן פולית ולוח עם קווים מנחים כלליים למינון סידן פולית על בסיס מתוטרקסט. רמות הסרום רצוי להתייעץ גם עם הספרות העדכנית ביותר.
הנחיות לטיפול תרפי במינון גבוה של מטוטרקסט הקשורות להצלה עם פולין סידן
1. יש לדחות את ניהול מתוטרקסט (עד לשחזור הטווחים הרגילים של הפרמטרים המצוינים להלן) אם:
- מספר תאי הדם הלבנים נמוך מ- 1500 / מיקרולטר
- מספר הנויטרופילים נמוך מ- 200 / מיקרוליטר
- מספר הטסיות נמוך מ- 75,000 / מיקרוליטר
- רמת הבילירובין בסרום גדולה מ- 1.2 מ"ג / ד"ל
- רמת SGPT היא מעל 450U
- מוקוזיס קיים (ועד שתהליך הריפוי ניכר)
- יש נפיחות pleural מתמשכת; יש לשאוב את התפליט הזה לפני החליטה
2. יש לתעד תפקוד כלייתי הולם:
- סרום קריאטינין צריך להיות תקין ופינוי קריאטינין צריך להיות גדול מ- 60 מ"ל לדקה. לפני תחילת הטיפול.
- יש למדוד את קריאטינין בסרום לפני כל קורס טיפול אחר. אם קריאטינין בסרום עלה ב -50% או יותר מהערך הקודם, יש להעריך את אישור הקריאטינין ולוודא שהוא עדיין מעל 60 מ"ל לדקה (גם אם הקריאטינין בסרום עדיין נמצא בטווח הנורמלי).
3. המטופלים חייבים להיות לחים היטב ומטופלים בנתרן ביקרבונט בכדי לבצע שתן בסיסי.
- לנהל תוך ורידי 1000 מ"ל / מ"ר של נוזל תוך 6 שעות לפני תחילת עירוי המתוטרקסט. המשך להרטיב את המטופל עם 125 מ"ל / מ"ר / שעה (3 ליטר / מ"ר / יום) במהלך עירוי המתוטרקסט ויומיים לאחר האינפוזיה.
- אלקליז שתן כדי לשמור על pH מעל 7.0 במהלך עירוי Methotrexate וטיפול בסידן פולית. ניתן להשיג זאת על ידי מתן נתרן ביקרבונט דרך הפה או על ידי מתן תוך ורידי בתמיסה נפרדת.
4. מדוד קריאטינין בסרום וריכוז Methotrexate בסרום 24 שעות לאחר תחילת עירוי Methotrexate ולפחות פעם ביום עד שרמת Methotrexate ירדה מתחת ל 0.05 מיקרומול.
5. הטבלה הבאה מספקת הנחיות כלליות למינון הסידן פולית על בסיס רמות המתוטרקסאט בסרום (ראו טבלה למטה).
חולים המראים עיכוב בשלב החיסול המוקדם של מתוטרקסט נוטים יותר לפתח אי ספיקת כליות אוליגורית בלתי הפיכה. בנוסף לטיפול המתאים בסידן פולית, מטופלים אלה דורשים המשך לחות ואלקליניזציה של השתן, ומעקב צמוד אחר מצב הנוזלים והאלקטרוליטים, עד שרמות המתוטרקסאט בסרום ירדו מתחת ל 0.05 מיקרומול. ואי ספיקת כליות לא נפתרה. במידת הצורך, המודיאליזה לסירוגין. עם דיאליזר בעל שטף גבוה עשוי להועיל בחולים אלה.
6. לחלק מהחולים יהיו הפרעות בחיסול מתוטרקסאט, או הפרעות בתפקוד הכליות לאחר מתן מתטרקסאט, שהן משמעותיות אך פחות חמורות מהחריגות המתוארות בטבלה להלן. הפרעות אלה עשויות להיות קשורות לרעילות קלינית משמעותית. אם מתרחשת רעילות קלינית משמעותית, יש להמשיך ולהציל סידן פולית למשך 24 שעות נוספות (בסך הכל 14 מנות מעל 84 שעות) בקורסי הטיפול הבאים. שעלולים להפריע לקשר של מתוטרקסט לאלבומין בסרום או לחיסולו) יש לשקול תמיד כאשר נצפות בדיקות מעבדה חריגות או רעילות קלינית.
אזהרה: אל תתנו קלטריום פולית פנימי.
הנחיות למינון של קלציום פולינאט כטיפול תרפיה בעקבות "שימוש במינונים גבוהים יותר" של מטותרקסט
הוראות לשימוש:
אנשים שיש להם מגע עם תרופות לסרטן או עובדים באזורים שבהם משתמשים בתרופות אלו, יכולים להיחשף לסוכנים אלה על ידי מגע אוויר או על ידי מגע ישיר עם חפצים מזוהמים. ניתן לצמצם את ההשפעות הבריאותיות על ידי הקפדה על נהלים מוסדיים, הנחיות שפורסמו ותקנות מקומיות בנוגע להכנה, ניהול, הובלה וסילוק של תרופות מסוכנות. אין הסכמה כללית כי כל ההליכים המומלצים בהנחיות הכרחיים ומתאימים.
אבקת מתוטרקסט לתמיסה להזרקה:
Methotrexate 500 מ"ג ואבקת Methotrexate 1g לתמיסה להזרקה חייבים להיות משוחזרים מיד לפני השימוש בהתאמה עם 10 מ"ל ו -20 מ"ל מים להזרקות או תמיסת מלח פיזיולוגית או 5% דקסטרוז, ללא חומרים משמרים. תמיסה בריכוז של 50 מ"ג. / מ"ל, מרכיבים מחדש את הבקבוק המכיל 1 גרם של מתוטרקסט עם 19.4 מ"ל של נוזל.
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה חייבת להיות משוחזרת מיד לפני השימוש במים להזרקות באמצעות 20 מ"ל מים.
כאשר מינונים גבוהים של מתוטרקסט ניתנים על ידי עירוי תוך ורידי, יש לדלל את המינון הכולל בתמיסת דקסטרוז 5%.
למינהל תוך -פתולוגי, יש להרכב מחדש לריכוז של 1 מ"ג / מ"ל באמצעות תמיסה סטרילית מתאימה, נטולת חומרים משמרים, כגון תמיסת מלח.
פתרון מתוטרקסט
במידת הצורך, ניתן לדלל את התמיסה נוספת, מיד לפני השימוש, עם תמיסת מלח פיזיולוגית או תמיסת דקסטרוז 5%, ללא חומרים משמרים.
הבקבוקים מיועדים לשימוש חד פעמי בלבד.
אם נוצר משקע, יש להשליך את הפתרון.
אין לתת Methotrexate עם תרופות אחרות באותו עירוי.
מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי מתוטרקסט
מניסיון שלאחר השיווק, מקרים של מנת יתר של מטוטרקסאט התרחשו בדרך כלל עם מתן אוראלי ונטראקלי, אם כי דווחו על מקרים של מנת יתר תוך ורידי תוך שרירי.
ישנם מקרים של מנת יתר בספרות שבהם נעשה שימוש בוריד תוך ורידי ו intrathecal ב- carboxypeptidase G2 כדי להאיץ את פינוי המטוטרקסט.
לעצור או להפחית את המינון בסימן הראשון לכיב או דימום, שלשולים או דיכאון ניכר במערכת המטופויטית.
הסימפטומים של מנת יתר מתוטרקסאט תוך -פתולוגית הם בדרך כלל נוירולוגיים כולל כאבי ראש, בחילות והקאות, עוויתות או התקפים ואנצפלופתיה רעילה חריפה. במקרים מסוימים לא דווח על תסמינים.
היו דיווחים על מקרי מוות כתוצאה ממנות יתר הניתנות באופן intathecally. פריצת צרבלאר הקשורה ללחץ תוך גולגולתי מוגבר ואנצפלופתיה רעילה חריפה דווחו גם במקרים אלה.
סידן פולינאט מצוין כדי להפחית את הרעילות ולהתמודד עם ההשפעות של מנת יתר של מתוטרקסט הניתנת בשוגג. יש להתחיל במינון של סידן פולינאט במהירות האפשרית. ככל שהמרווח בין מתן מתוטרקסט לתחילת הטיפול בסידן פולית גדל, פעילותו במניעת רעילות יורדת.
סידן פולינאט, תרופה ספציפית ל- Methotrexate, מאפשר לנטרל את ההשפעות הרעילות שמפעיל האנטי -מטבוליט על המערכת ההמטופויטית ועל הריריות של מערכת העיכול. בתפקידו כנוגד תרופה משתמשים בסידן פולינאט במינונים שונים בהתאם להשפעה המתקבלת. במקרים של מנת יתר בשוגג, מומלצת סידן פולית לחליטה תוך ורידית (עד 100 מ"ג תוך 12 שעות) להשגת אפקט תחרותי. ; להשגת אפקט ביוכימי מטבולי סידן פולינאט מומלץ תוך שרירית (10-12 מ"ג כל 6 שעות במשך 4 מנות) או בעל פה (15 מ"ג כל 6 שעות ל -4 מנות).
במקרה של מתן שוגג, יש לתת סידן פולית במינונים השווים או גדולים מאלה של מתוטרקסט בתוך השעה הראשונה; מתן סידן פולית בזמנים הבאים פחות יעיל. ניטור ריכוז הסרום של מתוטרקסט חיוני לקביעת המינון האופטימלי ומשך הטיפול בסידן פולית.
במקרה של מנת יתר מסיבית, יתכן ויידרש לחות ואלקליזציה של השתן כדי למנוע משקעים של מתוטרקסט ו / או מטבוליטים שלו באבוביות הכליות. לא הוכח שלא המודיאליזה ולא דיאליזה פריטוניאלית משפרים את חיסול המתוטרקסט. עם זאת, דווח על יעילות של מטוטרקסט עם שימוש בהמודיאליזה לסירוגין עם דיאליזר בעל שטף גבוה.
מנת יתר intrathecal מקרית עשויה לדרוש תמיכה מערכתית אינטנסיבית, מינונים גבוהים של סידן פולית, דיורזיס בסיסי וניקוז מהיר של CSF, וזילוף ventriculolumbar.
במקרה של בליעה / צריכת שוגג של מינון מוגזם של מתוטרקסט, הודע על כך מיד לרופא או פנה לבית החולים הקרוב.
אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש ב- Methotrexate, שאל את הרופא או הרוקח שלך.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של מתוטרקסט
כמו כל התרופות, Methotrexate יכול לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
למידע על תגובות שליליות הקשורות למטוטרקסט, עיין בסעיפים הרלוונטיים.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות: סטומטיטיס כיבית, לוקופניה, בחילות ואי נוחות בבטן. תופעות לוואי אחרות המדווחות לעתים קרובות הן: תחושות של חולשה ועייפות יתר, צמרמורות וחום, סחרחורת, פחות עמידות לזיהומים.
