הסיבה לניוון שרירים של הדושן היא מוטציה של הגן המקודד לדיסטרופין, חלבון החיוני לבריאותם ותפקודם של השרירים.
ניוון שרירים של דושן מתחיל להתבטא בשנים הראשונות לחיים, ומשפיע על פעילות השרירים העיקריים של הגפיים; מרגע זה והלאה מצבי החולים יורעים לאט אך בהדרגה: במהלך הילדות היא מכריחה אותם לכסא גלגלים, בין גיל ההתבגרות לתחילת הבגרות, היא גורמת לבעיות הלב והנשימה הראשונות, שהתפתחותן תהיה גורם המוות השכיח ביותר עד גיל 30.
לרוע המזל, עדיין אין תרופה לניוון שרירים מדושן; אולם החולים יכולים לסמוך על טיפולים סימפטומטיים שונים, המסוגלים להקל על התסמינים ולהאריך את תוחלת החיים.
תזכורת קצרה לגנטיקה
מהו DNA?
הכלול בתוך גרעין התא, ה- DNA הוא המקרו -מולקולה הביולוגית המכילה את כל המידע הדרוש להתפתחות ותפקוד תקין של התאים של האורגניזמים החיים בהם הוא נמצא.
מהם כרומוזומים?
הכרומוזומים הם היחידות המבניות שבהן ה- DNA מאורגן.
כל תא של אדם בריא מכיל 22 זוגות כרומוזומים אוטוסומליים (או שאינם מיניים) וזוג כרומוזומי מין אחד (אלה הם X ו- Y, אצל גברים ושני Xs, אצל נשים).
כרומוזום אחד מכל זוג מתוך 23 הוא מהאם, ואילו השני הוא מהאב.
מה הם גנים?
גנים הם קטעים (או רצפים) קצרים של DNA עם משמעות ביולוגית מהותית: מהם למעשה נגזרים מולקולות בסיסיות לחיים: חלבונים.
לכל גן ישנן שתי גרסאות, הנקראות אללים, השייכות, האחת, לכרומוזום האימהי והשנייה לכרומוזום האבהי.
מהי מוטציה גנטית?
זהו "שינוי ברצף ה- DNA היוצר גן.
בשל שינוי זה, החלבון שנוצר פגום או נעדר לחלוטין; בשני המקרים, ההשפעות עלולות להיות מזיקות הן עבור חיי התא שבו המוטציה מתרחשת והן עבור האורגניזם כולו.
ניוון שרירים של דושן: אילו שרירים זה משפיע?
ניוון שרירים של דושן משפיע תחילה על שרירים רצוניים של הגפיים התחתונות והעליונות בעלי קשר כלשהו לגזע. מטרות אופייניות למחלה, אם כן, הן: הארבע ראשי, האליופסואיות והישבן, בכל הנוגע לגפיים התחתונות, והדלתואידים, החזה, הסאבסקופולרי, לגבי הגפיים העליונות.
בשלב מאוחר יותר, DMD משתרע על שרירי הנשימה ושריר הלב, למרות שהם לא בדיוק שרירים מרצון.
יש לציין כי השרירים הראשונים שאי פעם סבלו מניוון שרירים של הדושן הם של הגפיים התחתונות.
אפידמיולוגיה: עד כמה נפוצה שרירית הדושן?
לגבי מנגנונים גנטיים שיידונו בהמשך, ניוון שרירים של דושן פוגע בעיקר בזכרים ורק לעתים נדירות בנקבות.
על פי נתונים אפידמיולוגיים, אחד מכל 3,500-6,000 זכרים יוולד עם מחלת הפרעת מחלות.
ישנן צורות שונות של ניוון שרירים; בין אלה, זה של דושן הוא הנפוץ ביותר.
האם ידעת ש ...
באיטליה יהיו כ -2,000 אנשים הסובלים מניוון שרירים של הדושן.
למידע נוסף: סוגי ניוון שרירים .המוטציה שאחראית על DMD גורמת להיעדר מוחלט של דיסטרופין.
דיסטרופין
דיסטרופין הוא חלבון הנמצא בתאים המרכיבים את סיבי השריר. הוא מבצע פונקציות שונות, בפרט:
- הוא מצטרף לקרום סיבי השריר, הנקרא sarcolemma, לקרום התא ולמטריצה החוץ -תאית.