הסימנים הראשונים לרעילות מיוצגים בדרך כלל על ידי כיבים של רירית הפה.
חומרת ושכיחות תופעות הלוואי החריפות קשורים בדרך כלל למינון ולתדירות הניהול.
תגובות שליליות אפשריות אחרות שדווחו עם methotrexate על ידי איבר המערכת ותדירות מפורטות להלן. במסגרת האונקולוגית, טיפולים נלווים ומחלות קיימות מקשים על ייחוס תגובה ספציפית למתוטרקסט. עיין בסעיף 4.4 להתייחסות ספציפית לאירועים ארוכי טווח וחשובים מבחינה רפואית, כולל אלה שאחרי הטיפול. לטווח ארוך או במצטבר גבוה מינונים (למשל רעילות בכבד).
קטגוריות תדרים מוגדרות כ: שכיחות מאוד (≥ 1/10), נפוצות (≥ 1/100,
* אך ורק להזרקה
ציות להוראות המופיעות בעלון מכיל את הסיכון לתופעות לא רצויות.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. ניתן לדווח גם על תופעות לא רצויות ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה
תפוגה ושמירה
אבקת מתוטרקסט לתמיסה להזרקה: לאחסן בטמפרטורה שלא תעלה על 25 מעלות צלזיוס. הגן מפני אור ולחות.
פתרון מתוטרקסט להזרקה: לאחסן בטמפרטורה שבין 15 ° C-22 ° C. הגן מפני אור.
תפוגה: ראה את תאריך התפוגה המודפס על האריזה.
אזהרה: אין להשתמש בתרופה לאחר תאריך התפוגה המצוין על האריזה.
תאריך התפוגה המצוין מתייחס למוצר באריזה שלמה, מאוחסן כהלכה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.
אסור להשליך תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
שמור על התרופה הרחק מהישג ידם של ילדים.
אל תיתן מתוטרקסט בכף יד אם אתה הריון או מתכוון לקבל הריון.
הרכב
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 54.84 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 50 מ"ג.
חומרים עזר: נתרן כלוריד, נתרן הידרוקסיד. אינו מכיל חומרים משמרים.
אבקת מתוטרקסט 500 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 548.4 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 500 מ"ג.
חומרים עזר: נתרן הידרוקסיד. אינו מכיל חומרים משמרים.
אבקת מתוטרקסט 1 גרם לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 1.097 גרם המקביל למתוטרקסט 1 גרם.
חומרים עזר: נתרן הידרוקסיד. אינו מכיל חומרים משמרים.
תמיסת מתוטרקסט 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה:
בקבוק של 50 מ"ג ב -2 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 54.84 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 50 מ"ג.
מרכיבים: נתרן הידרוקסיד, נתרן כלוריד, מים להזרקות. אינו מכיל חומרים משמרים.
מתוטרקסט 500 מ"ג / 20 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק של 500 מ"ג ב -20 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 548.4 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 500 מ"ג.
מרכיבים: נתרן הידרוקסיד, נתרן כלוריד, מים להזרקות. אינו מכיל חומרים משמרים.
מתוטרקסט 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק של 1 גרם ב -10 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 1.097 גרם המקביל למתוטרקסט 1 גרם.
מרכיבים: נתרן הידרוקסיד, מים לזריקות. אינו מכיל חומרים משמרים.
פתרון מתוטרקסט 5 גרם / 50 מ"ל להזרקה:
בקבוק של 5 גרם ב -50 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 5.484 גרם המקביל למתוטרקסט 5 גרם.
מרכיבים: נתרן הידרוקסיד, מים לזריקות. אינו מכיל חומרים משמרים.
טופס תוכן ותוכן
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של 50 מ"ג אבקת lyophilized
אבקת מתוטרקסט 500 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized 500 מ"ג
אבקת מתוטרקסט 1 גרם לתמיסה להזרקה:
1 בקבוק אבקת lyophilized 1 גרם
תמיסת מתוטרקסט 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה:
בקבוק אחד של 50 מ"ג ב -2 מ"ל
פתרון מתוטרקסט 500 מ"ג / 20 מ"ל להזרקה:
בקבוק אחד של 500 מ"ג ב -20 מ"ל
מתוטרקסט 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק אחד של 1 גרם ב -10 מ"ל
פתרון מתוטרקסט 5 גרם / 50 מ"ל להזרקה:
בקבוק אחד של 5 גרם ב -50 מ"ל.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
מינון גבוה METHOTREXATE
02.0 הרכב איכותי וכמותי
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 54.84 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 50 מ"ג.
אבקת מתוטרקסט 500 מ"ג לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 548.4 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 500 מ"ג.
אבקת מתוטרקסט 1 גרם לתמיסה להזרקה:
בקבוק אחד של אבקת lyophilized מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 1.097 גרם המקביל למתוטרקסט 1 גרם.
תמיסת מתוטרקסט 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה:
בקבוק של 50 מ"ג ב -2 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 54.84 מ"ג שווה ערך למתוטרקסט 50 מ"ג.
מתוטרקסט 500 מ"ג / 20 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק של 500 מ"ג ב -20 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט מ"ג 548.4 (שווה ערך למתוטרקסט 500 מ"ג).
מתוטרקסט 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק של 1 גרם ב -10 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 1.097 גרם המקביל למתוטרקסט 1 גרם.
מתוטרקסט 5 גרם / 50 מ"ל פתרון להזרקה:
בקבוק של 5 גרם ב -50 מ"ל מכיל:
מרכיב פעיל: מלח נתרן מתוטרקסט 5.484 גרם המקביל למתוטרקסט 5.0 גרם.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1
03.0 טופס פרמצבטי
- אבקה לתמיסה להזרקה
- פתרון הניתן להזרקה.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
Methotrexate מיועד לטיפול כימותרפי אנטיאופלסטי בצורות הבאות: קרצינומה של השד, כוריוקריצינומה ומחלות טרופובלסטיות דומות, לוקמיה לימפטית ודלקת קרום המוח, לימפוסרקומה, פטריות מיקוזיס.
מחקר קליני הוכיח כי הוא יעיל יותר משמעותי לוקמיה בילדות מאשר לוקמיה המבוגר. במקרים מסוימים של לוקמיה חריפה אותו פיק שיפור קליני וזמן הישרדות ממושך לתקופה החלה כמה שבועות עד 2 שנים. התמונה המטולוגיות, המתקבל מבדיקת הדם ומריחות מוח העצם לאחר מתן Methotrexate, יכול להיות כמעט בלתי מובחן מהרגיל לפרקי זמן משתנים. ההשפעות הטובות ביותר נצפו בלוקמיה חריפה המאופיינת בנוכחות צורות בוגרות ביותר במח העצם ובדם. דווחו תוצאות חיוביות שהושגו עם Methotrexate ב choriocarcinoma.
Methotrexate מסומן במיוחד במונו או פוליכימותרפיה, לטיפול ב: סרקומה אוסטאוגנית, לוקמיה חריפה, קרצינומה ברונכוגנית, קרצינומה אפידרמידית של הראש והצוואר.
04.2 מינון ושיטת הניהול
שיטות המינון בהן נעשה שימוש משתנות במידה ניכרת מחוקר אחד למשנהו ובהתאם לאופי וחומרת המחלה. הספרות העדכנית ביותר וניסיונו של הרופא מייצגים כמה מהגורמים שיכולים להשפיע על בחירת המינון ומשך הטיפול.
במשך שנים אחדות וכמה צורות ניאופלסטיות נעשה שימוש במתוטרקסט במינון גבוה בשילוב עם "הצלת" סידן פוליניאט עם תוצאות טובות. עם זאת, יש לזכור כי יש לשקול שימוש במשטרי מינון גבוהים לטיפול במחלות ניאופלסטיות שאינן אוסטאוסרקומה בשלב ניסיוני, ולא נקבע יתרון טיפולי בגישה זו. יש להשתמש במינונים גבוהים רק על ידי רופאים מוסמכים ובבית חולים (רצוי במחלקות סרטן).
'הצלה "עם סידן פולית בטיפול במיטוטרקסט במינון גבוה.
על פי הרכישות האחרונות, כדי לשפר את האינדקס הטיפולי של מתוטרקסט, סידן פולית משמש לטיפול אנטי -דרוטי רציף ("הצלה" עם סידן פולית). "הצלה" בעזרת סידן פולית, למעשה ניתן לשלוט בצורה טובה יותר בצורות הגידול. ללא הקלטה, במקביל, עלייה משמעותית ברעילות. ה"הצלה "כרוכה בשימוש בסידן פולית על פי דרך parenteral בשלב הראשון המתאים לאנטיטיזם לתחרות; בעל פה בשלב השני בו נכנס בעיקר הרכיב הביוכימי-מטבולי. מנות ולוחות הזמנים של "הצלה" משתנות בהתאם לגישה שאומצה. להלן מספר קווים מנחים הנוגעים לפרופיל הסבילות של טיפול במינונים גבוהים של מתוטרקסט הקשורים ל"הצלה "עם סידן פולית ולוח עם קווים מנחים כלליים למינון סידן פולית על בסיס מתוטרקסט. רמות הסרום רצוי להתייעץ גם עם הספרות העדכנית ביותר.
הנחיות לטיפול תרפי במינון גבוה של מטוטרקסט הקשורות להצלה עם פולין סידן
יש לדחות את ניהול מתוטרקסט (עד לשחזור הטווחים הנורמליים של הפרמטרים המצוינים להלן) אם:
• מספר תאי הדם הלבנים נמוך מ- 1500 / מיקרוליטר
• מספר הנויטרופילים נמוך מ- 200 / מיקרוליטר
• מספר הטסיות נמוך מ- 75,000 / מיקרוליטר
• רמת הבילירובין בסרום גבוהה מ- 1.2 מ"ג / ד"ל
• רמת SGPT גבוהה מ -450 U
• מוקוזיס קיים (ועד שתהליך הריפוי ניכר)
• יש נפיחות pleural מתמשכת; יש לשאוב את התפליט הזה לפני החליטה
יש לתעד תפקוד כלייתי הולם:
סרום קריאטינין צריך להיות תקין ופינוי קריאטינין צריך להיות מעל 60 מ"ל לדקה. לפני תחילת הטיפול.
יש למדוד את קריאטינין בסרום לפני כל קורס טיפול אחר. אם הקריאטינין בסרום עלה ב -50% או יותר מהערך הקודם, יש להעריך את אישור הקריאטינין ולוודא שהוא עדיין מעל 60 מ"ל לדקה (גם אם הקריאטינין בסרום עדיין נמצא בטווח הנורמלי).
המטופלים חייבים להיות לחים היטב ומטופלים בסודיום ביקרבונט בכדי לבצע שתן בסיסי.
נהל 1000 מ"ל / מ"ר של נוזל תוך ורידי תוך 6 שעות לפני תחילת עירוי המתוטרקסט. המשך להרטיב את המטופל עם 125 מ"ל / מ"ר / שעה (3 ליטר / מ"ר / יום) במהלך עירוי המתוטרקסט ויומיים לאחר האינפוזיה.
אלקליז שתן כדי לשמור על pH מעל 7.0 במהלך עירוי Methotrexate וטיפול בסידן פולית. ניתן להשיג זאת על ידי מתן נתרן ביקרבונט דרך הפה או על ידי מתן תוך ורידי בתמיסה נפרדת.
מדדו את קריאטינין בדם ואת ריכוז בסרום של מתוטרקסט 24 שעות לאחר תחילת העירוי מתוטרקסט ולפחות פעם ביום עד לרמת מתוטרקסט ירד מתחת 0.05 micromol.
הטבלה הבאה מספקת הנחיות כלליות למינון הסידן פולית המבוסס על רמות המתוטרקסט בסרום (ראה טבלה להלן).
חולים המראים עיכוב בשלב החיסול המוקדם של מתוטרקסט נוטים יותר לפתח אי ספיקת כליות אוליגורית בלתי הפיכה. בנוסף לטיפול המתאים בסידן פולית, מטופלים אלה דורשים המשך לחות ואלקליניזציה של השתן, ומעקב צמוד אחר מצב הנוזלים והאלקטרוליטים, עד שרמות המתוטרקסאט בסרום ירדו מתחת ל 0.05 מיקרומול. ואי ספיקת כליות לא נפתרה. במידת הצורך, המודיאליזה לסירוגין. עם דיאליזר בעל שטף גבוה עשוי להועיל בחולים אלה.
לחלק מהחולים יהיו הפרעות בחיסול מתוטרקסט, או הפרעות בתפקוד הכליות לאחר מתן מתטרקסאט, שהן משמעותיות אך חמורות פחות מההפרעות המתוארות בטבלה להלן. הפרעות אלו עשויות להיות קשורות לרעילות קלינית משמעותית. רעילות קלינית משמעותית, סידן folinate הצלה יש להמשיך למשך 24 שעות נוספות (עבור סכום כולל של 14 מינונים מעל 84 שעות) בקורסים הבאים של טיפול. האפשרות שהחולה לוקחת תרופות אחרות אינטראקציה זה עם מתוטרקסט (p. למשל. יש לקחת בחשבון תמיד תרופות שעלולות להפריע לקשירת מתוטרקסט לאלבומין בסרום או לחיסולו) כאשר נצפות בדיקות מעבדה חריגות או רעילות קלינית.
אזהרה: אל תתנו קלטריום פולית פנימי.
הנחיות למינון של קלציום פולינאט כטיפול תרפיה בעקבות "שימוש במינונים גבוהים יותר" של מטותרקסט
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים הנלווים.
Methotrexate הוא התווית במהלך ההריון. השימוש בו עלול לגרום להשפעות טרטוגניות, מוות עוברי, עוברי רעילות והפלה כאשר הוא מנוהל לנשים בהריון. בטיפול במחלות ניאופלסטיות יש להשתמש בה רק אם היתרונות הפוטנציאליים עולים על הסיכון לעובר.
נשים בגיל הפוריות אינן צריכות להתחיל בטיפול במתוטרקסט עד לשלול הריון; יש ליידע אותם במלואם לגבי הסיכונים החמורים לעובר במידה והריון מתרחש במהלך הטיפול במתוטרקסט. אם כל אחד מבני הזוג מטופל ב- Methotrexate, יש להימנע מהריון. מרווח הזמן האופטימלי בין כל אחד מבני הזוג המסיים את הטיפול במתוטרקסט ועד להריון עדיין לא נקבע בבירור (ראה 4.4). ההמלצות בנוגע למרווחי הזמן, הלקוחים מהספרות שפורסמה, נעות בין 3 חודשים לשנה.
Methotrexate נמצא בחלב אם. Methotrexate הוא התווית בנשים מניקות בשל יכולתו לייצר תגובות שליליות חמורות אצל התינוק.
היחס הגבוה ביותר בין ריכוזי מתוטרקסט בחלב אם לפלזמה היה 0.08: 1.
אין להשתמש בתכשירי מתכלים ומדללים המכילים חומרים משמרים לניהול תוך -פתחי או לטיפול במינון גבוה של מתוטרקסט.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
כללי
ל- Methotrexate יש פוטנציאל לגרום לתגובות רעילות חמורות, הקשורות בדרך כלל למינון.
דווח על רעילות קטלנית עקב טעויות בחישובי מינון תוך ורידי ו intrathecal. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחישוב המינון.
בשל האפשרות לתגובות רעילות חמורות (שיכולות להיות קטלניות) יש להשתמש במתוטרקסט רק במקרים של סרטן עם סיכון למוות.
דווח על מקרי מוות בשימוש ב- Methotrexate בטיפול בנאופלזמות ממאירות. בשל האפשרות לתגובות רעילות קשות על הרופא להודיע על המטופל על הסיכונים ועליו להישאר בפיקוח רפואי מתמשך.
Methotrexate הוא התווית במהלך ההריון. השימוש בו עלול לגרום להשפעות טרטוגניות, מוות עוברי, עוברי רעילות והפלה כאשר הוא מנוהל לנשים בהריון. בטיפול במחלות ניאופלסטיות יש להשתמש בו רק אם היתרונות הפוטנציאליים עולים על הסיכון לעובר. נשים בגיל הפוריות לא צריכות להתחיל טיפול במתוטרקסט עד לשלול ההריון; יש ליידע אותם במלואם לגבי הסיכונים החמורים לעובר במידה והריון מתרחש במהלך הטיפול במתוטרקסט. אם כל אחד מבני הזוג מטופל ב- Methotrexate, יש להימנע מהריון. מרווח הזמן האופטימלי בין כל אחד מבני הזוג המסיים את הטיפול במתוטרקסט ועד להריון עדיין לא נקבע בבירור (ראה 4.3). ההמלצות בנוגע למרווחי הזמן, הלקוחים מהספרות שפורסמה, נעות בין 3 חודשים לשנה. השימוש במינונים הגבוהים של מתוטרקסט המומלץ לטיפול באוסטאוסרקומה דורש תשומת לב מיוחדת. Methotrexate יכול לגרום נזק לכליות אשר יכול להוביל לאי ספיקת כליות חריפה. מומלץ להקדיש תשומת לב יתרה לתפקוד הכליות כולל לחות מספקת, אלקליזציה של שתן, מינון מתוטרקסאטמיה והערכת תפקוד הכליות.
משטרי מינון גבוהים לממאירים אחרים נחשבים ניסיוניים ולא נקבע יתרון טיפולי. אין להשתמש בנוסחאות של מתוטרקסט ומדללים המכילים חומרים משמרים לניהול תוך -פתחי או לטיפול במינון גבוה של מתוטרקסט.
על הרופא להיות מעודכן היטב אודות המאפיינים השונים של התרופה והשימוש הקליני שלה.
יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים שעוברים טיפול במתוטרקסט על מנת לזהות ולהעריך את הסימנים והתסמינים של תופעות רעילות אפשריות או תופעות לוואי בהקדם האפשרי. ניטור לפני הטיפול ובדיקות המטולוגיות תקופתיות נחוצות לשימוש במתוטרקסט בכימותרפיה, בשל ההשפעה המדכאת האפשרית על התפקוד ההמטופויטי המיוחס לתרופה.זה יכול להתרחש בפתאומיות בכל עת ואפילו במינונים נמוכים.
כל ירידה חדה במספר תאי הדם מעידה כי יש להפסיק את הטיפול התרופתי באופן מיידי ולפתוח את הטיפול המתאים. בחולים הסובלים מסרטן ואפלסיה מוחית קיימת, לוקופניה, טרומבוציטופניה או אנמיה, יש להשתמש במוצר בזהירות ורק אם יש צורך בהחלט ... מתוטרקסט מופרש בעיקר דרך הכליות. טיפול מתוטרקסאט בחולים עם אי ספיקת כליות צריך להיעשות בזהירות רבה ובשיטות מינון מופחתות, שכן תפקוד כלייתי לקוי מפחית את חיסול המטוטרקסט. השימוש בו, בנוכחות תפקוד כלייתי לקוי, יכול לגרום לעלייה מסוכנת ברמות הסרום של התרופה וכתוצאה מכך להחמרה נוספת של נזק כלייתי קיים. יש לקבוע את מצבו הכלייתי של המטופל לפני ובמהלך הטיפול ב- Methotrexate, בזהירות רבה אם מתגלה אי ספיקת כליות חמורה. במקרה זה, יש להפחית את המינון או להפסיק את התרופה עד שתפקוד הכליות משתפר.
Methotrexate גורם hepatotoxicity, פיברוזיס בכבד ושחמת אבל בדרך כלל לאחר שימוש ממושך.
לעיתים קרובות נצפו עלייה חדה באנזימי הכבד; אלה בדרך כלל חולפים ואסימפטומטיים וגם אינם נראים כמנבאים מחלת כבד שלאחר מכן. ביופסיה של הכבד לאחר שימוש ממושך מראה לעתים קרובות שינויים היסטולוגיים ודווחו על פיברוזיס ושחמת הכבד.
זמן דימום, זמן קרישה וקביעת קבוצת דם צריכים להיעשות לפני עירוי או ניתוח.
Methotrexate נקשר חלקית, לאחר הספיגה, לאלבומין בסרום והרעילות שלו יכולה להיות מוגברת בעקבות העקירה הנגרמת על ידי תרופות מסוימות, כגון סליצילטים, סולפונאמידים, diphenylhydantoin וסוכנים אנטיבקטריאליים שונים, כגון טטרציקלינים, כלוראמפניקול וחומצת פארה. -אמינו -בנזואיק. . אין לתת תרופות אלו, במיוחד סליצילטים וסולפונאמידים, בין אם אנטיבקטריאליים, היפוגליקמיים או משתנים במקביל למתוטרקסט, עד להוכחת חשיבותם ומשמעותם של נתונים קליניים אלה. הניטרול המוחלט שלה.
חיסול המתוטרקסט מ"החלל השלישי "(למשל התפליטות פלורלית או מיימת) מתרחש באיטיות. התוצאה היא הארכה של מחצית החיים של הפלזמה הסופנית ורעילות בלתי צפויה. בחולים עם הצטברות נוזלים משמעותית בחלל השלישי, רצוי לשאוב את הנפיחות לפני הטיפול במתוטרקסט ולפקח על רמות הפלזמה.
יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות יתרה בנוכחות זיהומים, כיב פפטי, קוליטיס כיבית, תשישות ובחולים צעירים מאוד או מבוגרים מאוד. שלשולים וסטומטיטיס כיבית מחייבים הפסקת טיפול, אחרת עלולה להתרחש דלקת מעיים מדממת ומוות בעקבות ניקוב מעיים.
אם לוקופניה חמורה מתרחשת במהלך הטיפול, עלולה להתרחש זיהום חיידקי; במקרה זה, מומלץ להפסיק את השימוש בתרופה וליזום טיפול אנטיביוטי הולם. בדיכאון חמור בפעילות מח העצם, נדרשים עירויי דם או טסיות דם.
בדומה לתרופות ציטוטוקסיות אחרות, מתוטרקסט יכול לגרום ל"תסמונת פירוק הגידול "בחולים עם גידולים הגדלים במהירות. אמצעי תמיכה כלליים ותרופתיים מתאימים יכולים למנוע או להקל על סיבוך זה.
דיווחו על דיכוי חמור (לעיתים קטלני) של פעילות מח העצם, אנמיה אפלסטית ורעילות במערכת העיכול עם מתן במקביל של מתוטרקסט (בדרך כלל במינונים גבוהים) ותרופות NSAID.
מחלת ריאות הנגרמת על ידי מתוטרקסט, כולל דלקת ריאות ביניים חריפה או כרונית, יכולה להתעורר בכל עת במהלך הטיפול; דווח על מינונים נמוכים. זה לא תמיד הפיך לגמרי ודיווחו על תוצאות קטלניות. סימפטומים ריאתיים (במיוחד שיעול יבש ולא פורה) עשויים לדרוש הפסקת טיפול ובדיקה מדוקדקת.
נמצא כי מתוטרקסט יכול להפעיל פעולה חיסונית; יש לקחת בחשבון השפעה זו בעת הערכת השימוש בתרופה כאשר התגובה האימונולוגית בחולה עשויה להיות חשובה או חיונית.
יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים המטוטרקסטים. Methotrexate יכול לגרום לרעילות חמורה. בכל מקרה, כאשר Methotrexate משמש בכימותרפיה, על הרופא להעריך את הצורך והתועלת של התכשיר ביחס לסיכון של תופעות רעילות או תופעות לוואי.ההשפעות הרעילות יכולות להיות קשורות, בתדירות ובחומרה, למינון או לתדירות הניהול, אך הרעילות נצפתה בכל המינונים ויכולה להתרחש בכל עת במהלך הטיפול. רוב התגובות השליליות הפיכות אם מאובחנות מוקדם. כאשר מתרחשות תגובות כאלה, יש להפחית את המינון או להפסיק את הטיפול. לקחת תרופות ולקחת טיפול מתאים (ראה מינון יתר). במידת הצורך, טיפולים כאלה עשויים לכלול שימוש בסידן פולית ו / או המודיאליזה לסירוגין עם דיאליזר בעל שטף גבוה. אם הטיפול במתוטרקסט מתחדש, יש לעשות זאת בזהירות רבה תוך התחשבות נאותה בנושא. הצורך של התרופה ועם תשומת לב מוגברת לאפשרות הישנות מרה של רעילות.
יש לזכור כי במהלך טיפול במיטוטרקסט במינון גבוה חיוני להקפיד על דיאורזה של 2 ליטר לפחות תוך 24 שעות ו- pH בשתן של לא פחות מ- 6.5.
Methotrexate עלול לגרום לדיכאון חמור ברקמה המטופויטית ויש להשתמש בו בזהירות בחולים הסובלים מליקוי מוח עצם והקרנות שדה רחבות קודמות או במקביל. יש לעקוב בקפידה אחר כל החולים שעוברים טיפול במתוטרקסט ולציין כי התסמינים הבאים הם ביטויים של רעילותו: כיבים ודימום במערכת העיכול, כולל סטומטיטיס, דיכאון מוח עצם, המשפיעים בעיקר על מרכיבי הסדרה הלבנה והתקרחות. באופן כללי אצל כל אדם, הרעילות קשורה ישירות למינון.
לימפומות ממאירות עלולות להתרחש אצל מטופלים המקבלים מתוטרקסט במינון נמוך, אשר עלולים לסגת לאחר הפסקת הטיפול במתוטרקסט, ולכן ייתכן שלא ידרשו טיפול ציטוטוקסי. יש להפסיק תחילה את מתוטרקסט ואם הלימפומה לא חוזרת, יש לפנות לטיפול מתאים.
מתוטרקסט, הניתן במקביל להקרנות, עשוי להגביר את הסיכון לנמק רקמות רכות ואוסטיאונקרוזיס.
Methotrexate חייב להינתן תחת פיקוח אישי וצמוד של הרופא, שלא אמור לרשום למטופל, בכמות אחת גדולה מהמינון הדרוש במשך 6-7 ימי טיפול. יש לבצע מדי שבוע ספירת דם מלאה. יש להפסיק את המינון או להפחית את המינון מיד לאחר הופעת הסימנים הראשונים של כיב, דימום, שלשולים או דיכאון משמעותי.
Methotrexate, כמו רוב התרופות נגד סרטן ותרופות חיסוניות, הראו תכונות מסרטנות בבעלי חיים בתנאי ניסוי מסוימים. יש להשתמש במתוטרקסט רק על ידי רופאים בעלי ניסיון בתחום האנטי -מטבוליטים.
יש ליידע את המטופלים לגבי הסיכונים והיתרונות הפוטנציאליים של שימוש במתוטרקסט (כולל סימפטומים ראשוניים וסימני רעילות), הצורך להתייעץ במהירות עם הרופא במידת הצורך והצורך במעקב צמוד, כולל בדיקות רפואיות. מעבדה למעקב אחר רעילות יש לדון בסיכונים של השפעות על ביצועי הרבייה עם מטופלים, נשים וגברים כאחד, המטופלים במתוטרקסט.
מצבים של מחסור בחומצה פולית יכולים להגביר את הרעילות של מתוטרקסט.
סובלנות
מערכת העיכול
אם יופיעו הקאות, שלשולים, סטומטיטיס וכתוצאה מכך התייבשות, יש להפסיק את הטיפול במתוטרקסט עד שהסימפטומים יחלפו.
מערכת המטופויטית
Methotrexate יכול לדכא hematopoiesis ולגרום לאנמיה, אנמיה אפלסטית, פנקיטופניה, לוקופניה, נויטרופניה ו / או טרומבוציטופניה. יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות, במיוחד בחולים עם מחלות ממאירות ומחסור המטופויטי קיים. יש להמשיך במתוטרקסט רק אם היתרונות האפשריים. עולה על הסיכון לדיכוי מיאלוס חמור.
מערכת כבד
מתוטרקסט גורם לפטיטיס חריפה ולפוטוקסיות כרונית (פיברוזיס וסרוטוס). רעילות כרונית היא קטלנית ועלולה להתרחש בדרך כלל לאחר שימוש ממושך (בדרך כלל שנתיים ויותר) ולאחר מינון מצטבר כולל של 1.5 גרם לפחות. במחקרים שנערכו על חולי פסוריאזיס נראה כי הפטוטוקסיות היא פונקציה של המינון הכולל המצטבר ונראה כי היא מוגברת על ידי אלכוהוליזם, השמנת יתר, סוכרת וזקנה. הפרעות חולפות של פרמטרי הכבד נצפות לעיתים קרובות לאחר מתן מטוטרקסט ובדרך כלל אינן מהוות סיבה לשינוי הטיפול. הפרעות בכבד מתמשכות ו / או ירידה באלבומין בסרום עשויות להצביע על רעילות חמורה בכבד.
אם תוצאות ביופסיה של הכבד מראות שינויים קלים (קנה מידה Roenigk I, II, IIIa), ניתן להמשיך בטיפול במתוטרקסט על ידי ניטור המטופל בהתאם להמלצות הנ"ל. יש להפסיק את הטיפול במתוטרקסט בכל החולים שמראים הפרעות מתמשכות בבדיקת תפקודי הכבד ומסרבים לעבור ביופסיה של הכבד, ובכל המטופלים שבהם ביופסיה של הכבד מראה שינויים בינוניים עד חמורים (סולם Roenigk IIIb או IV).
מצבים אימונולוגיים
יש להשתמש במתוטרקסט בזהירות יתרה בנוכחות זיהומים פעילים ובדרך כלל הוא התווית בחולים הסובלים מתסמיני פגיעה חיסונית ניכרת או מעבדה.
הִתחַסְנוּת
החיסון עשוי להיות לא יעיל במהלך הטיפול במתוטרקסט. בדרך כלל לא מומלץ להתחסן עם חיסונים נגד וירוסים חיים. מקרים של זיהום מופץ בחיסון לאחר חיסון עם וירוס אבעבועות רוח דווחו בחולים שקיבלו מתוטרקסט.
זיהומים
דלקת ריאות יכולה להתרחש, (שבמקרים מסוימים עלולה לגרום לכשל נשימתי). זיהומים אופורטוניסטיים מסכני חיים, במיוחד דלקת ריאות, יכולים להתרחש עם טיפול ב- Methotrexate Pneumocystis carinii. כאשר מטופל מופיע עם תסמינים ריאתיים, יש תמיד לשקול את האפשרות לדלקת ריאות Penumocystis carinii.
מערכת עצבים
דווח על מקרים של לוקואנסצפלופתיה לאחר מתן תוך ורידי של מתוטרקסט בחולים שעברו הקרנה גולגולת. דיווחו על נוירוטוקסיות חמורה, המתבטאת לעתים קרובות בהתקפים מוקדים או כלליים, בתדירות מוגברת באופן בלתי צפוי בחולים ילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה שטופלו במינונים בינוניים של מתוטרקסט הניתנים לווריד (1 גרם / מ"ר). בחולים סימפטומטיים, לוקואנסצפלופתיה מיקרו -אנגיופתית ו / או הסתיידויות נצפו בדרך כלל במחקרים באמצעות שיטות הדמיה אבחון. דווח על לוקואנצפלופתיה כרונית גם בחולים שקיבלו שוב ושוב מינונים גבוהים של מתוטרקסט עם הצלת סידן פולית, גם ללא הקרנה של הגולגולת. כמו כן, היו מקרים של לוקואנסצפלופתיה בחולים שקיבלו מתוטרקסט אוראלי. נסיגה של מתוטרקסט לא תמיד מובילה להחלמה מלאה.
תסמונת נוירולוגית חריפה חולפת נצפתה בחולים שטופלו במשטרי מינון גבוה. ביטויים של תסמונת נוירולוגית זו יכולים לכלול הפרעות התנהגותיות, סימנים תחושתיים-מוטוריים מוקדים, כולל עיוורון חולף ורפלקסים חריגים. הסיבה המדויקת אינה ידועה.
לאחר שימוש intrathecal של Methotrexate, ניתן לסווג את הרעילות שעלולה להתרחש במערכת העצבים המרכזית כדלקמן: ארכנואידיטיס כימית חריפה המתבטאת בסימפטומים כגון כאבי ראש, כאבי גב, נוקשות צוואר וחום; מיאלופתיה תת -חריפה המתאפיינת למשל בפרפרזיס / פרפלגיה הקשורה ל- מעורבות של שורש עצב בעמוד השדרה אחד או יותר; לוקואנצפלופתיה כרונית המתבטאת למשל בלבול, עצבנות, ישנוניות, אטקסיה, דמנציה, התקפים ותרדמת. מערכת העצבים המרכזית יכולה להיות פרוגרסיבית ואף קטלנית. הקרנה גולגולתית בשילוב עם מתן תוך -פתחי של מתוטרקסט הוכח כי להגביר את שכיחות הלוקואנסצפלופתיה. יש לעקוב אחר סימנים של נוירוטוקסיות (גירוי קרום המוח, פריזה קבועה או חולפת, אנצפלופתיה) בעקבות מתן תוך -פתולוגי של מתוטרקסט.
מתן תוך -ורקתי תוך ורידי של מתוטרקסט יכול לגרום לאנצפליטיס חריפה ולאנספלופתיה חריפה עם תוצאה קטלנית.
התקבלו דיווחים על חולים עם לימפומה של מערכת העצבים המרכזית periventricular שפיתחו בקע מוחי תוך מתן מתוטרקסאט תוך -רחמי.
מערכת נשימה
סימנים ותסמינים ריאתיים, למשל שיעול יבש שאינו פורה, חום, שיעול, כאבים בחזה, קוצר נשימה, היפוקסמיה, חדירת רנטגן בחזה או דלקת ריאות לא ספציפית המתרחשים במהלך הטיפול במתוטרקסט עשויים להצביע על פגיעה שעלולה להזיק ולדרוש הפסקת טיפול ו ניטור קפדני. נגעי ריאות יכולים להתרחש בכל מינון. יש לשלול זיהום (כולל דלקת ריאות).
בדיקות תפקודי ריאה עשויות להיות שימושיות אם יש חשד למחלת ריאות, במיוחד אם יש נתונים בסיסיים.
מערכת השתן
Methotrexate יכול לגרום נזק לכליות אשר יכול להוביל לאי ספיקת כליות חריפה. מומלץ להקדיש תשומת לב יתרה לתפקוד הכליות כולל לחות מספקת, אלקליזציה של שתן, מינון מתוטרקסאטמיה והערכת תפקוד הכליות.
עור
דיווחו על תגובות עור חמורות, לעיתים קטלניות, כגון תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת לייל) ואריתמה מולטיפורם, לאחר מינונים בודדים או מרובים של מתוטרקסט.
התגובות התרחשו תוך פרק זמן של ימים של מתן אוראלי, תוך שרירי, תוך ורידי או תוך -רחמי של מתוטרקסט. דווח על ריפוי עם הפסקת הטיפול.
בדיקות מעבדה
כללי
יש לבצע את בדיקות המעבדה הבאות להערכה קלינית נכונה של מטופלים שיעברו או יעברו טיפול במתוטרקסט: ספירת דם מלאה עם ספירת טסיות, המטוקריט, ניתוח שתן, בדיקת תפקודי כליות ובדיקת תפקודי כבד. בנוסף, יש לבצע צילום חזה.מטרת הבדיקות הללו היא לבסס את נוכחותן של כל תפקוד לקוי ויש צורך לבצע אותן לפני, במהלך ובסיום הטיפול. ניתן להצביע על ניטור תכוף יותר גם בתחילת הטיפול או בעת שינוי המינון, או בתקופות של סיכון מוגבר לרמות גבוהות של מטוטרקסט בדם (למשל התייבשות). יש לבצע ספירת דם מלאה מדי יום במשך החודש הראשון של טיפול ולאחר מכן 3 פעמים בשבוע. זה עשוי להיות שימושי או חשוב לבצע ביופסיה של הכבד או ביופסיה של מח העצם במהלך טיפול ארוך טווח או במינונים גבוהים.
בדיקת תפקודי ריאה
בדיקות תפקודי ריאה עשויות להיות שימושיות אם יש חשד למחלת ריאות, במיוחד אם יש נתונים בסיסיים
רמות סרום של מתוטרקסט
ניטור רמות Methotrexate בסרום יכול להפחית באופן משמעותי את רעילותו ותמותתו. חולים עם התנאים הבאים נוטים לפתח רמות גבוהות או ממושכות של מטוטרקסט ונהנים מניטור רמות תקופתיות: התנפחות פלורלית, מיימת, חסימת דרכי העיכול, טיפול קודם בציספלטין, התייבשות, אסידוריה, פגיעה בתפקוד הכליות.
לחלק מהחולים ישנה אפשרות לסירוק ממושך של מתוטרקסט בהעדר מאפיינים אלה. חשוב כי המטופלים יזוהו תוך 48 שעות כיוון שהרעילות של מתוטרקסט לא תהיה הפיכה אם הצלת סידן פולית מתעכבת יותר מ- 42-48 שעות.
שיטת הניטור של ריכוזי מתוטרקסט משתנה ממרכז למרכז.
ניטור ריכוזי Methotrexate צריך לכלול קביעת רמות Methotrexate ב 24, 48 או 72 שעות, והערכה של שיעור ההפחתה בריכוזי Methotrexate (או קביעת כמה זמן להמשיך את ההצלה עם סידן פולית).
שימוש בחולים קשישים:
בשל פגיעה בתפקודי הכבד והכליות והפחתת עתודות החומצה הפוליטית בחולים קשישים, יש לשקול מינון מופחת ויש לעקוב מקרוב אחר מטופלים אלה על הסימנים המוקדמים ביותר של רעילות.
בטיחות ויעילות בחולים ילדים נקבעו רק לכימותרפיה נגד סרטן. דווחו על רעילות קטלנית עקב טעויות בחישובי מינון תוך ורידי ונטראקלי. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחישובי המינון.
לכן תרופה המכילה נתרן אינה מתאימה לנבדקים שחייבים להקפיד על תזונה דלת נתרן.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
סליציליות, כמה סולפונאמידים, חומצה פארא-אמינו-בנזואית (PABA), פנילבוטאזון, דיפנילהידנטואין, טטרציקלינים וכלוראמפניקול יכולים לעקור את מתוטרקסט מההתחברות לחלבוני פלזמה.
Methotrexate נקשר באופן חלקי לאלבומין בסרום והרעילות עלולה להיות מוגברת על ידי עקירה הנגרמת על ידי תרופות אחרות המחייבות חזק לחלבוני פלזמה, כגון סליצילטים, פנילבוטאזון, פניטואין וסולפונאמידים.
מאחר ומתוטרקסט מבוטל ללא שינוי על ידי הפרשת הכליות לאחר סינון גלומרולרי, הפרשת צינורות פעילה, כמו גם ספיגה חוזרת של צינורית פסיבית, כל תרופה נפרוטוקסית יכולה להפחית את הפרשת הכליות של מתוטרקסט. הובלה צינרית בכליות של מתוטרקסט מופחתת על ידי פרובנציד, יש לעקוב בקפידה אחר השימוש במתוטרקסט עם תרופה זו. פנילבוטזון בשילוב עם מתוטרקסט גרמו במקרים מסוימים לרעילות עם חום וכיבים בעור, דיכאון מוח עצם ומוות בספטימיה. מנגנון הפעולה הוא משולש: תזוזה של מתוטרקסט מההתחברות לחלבוני פלזמה, עיכוב הפרשת צינורות הכליות ודיכאון במח העצם. יתר על כן, נראה כי פנילבוטזון גורם לפגיעה בכליות אשר עלולה להוביל להצטברות של מתוטרקסט.
אין לתת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לפני או בשילוב עם משטרי מינון גבוהים של מתוטרקסט, כגון אלה המשמשים לטיפול באוסטיאוסרקומה. Methotrexate מעלה ומאריך את רמות המתוטרקסאט בסרום לאורך זמן, וכתוצאה מכך מקרי מוות כתוצאה מרעילות חמורה של המטולוגיות ומערכת העיכול (ראה 4.4).
Methotrexate בשילוב עם לפלונומיד עלולים להגביר את הסיכון לפאנציטופניה
דווח כי NSAIDs וסליצילטים מפחיתים את הפרשת הצינורות של מתוטרקסט במודל של בעלי חיים ועשויים להגביר את רעילותו על ידי הגדלת methotrexatemia. לכן יש להיזהר במקרה של מתן תרופות NSAID או סליצילטים במקביל עם מינונים נמוכים יותר של מתוטרקסט (ראה 4.4).
בעת טיפול בחולים עם אוסטאוסרקומה, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן מינונים גבוהים של מתוטרקסט בשילוב עם חומר כימותרפי פוטנציאלי נפרוטוקסי (למשל ציספלטין). הסילוק של מתוטרקסט יורד על ידי ציספלטין.
אנטיביוטיקה דרך הפה כגון טטרציקלינים, כלוראמפניקול ואנטיביוטיקה במערכת העיכול (הלא נספגת) עשויה להפחית את ספיגת המעיים של מתוטרקסט או להפריע למחזור הדם על ידי עיכוב צמחיית המעי ודיכוי חילוף החומרים של התרופה על ידי חיידקים.
פניצילין וסולפונאמידים יכולים להפחית את סיקול הכליות של מתוטרקסט; ריכוז מוגבר של Methotrexate בסרום עם רעילות המטולוגית ומערכת העיכול הנלווית נצפו במינונים נמוכים וגבוהים כאחד. לכן, יש לעקוב מקרוב אחר השימוש במתוטרקסט עם פניצילין.
העלייה הפוטנציאלית של הפטוטוקסיות הקשורה לניהול משותף של מתוטרקסט עם סוכנים הפטוטוקסיים אחרים לא נבדקה. אולם במקרים כאלה דווח על הפטוטוקסיות. לכן, יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים המטוטרקסטים הנוטלים תרופות פוטנציאליות הפטוטוקסיות (למשל לפלונומיד, אזתיופרין, רטינואידים, סולפסלזזין) לאיתור סיכון מוגבר לפטוטוקסיות.
מתוטרקסט עשוי להקטין את פינוי התאופילין; יש לעקוב אחר רמות התאופילין כאשר הוא מנוהל במקביל למתוטרקסט.
במקרים נדירים דווח על טרימטופרים / סולפמתוקזאזול כמגבירים את דיכוי מח העצם בחולים שטופלו במתוטרקסט, אולי בשל ירידה בהפרשת הצינורות ו / או בהשפעה אנטיפולית נוספת.
Methotrexate מגביר את רמות הפלזמה של mercaptopurines. לכן השילוב של מתוטרקסט ומרקפטופורין עשוי לדרוש התאמת מינון.
תכשירי ויטמין המכילים חומצה פולית או נגזרות יכולים להפחית את התגובה למתוטרקסט מנוהל באופן סיסטמי, אולם מצבי מחסור בחומצה פולית יכולים להגביר את הרעילות של מתוטרקסט. מינונים גבוהים של לאוקובורין עשויים להפחית את היעילות של מתוטרקסט המנוהל באופן תוך -אטרקי.
מתוטרקסט, הניתן במקביל להקרנות, עשוי להגביר את הסיכון לנמק רקמות רכות ואוסטיאונקרוזיס.
04.6 הריון והנקה
ראה סעיפים 4.3 ו -4.4.
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
כמה תופעות המוזכרות בסעיף 4.8 כגון סחרחורת ועייפות עשויות להשפיע על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות
תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות: סטומטיטיס כיבית, לוקופניה, בחילות ואי נוחות בבטן. תופעות לוואי אחרות המדווחות לעתים קרובות הן: תחושות של חולשה ועייפות יתר, צמרמורות וחום, סחרחורת, פחות עמידות לזיהומים. חומרת ושכיחות תופעות הלוואי החריפות קשורים בדרך כלל למינון ולתדירות הניהול.
תופעות לוואי אפשריות אחרות מפורטות להלן. בתמונה אונקולוגית, טיפול במקביל והפרעה קיימת מקשים על ייחוס תגובה ספציפית למתוטרקסט.
עור: אריתמטית של פריחה, אריתמה רב-פורמטית, נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת ליל), תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נמק בעור, דרמטיטיס פילינג, כיבים בעור, גירוד, אורטיקריה, רגישות לאור, שינויים בפיגמנטציה, התקרחות, אקכימוזה, טלנגיקטסיה, אקנה, מראה גושים.
הפרעות במערכת הלימפה והדם: דיכאון בפעילות מח העצם, דיכוי hematopoiesis, לוקופניה, פנקיטופניה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס, אאוזינופיליה, אנמיה, היפוגמגלובולינמיה, שטפי דם במקומות שונים, ספטימיה, אנמיה אפלסטית, לימפדנופתיה הפיכה (כולל לימפופרוליפרטיביות).
מטבוליזם והפרעות תזונה: סוכרת.
מערכת עיכול: דלקת בלבלב, דלקת חניכיים, דלקת חניכיים, דלקת הלוע, סטומטיטיס, אנורקסיה, בחילות, הקאות, שלשולים, דימומים, מלנה, כיב ודימום במערכת העיכול, רעילות בכבד וכתוצאה מכך ניוון כבד חריף, נמק, ניוון שומני, פיברוזיס כרונית או שחמת הפטיטיס, הפחתת סרום רמות אלבומין, עלייה באנזימי הכבד, אי ספיקת כבד.
מערכת אורוגניטלית: נפרופתיה / אי ספיקת כליות חמורה, אזוטמיה, דלקת שלפוחית השתן, המטוריה, שינויים באובוגנזה או בזרע, אוליגוספרמיה חולפת, הפרעות במחזור החודשי, לוקוראה, הפרשות בנרתיק, דיסוריה, עקרות, הפלות, מומים בעובר, אובדן ליבידו, אימפוטנציה, אי פוריות.
הפרעות במערכת העצבים: כאבי ראש, ישנוניות, ראייה מטושטשת, הפרעות בדיבור כולל דיסארתריה ואפזיה, לויקנצפלופתיה (לאחר מתן אוראלי), hemiparesis, פרזיס ועוויתות (לאחר מתן פרנטרלי בלבד). דיווחו על תפקוד קוגניטיבי חולף, שינויים במצב הרוח, תחושות ראש יוצאות דופן, אפיזודות של לוקואנצפלופתיה / אנצפלופתיה (לאחר מתן פרנטרלי בלבד) עם שיעורי מינון נמוך. צנתור -עורקי עוויתות, פרזיס, לחץ מוגבר של נוזל השדרה, נמצאו לאחר מתן תוך -פתולוגי.
הפרעות במערכת החיסון: תגובות אנפילקטואידיות, היפוגמגלובולינמיה.
מערכת הלב וכלי הדם: דלקת קרום הלב, נפיחות קרום הלב, תת לחץ דם ואירועים תרומבואמבוליים (כולל פקקת עורקים, פקקת מוחית, פקקת ורידים עמוקים, פקקת ורידים ברשתית, פקקת ותסחיף ריאתי), וסקוליטיס.
זיהומים ונגעים: מקרים של זיהומים אופורטוניסטיים, כולל קטלניים, דווחו בחולים שקיבלו טיפול ב- Methotrexate למחלות ניאופלסטיות ולא-ניאופלסטיות. הזיהום השכיח ביותר היה דלקת ריאות, כולל דלקת ריאות Pneumocystis carinii. זיהומים אחרים שדווחו כוללים נוקארדיוזיס, היסטופלסמוזיס, קריפטוקוקוזיס, הרפס זוסטר, הרטיס סימפלקס הפטיטיס והרפס סימפלקס מופץ; אלח דם קטלני, זיהומים בציטומגלו כולל דלקת ריאות של ציטומגלו.
הפרעות פסיכיאטריות: שינויים במצב הרוח, חוסר תפקוד קוגניטיבי חולף.
מכשיר עיניים: דלקת הלחמית, שינויים חמורים בראייה של אטיולוגיה לא ידועה,
עיוורון זמני / אובדן ראייה, ראייה מטושטשת.
גידולים שפירים וממאירים (כולל צורות ציסטיות ופוליפים): לימפומות, כולל לימפומה הפיכה, תסמונת פירוק הגידול (רק לאחר מתן פרנטרלי).
הריון, תקופת לידה ופריפריום: מומים בעובר, מוות עוברי, הפלה.
מערכת נשימה: פיברוזיס ריאתי; התרחשה דלקת ריאות אינטרסטיציאלית כולל מקרי מוות ומחלות ריאות חסימתיות כרוניות מדי פעם, דלקת אלוואוליטיס, דלקת ביניים, דלקת הלוע.
תופעות לוואי אחרות: ארתרלגיה / מיאלגיה, שינויים מטבוליים, סוכרת, אוסטאופורוזיס, פרוטאינוריה, תסמונת תמוגה של הגידול, נמק רקמות רכות ואוסטאונקרוזיס, אטיפיה של תאים ברקמות שונות, שחיקות כואבות של פלאקים פסוריאטיים, שברי מאמץ. דווח גם על תגובות אנפילקטואידיות ועל מקרי מוות פתאומיים.
04.9 מנת יתר
מניסיון שלאחר השיווק, מקרים של מנת יתר של מטוטרקסאט התרחשו בדרך כלל עם מתן אוראלי ונטראקלי, אם כי דווחו על מקרים של מנת יתר תוך ורידי תוך שרירי.
הסימפטומים של מנת יתר מתוטרקסאט תוך -פתולוגית הם בדרך כלל נוירולוגיים כולל כאבי ראש, בחילות והקאות, עוויתות או התקפים ואנצפלופתיה רעילה חריפה. במקרים מסוימים לא דווח על תסמינים. היו דיווחים על מקרי מוות כתוצאה ממנות יתר הניתנות באופן intathecally. פריצת צרבלאר הקשורה ללחץ תוך גולגולתי מוגבר ואנצפלופתיה רעילה חריפה דווחו גם במקרים אלה.
ישנם מקרים של מנת יתר בספרות שבהם נעשה שימוש בטיפול תוך ורידי ו intrathecal ב- carboxypethidase G2 כדי להאיץ את פינוי המטוטרקסט.
לעצור או להפחית את המינון בסימן הראשון לכיב או דימום, שלשולים או דיכאון ניכר במערכת המטופויטית.
סידן פולינאט מצוין כדי להפחית את הרעילות ולהתמודד עם ההשפעות של מנת יתר של מטוטרקסט שניתנה בשוגג. יש להתחיל במינון של סידן פולינאט במהירות האפשרית. ככל שהמרווח בין מתן מתוטרקסט לתחילת הטיפול בסידן פולית גדל, פעילותו במניעת רעילות יורדת.
סידן פולינאט, תרופה ספציפית ל- Methotrexate, מאפשר לנטרל את ההשפעות הרעילות שמפעיל האנטי -מטבוליט על המערכת ההמטופויטית ועל הריריות של מערכת העיכול. בתפקידו כנוגד תרופה, סידן פולית משמש במינונים שונים בהתאם להשפעה הקלינית שיש להשיג.במקרים של מנת יתר בטעות, סידן פולית על ידי עירוי תוך ורידי (עד 100 מ"ג תוך 12 שעות) מומלץ להשגת אפקט תחרותי; להשגת אפקט ביוכימי מטבולי סידן פולינאט מומלץ תוך שרירית (10-12 מ"ג כל 6 שעות במשך 4 מנות) או בעל פה (15 מ"ג כל 6 שעות ל -4 מנות).
במקרה של מתן שוגג, יש לתת סידן פולית במינונים השווים או גדולים מאלה של מתוטרקסט בתוך השעה הראשונה; מתן סידן פולית בזמנים הבאים פחות יעיל. ניטור ריכוז הסרום של מתוטרקסט חיוני לקביעת המינון האופטימלי ומשך הטיפול בסידן פולית.
במקרה של מנת יתר מסיבית, יתכן ויידרש לחות ואלקליזציה של השתן כדי למנוע משקעים של מתוטרקסט ו / או מטבוליטים שלו באבוביות הכליות. לא הוכח שלא המודיאליזה ולא דיאליזה פריטוניאלית משפרים את חיסול המתוטרקסט. עם זאת, דווח על יעילות של מטוטרקסט עם שימוש בהמודיאליזה לסירוגין עם דיאליזר בעל שטף גבוה.
מנת יתר intrathecal מקרית עשויה לדרוש תמיכה מערכתית אינטנסיבית, מינונים גבוהים של סידן פולית, דיורזיס אלקליין וניקוז מהיר של CSF, וזילוף חדרית-מותני.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: אנטיאופלסטית
קוד ATC: L01BA01
מתוטרקסט הוא אנטגוניסט תחרותי של חומצה פולית. מנגנון הפעולה של מתוטרקסט ברמה המולקולרית הוא משולש: דלדול של חומצה פולית תוך -תאית על ידי ביטול דיהידרופוליקרדוקטאז; עיכוב ישיר של thymidylatosynthetase; עיכוב של אנזימים תלויי חומצה פולית המעורבים בניאוסינתזה של פורין. הוא נקשר חזק אך הפיך לדיהידרופוליקורדוקטאז, ובכך מעכב את ההמרה האנזימטית של חומצה פולית לטטרהידרופולית. מעצר אנזימטי זה מוביל לדלדול הפוליות המופחתות הדרושות להעברת יחידות מונו-פחמן בתגובות ביוכימיות רבות הכרוכות בביוסינתזה של חומצה תימידילית ( נוקלאוטיד ספציפי ל- DNA) ומבשר החומצה האינוסינית של הפורינים הדרושים לסינתזה של הדנ"א וה- RNA. עם זאת, עיכוב סינתזת חומצת התימידיל הוא המנגנון החשוב ביותר לציטוטוקסיות של מתוטרקסט. לכן מתוטרקסט מפריע לסינתזת ותיקון ה- DNA ושכפול התא.
מנגנון הפעולה של מתוטרקסט קשור קשר הדוק למחזור התא, ופועל מעל לכל במהלך סינתזת ה- DNA בשלב S; למעשה אותן רקמות סלולריות המתרבות במהירות עם חלק גדילה גבוה (תאים במחזור) הן הרגישות ביותר להשפעות הציטוטוקסיות של מתוטרקסט.
רקמות מתרבות באופן פעיל כגון תאים סרטניים, תאי מח עצם, תאים עובריים, רירית הפה והמעיים ותאי שלפוחית השתן בדרך כלל רגישים יותר להשפעה זו מאשר מתוטרקסט. כאשר ריבוי התאים ברקמות הגידול גדול מזה ברוב הרקמות הרגילות, מתוטרקסט יכול לפגוע בצמיחת הגידול מבלי לגרום נזק בלתי הפיך לרקמות תקינות.
מתוטרקסט במינון גבוה, ואחריו הצלת סידן פולית, משמש כחלק מהטיפול בחולים עם אוסטאוסרקומה לא גרורתית. הרציונל הראשוני לטיפול במיטרוקסאט במינון גבוה התבסס על הצלה סלקטיבית. של סידן פולית, של רקמות רגילות. עוד עדויות עדכניות מצביעות על כך שמינונים גבוהים של מתוטרקסט עשויים להתגבר גם על עמידות למתוטרקסט הנגרמת על ידי פגיעה במנגנוני הובלה פעילים, ירידה בזיקה של דיהידרופולאט רדוקטאז למתוטרקסט, רמות מוגברות של דיהידרופולאט רדוקטאז עקב "הגברה של הגן, או ירידה בפוליגלוטמציה של מטוטרקסט. מנגנון הפעולה הנוכחי אינו ידוע.
מינונים נמוכים של מתוטרקסט מסוגלים לעצור myeloblasts לוקמיה בשלב S למשך כעשרים שעות בזמן שהם אינם פעילים בתאי G1, G2 או M-phase. מ- 48 שעות ולהאט את מעבר התאים משלב G2 לשלב S.
Methotrexate מעכב גם את סינתזת החלבון מכיוון שהפולטים המופחתים פועלים כקופקטורים להמרה הדדית של חומצות האמינו גליצין לסרין והומוציסטאין למתיונין. זה עשוי להיות המנגנון המסביר את פעולתו של מתוטרקסט במינון גבוה במעצר תאים G1-phase. Folicoreductase הוא יעד משני כאשר ריכוז המתוטרקסט התאי הוא גבוה; בתנאים מיוחדים אלה תימידילאטוסינטזה ונאוסינתזה של פורין הופכים למטרה העיקרית והיא הנגע הכימי הזה שאחראי לציטוליזה מיידית.
למעשה, פוליקרדוקטאז מייצג "קולטן בעל זיקה גבוהה" עבור מתוטרקסט בעוד שהאנזימים המעורבים בביוסינתזה של פורין ותימידילאטוסינטזה מתנהגים כ"קולטני זיקה נמוכה ".
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
לאחר מתן מינונים גבוהים של מתוטרקסט מ -50 עד 200 מ"ג / ק"ג, פסגות פלזמה ממוצעות המגיעות בין 0.14 מ"מ ל -1 מ"מ, על פי מגמה תלויה במינון, מושגות במהלך העירוי של 6 שעות. "השימוש במינונים קונבנציונליים, בעל מגמה תלת פאזית עם מחצית חיים בשלב הראשון של כ 45", המתאים לשלב ההפצה; מחצית החיים של השלב השני משתנה בין 2 ל -3 שעות ומתאימה לפינוי הכליות; מחצית החיים של השלב הסופי היא 8-12 שעות; הארכה של שלב זה מייצגת השפעה משולבת של שחרור מתאי תאים, ממחזור האנטרו-כבד וספיגה מחודרות של הכליות. שיא הדם מתרחש תוך 15-30 אינץ '. כאשר התרופה ניתנת intrathecally, היא עוזבת את נוזל המוח השדרה לאט למדי ורמות הפלזמה נשמרות פי 2 עד 3 מאשר לאחר מתן IV.לכן, מתן intrathecal עלול לגרום רעילות גדולה יותר מאשר הממשל parenteral.
במינונים של 30 מ"ג / מ"ר ומטה, Methotrexate נספג בדרך כלל היטב וזמינות ביולוגית ממוצעת של כ -60%. ספיגת המינונים מעל 80 מ"ג / מ"ר פחותה משמעותית, כנראה בשל השפעת הרוויה.
מחייב חלבון פלזמה:
מ -50% עד 70% מהמתוטרקסאט הניתנים נקשר באופן הפיך לחלבוני פלזמה, בעיקר אלבומין. בנוזלים ביניים, לעומת זאת, הקשר לחלבונים נמוך, הנע בין 0 ל -17%. השינויים בתמונת החלבון בסרום. להשפיע על כמות המתוטרקסט החינמית (חוץ-סלולרית) וכתוצאה מכך על חדירה תוך-תאית כמו גם על פינוי הכליות תרופות רבות כגון סליצילטים, סולפונאמידים, PABA, פנילבוטאזון וכו 'מתחרים על קישור זה.
אמצעי התפלגות לכאורה, דיפוזיה של רקמות:
לאחר מתן תוך ורידי, מתוטרקסט מופץ במהירות בנפח השווה ל -18% ממשקל הגוף, המתאים לחלל החוץ -תאי ולכן בנפח השווה ל -76% ממשקל הגוף, התואם את סך המים של האורגניזם. רמת הכבד. עם יחס כבד / פלזמה של 4 לאחר 3 שעות ו- 8 לאחר 24 שעות של מתן IV של 80 מ"ג / מ"ר. התרופה מרוכזת בכיס המרה עד פי 1000 מרמת הפלזמה, מופרשת עם המרה, ולבסוף נספגת מחדש, בין השאר, על ידי רירית המעי. דיפוזיה של מתוטרקסט בחללים התת -עכברים, בחלל הפלורלי והצפק מתרחשת לאט ועם מאפיינים הדומים לתחבורה פסיבית. אם ה"מרווחים השלישיים "הללו מורחבים פתולוגית, כמו במקרה של נפיחות מיימת או פלורלית, הם יכולים לשמש מילואים ולהאריך את ההתמדה של מתוטרקסט בתא הפלזמה. יחסי הריכוז של מתוטרקסט בפלזמה ביחס ל: חלב, קרעים, משקאות חריפים ורוק הם בהתאמה 20/1, 33/1, 300/1. הרקמות בהן מתוטרקסט מוקם באופן מועדף הן: הצינורית הפרוקסימלית של הנפרון, אפיתל המעי והפטוציטים. מנגנון חדירתו של מתוטרקסט בתאים נורמליים וניאופלסטיים פעיל, בתיווך נשא הממברנה ולכן בעלות אנרגיה. מטוטרקסט מתחרה בירידה מופחתת חומצה פולית להובלה פעילה על פני קרום התא על ידי תהליך המתווך על ידי טרנספורטר פעיל יחיד. בריכוזים בסרום העולים על 100 מיקרומולאר, דיפוזיה פסיבית הופכת למסלול העיקרי שדרכו הם יכולים להיות ריכוזים תאיים יעילים. קליטת התרופה על ידי מיאלובלסטים ב נבדקים בריאים ולוקמיה מתרחשים באיטיות מסוימת ולוקח בין 1 ל -4 שעות לפני שיווצר איזון. ריכוזים גבוהים יותר של מתוטרקסט מגיעים ברקמות הגידול מאשר ברקמות בריאות.
קינטיקה של מעבר מחסום הדם במוח:
מחסום מוח הדם מונע כניסה של מתוטרקסט מנוהל מערכתית למערכת העצבים המרכזית. מתוטרקסט במינון טיפולי אינו חודר את מחסום המוח בדם כאשר הוא מנוהל דרך הפה או הפרנטרלית. ניתן להשיג ריכוזים גבוהים של מתוטרקסט בנוזל השדרתי באמצעות מתן תוך -כימי. היחס בין CSF לפלזמה. הריכוזים הם 0.02 - 0.05. במינונים גבוהים, 50 מ"ג / ק"ג של מתוטרקסט, ריכוז ה- CSF מגיע ל 7 x 10-6M / L (לאחר 6 שעות של עירוי), בעוד שבמינונים השווים ל- 100 מ"ג / ק"ג הוא 3 x 10 -6M / l. לאחר מתן תוך-פתולוגי של Methotrexate, התרופה עוזבת לאט לאט את התא הזה לעבור למחזור לפי קינטיקה דו-מודאלית: שני מחצית החיים a ו- b הם בהתאמה 1.7 ו- 6.6 שעות. מחצית החיים השנייה b ממושכת. עד 7.3 שעות כאשר אצטאזולמיד מנוהל במקביל, עד 7.7 שעות כאשר מתן פרובנק id (2,500 מ"ג) או תוך 7.9 שעות בנוכחות יתר לחץ דם תוך גולגולתי.
מסלול וקינטיקה של חיסול:
מתוטרקסט מסולק בשתן, בצואה ובמרה; פינוי מתוטרקסט מהפלזמה הוא כ -110 מ"ג / דקה / מ"ר, מתוכם יותר מ -90% נובעים מאי ספיקת כליות (כאשר תפקוד הכליות שלם. כ -43% מהמינון הניתן מופיע בשתן בשעה הראשונה. כמעט. מחצית מהמינון הרביעי מופרש ללא שינוי בשתן תוך 6 שעות ממועד הטיפול; אחוז זה עולה ל -90% תוך 24 שעות ול -95% תוך 30 שעות. חיסול כלייתי של התרופה וכן סינון גלומרולרית מתרחשת בעיקר על ידי פעיל הפרשת צינורות. פחות מ -2% מהמינון הניתן לכל IV הוא מופרש בצואה. פינוי מושהה של התרופה עלול להתרחש בנוכחות "עתודות שטח שלישי" כגון במקרה של נפיחות פלורליות או פריטוניאליות גדולות.
הפרשת הכליות היא דרך החיסול העיקרית והיא תלויה במינון ובדרך הניהול. עם מתן IV, 80-90% מהמינון הניתן מופרש ללא שינוי בשתן תוך 24 שעות. הפרשת המרה מוגבלת המגיעה לכ -10% או פחות מהמינון הניתן. השערה על זרימה אנטרו -כפטית של מתוטרקסט.
הפרשת הכליות מתבצעת באמצעות סינון גלומרולרי והפרשת צינורות פעילה. תפקוד כלייתי לקוי, כמו גם שימוש במקביל בתרופות כגון חומצות אורגניות חלשות אשר עוברות גם הפרשה צינורי, יכולות להעלות במידה ניכרת את רמות הסרום של מתוטרקסט. מתאם מצוין בין פינוי מטוטרקסט לבין דווח על פינוי קריאטינין אנדוגני. שיעורי הסליקה של מתוטרקסט משתנים במידה רבה ובאופן כללי יורדים במינונים גבוהים. פינוי עיכוב של תרופות זוהה כאחד הגורמים העיקריים האחראים לרעילות של מתוטרקסט. משערים כי הרעילות של מתוטרקסט לרקמות תקינות תלויה יותר במשך זמן החשיפה לתרופה מאשר ברמות המקסימליות שהושגו. כאשר מטופל מפגין חיסול מושהה של התרופה עקב פגיעה בתפקוד הכליות, התפשטות לשלישית בחלל או מסיבות אחרות, ריכוזי הסרום של מתוטרקסט עשויים להישאר גבוהים לפרקי זמן ממושכים.
הרעילות הפוטנציאלית של משטרי מינון גבוה או הפרשה מושהית מצטמצמת על ידי מתן סידן פולית במהלך השלב האחרון של חיסול מתוטרקסט מהפלזמה.
חילוף חומרים:
לאחר הספיגה, מתוטרקסט הופך על ידי מטבוליזם תוך -תאי וכבד לצורות פוליגלוטמט, שאחר כך ניתן להמיר אותן בחזרה למתוטרקסט באמצעות הידרולז. פוליגלוטמטים אלה משמשים כמעכבים של רדוקטאז דיהידרופולאט וסימטאז תימידילאט. כמויות קטנות של פוליגלוטמט מתוטרקסט יכולות להישאר ברקמות לתקופה ממושכת. השימור והפעולה הפרמקולוגית הממושכת של מטבוליטים פעילים אלה משתנים לסוגי תאים, רקמות וגידולים שונים. כמות קטנה של המרה ל- 7-hydroxymethotrexate עשויה להתרחש במינונים שנקבעו בדרך כלל. הצטברות מטבוליט זה יכולה להיות משמעותית במינונים הגבוהים המשמשים לסרקומה אוסטאוגנית. מסיסות המים של 7-הידרוקסימתוטרקסט נמוכה פי 3-5 ממתוטרקסט.
כ- 6% מהמינון הניתן iv. ו -35% מהמינון הניתנים דרך הפה עוברים מטבוליזם ל- 7-hydroxy-methotrexate במחזור האנטרהו-כפטי, על ידי פעולת אוקסידאז אלדהיד, ול -2.4 חומצה דיאמינו-N10-מתילפטרואית (DAMPA) על ידי פעולת פלורת חיידקי המעי. . מטבוליטים אלה בודדו וזוהו בפלזמה ובשתן של חולים, בעוד שנגזרות פוליגלוטמט של מתוטרקסט נמצאו בכבד. 7-הידרוקסי-מתוטרקסט יהיה אחראי לנפרוטוקסיות של התרופה המשמשת במינונים גבוהים בגלל מסיסות המים הירודה שלה.
מחצית חיים: מחצית החיים הסופנית המדווחת עבור מתוטרקסט היא כ 3-10 שעות לחולים המקבלים טיפול בדלקת מפרקים שגרונית או טיפול בסרטן במינון נמוך (פחות מ -30 מ"ג / מ"ר). לחולים המקבלים מינונים גבוהים של מתוטרקסט, מחצית החיים הסופנית היא 8 - 15 שעות.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
LD50 בעכברים היה 94 ± 9 מ"ג / ק"ג לניהול ip; היא הביאה במקום זאת ל 180 ± 45 מ"ג / ק"ג כאשר ניתנה דרך הפה. בחולדות, LD50 היה משתנה בין 6 ל -25 מ"ג / ק"ג עבור ip.
כאשר Methotrexate ניתנת לחולדות מיום 14 עד יום 18 להריון, זה יכול לגרום לירידה במשקל של האם, ספיגה, הפלה או היפוטרופיה של העובר. התרופה יכולה לגרום להפסקת הריון במיני בעלי חיים שונים כגון: עכברים, חולדות, ארנבות. לפעמים נצפו אנורקסיה, שלשולים מימיים ודימום נרתיקי בבעלי חיים שקיבלו את התרופה במינונים חוזרים של מעל 0.5 מ"ג לק"ג., בעוד עם מינונים בודדים של 1.6 מ"ג לק"ג לא נמצאו תופעות כאלה. Methotrexate, כמו רוב התרופות נגד סרטן ותרופות חיסוניות, הראתה תכונות מסרטנות בבעלי חיים בתנאי ניסוי מסוימים.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
אבקת METHOTREXATE 50 מ"ג לתמיסה להזרקה:
נתרן כלוריד, נתרן הידרוקסיד. אינו מכיל חומרים משמרים.
אבקת METHOTREXATE 500 מ"ג לתמיסה להזרקה:
נתרן הידרוקסידי. אינו מכיל חומרים משמרים.
אבקת METHOTREXATE 1 גרם לתמיסה להזרקה:
נתרן הידרוקסידי. אינו מכיל חומרים משמרים.
פתרון הזרקת METHOTREXATE 50 מ"ג / 2 מ"ל:
נתרן הידרוקסיד, נתרן כלורי, מים לזריקות.
אינו מכיל חומרים משמרים.
פתרון METHOTREXATE 500 מ"ג / 20 מ"ל להזרקה:
נתרן הידרוקסיד, נתרן כלורי, מים לזריקות.
אינו מכיל חומרים משמרים.
פתרון הזרקת METHOTREXATE 1 גרם / 10 מ"ל:
נתרן הידרוקסיד, מים להזרקות.
אינו מכיל חומרים משמרים.
פתרון הזרקת METHOTREXATE 5g / 50 m1:
נתרן הידרוקסיד, מים להזרקות.
אינו מכיל חומרים משמרים.
06.2 חוסר התאמה
Methotrexate תואם: דקסטרוז בלקטט של רינגר, דקסטרוז ברינגרס, דקסטרוז בנתרן כלוריד, דקסטרוז במים, לקטט של רינגר, נתרן כלוריד.
אין לתת מתוטרקסט עם תרופות אחרות באותו עירוי.
06.3 תקופת תוקף
אבקה לתמיסה להזרקה: 3 שנים.
פתרון להזרקה: שנתיים.
תאריך התפוגה מתייחס למוצר באריזה שלמה, מאוחסן נכון.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
אבקת מתוטרקסט לתמיסה להזרקה: לאחסן בטמפרטורה שלא תעלה על 25 מעלות צלזיוס.
הגן מפני אור ולחות.
יש להשתמש במוצר מיד לאחר השחזור; יש להשליך כל פתרון שאינו בשימוש.
פתרון מתוטרקסט להזרקה: לאחסן בטמפרטורה שבין 15 ° C-22 ° C. הגן מפני אור.
לא ניתן לעשות שימוש חוזר במוצר לאחר הנסיגה הראשונה; יש להשליך כל פתרון שאינו בשימוש.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
אבקת מתוטרקסט לתמיסה להזרקה:
בקבוק זכוכית מסוג I או III - פקק גומי לליופיליזציה עם איטום אלומיניום.
- בקבוק של 50 מ"ג
- בקבוק של 500 מ"ג
- בקבוק 1 גרם
פתרון מתוטרקסט להזרקה:
בקבוק זכוכית מסוג I
מכסה גומי עם איטום אלומיניום.
- בקבוק של 50 מ"ג / 2 מ"ל
- בקבוק של 500 מ"ג / 20 מ"ל
- 1 גרם / 10 מ"ל בקבוק
- בקבוק של 5 גרם / 50 מ"ל
06.6 הוראות שימוש וטיפול
השתמש בכל בקבוק רק פעם אחת.
אם נוצר משקע, יש להשליך את הפתרון.
אין לתת Methotrexate עם תרופות אחרות באותו עירוי.
אנשים שיש להם מגע עם תרופות לסרטן או עובדים באזורים שבהם משתמשים בתרופות אלו, יכולים להיחשף לסוכנים אלה על ידי מגע אוויר או על ידי מגע ישיר עם חפצים מזוהמים. ניתן לצמצם את ההשפעות הבריאותיות על ידי הקפדה על נהלים מוסדיים, הנחיות שפורסמו ותקנות מקומיות בנוגע להכנה, ניהול, הובלה וסילוק של תרופות מסוכנות. אין הסכמה כללית כי כל ההליכים המומלצים בהנחיות הכרחיים ומתאימים
אבקת מתוטרקסט לתמיסה להזרקה:
Methotrexate 500 מ"ג ואבקה של Methotrexate 1 גרם לתמיסה להזרקה יש לייצר מחדש מיד לפני השימוש עם 10 מ"ל ו -20 מ"ל מים להזרקות או 5% תמיסת מלח או תמיסת דקסטרוז פיזיולוגית בהתאמה, ללא חומרים משמרים. להשיג תמיסה בריכוז של 50 מ"ג / מ"ל, מרכיבים את הבקבוק המכיל 1 גרם של מתוטרקסט עם 19.4 מ"ל של נוזל.
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה חייבת להיות משוחזרת מיד לפני השימוש במים להזרקות באמצעות 20 מ"ל מים.
כאשר מינונים גבוהים של מתוטרקסט ניתנים על ידי עירוי תוך ורידי, יש לדלל את המינון הכולל בתמיסת דקסטרוז 5%.
למינהל תוך -פתולוגי, יש להרכב מחדש לריכוז של 1 מ"ג / מ"ל באמצעות תמיסה סטרילית מתאימה, נטולת חומרים משמרים, כגון תמיסת מלח.
פתרון מתוטרקסט להזרקה
במידת הצורך, ניתן לדלל את התמיסה נוספת, מיד לפני השימוש, עם תמיסת מלח פיזיולוגית או תמיסת דקסטרוז 5%, ללא חומרים משמרים.
מחזיק רשות השיווק 07.0
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 אפריליה (LT)
08.0 מספר אישור השיווק
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה - A.I.C. מס '019888041
אבקת מתוטרקסט 500 מ"ג לתמיסה להזרקה - A.I.C. מס '019888054
אבקת מתוטרקסט 1 גרם לתמיסה להזרקה - A.I.C. מס '019888104
פתרון מתוטרקסט 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה - A.I.C. מס '019888080
פתרון מתוטרקסט 500 מ"ג / 20 מ"ל להזרקה - A.I.C. מס '019888092
מתוטרקסט 1 גרם / 10 מ"ל פתרון להזרקה - A.I.C. מס '019888066
פתרון מתוטרקסט 5 גרם / 50 מ"ל להזרקה - A.I.C. מס '019888078
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
אבקת מתוטרקסט 50 מ"ג לתמיסה להזרקה - ספטמבר 1963 / יוני 2005
אבקת מתוטרקסט 500 מ"ג למסה. להזרקה: ספטמבר 1984 / יוני 2005
אבקת מתוטרקסט 1 גרם לתמיסה להזרקה: אפריל 2000 / יוני 2005
פתרון מתוטרקסט 50 מ"ג / 2 מ"ל להזרקה: אפריל 2000 / יוני 2005
פתרון מתוטרקסט 500 מ"ג / 20 מ"ל להזרקה: אפריל 2000 / יוני 2005
פתרון מתוטרקסט 1 גרם / 10 מ"ל להזרקה: אפריל 2000 / יוני 2005
פתרון מתוטרקסט 5 גרם / 50 מ"ל להזרקה: אפריל 2000 / יוני 2005
10.0 תאריך עיון הטקסט
מרץ 2009