- הוא מסדיר את תנועות יון הסידן בתוך התא (N.B: סידן אחראי להתכווצות השרירים).
בהיעדר דיסטרופין, לכן תהליכים אלה נכשלים ותא השריר עובר מתח חמצוני קטלני.
ניוון שרירים של דושן: הפתוגנזה
להיעדר דיסטרופין יש השלכות שונות:
- מתרחשת חדירה מוגזמת של יון סידן לסרקולמה. אירוע זה גורם לכניסה מוגזמת של מים למיטוכונדריה של תאי השריר (מיוציטים), ש"מתפוצצים ".
- ממברנות הפלזמה של תאי השריר הופכות שבירות ונשברות בקלות.
שבריריות זו של הממברנות, הקשורה לאובדן המיטוכונדריה, מובילה לנמק תאי. - לאירועים המתוארים לעיל יש זמן מהיר בהחלט מהמנגנונים הסלולריים האחראים על תיקון והחלפת מיוציטים שנפגעו. הדבר מוביל בהכרח להחמרה הדרגתית של המצב.
- החלפת מיוציטים מתים הם רקמות חיבור (או פיברוטיות) ותאי שומן. תהליך זה מודגש על ידי ההגדלה היחידה לכאורה של כמה שרירים, הגדלה שמומחים מגדירים עם המונח פסאודוהיפרטרופיה.
ניוון שרירים של דושן: גנטיקה
ניוון שרירים של דושן היא מחלה העוקבת אחר תבנית ירושה רצסיבית צמודה ל- X:
- מקושר לכרומוזום X המשמעות היא שהמחלה תלויה במוטציה של גן הממוקם בכרומוזום המין X;
- רצסיבי המשמעות היא ששני האללים של הגן האחראי חייבים להיות מוטציה כדי שהפתולוגיה תתבטא.
DMD משפיע בעיקר על המין הגברי מסיבה גנטית מאוד ספציפית: לגבר יש רק כרומוזום X אחד (השני הוא כרומוזום Y), וכתוצאה מכך המוטציה של גן הקיים בו מונעת את כל החלבון המקודד מהאורגניזם כולו. גן; לאישה, לעומת זאת, יש שני כרומוזומי X ובנוכחות מחלות גנטיות עם תורשה רצסיבית המוטציה של רק אחת מהן אינה מספיקה לקביעת הפתולוגיה (הכרומוזום הבריא מפצה על הליקויים של אחד שעבר מוטציה).
כדי שאישה תסבול מניוון שרירים של דושן, שני כרומוזומי ה- X חייבים להיות מוטציות בגן דיסטרופין: זוהי תופעה נדירה אך לא בלתי אפשרית הנראית אצל אחת מכל 50,000 נשים.
למעשה, יש לציין כי בשל שורה של סיבות גנטיות מורכבות, שאינן מפורטות כאן, DMD יכול להתרחש גם אצל חלק מהנשים עם כרומוזום X מוטציה אחד בלבד.
ניוון שרירים של דושן: תורשה והעברה
ניוון שרירים של דושן יכולה להיות מחלה תורשתית; מחלה גנטית היא מצב הנובע ממוטציות שהועברו מאחד ההורים (או אפילו משניהם).
ברוב המקרים, DMD תורשתי מופעל על ידי "המפגש בין גבר בריא לאישה שהוא נשא בריא של המחלה. מוטציה בגן המקודד דיסטרופין.
במצב כזה רק ילדים זכרים יכולים להיות חולים; הבנות, לעומת זאת, יכולות להיות נשאות בריאות של המחלה בלבד.
כל זה קורה מהסיבה שהוסברה לעיל, המתייחס למספר הכרומוזומים X השונים בשני המינים.
להלן פירוט מפורט יותר מה יכול לקרות כאשר גבר בריא ואישה בריאה עם DMD יולדים ילד:
- ה בנים יש להם סיכוי של 50% להיות חולים או בריאים. הם חולים אם הם יורשים את כרומוזום ה- X המוטה מאמם, בעוד שהם בריאים אם הם יורשים את כרומוזום ה- X ללא מוטציות מאמם.
- ה בנות בעלי סיכוי של 50% להיות בריאים או נשאים בריאים של המחלה. הם בריאים אם הם יורשים את כרומוזום ה- X הבריא מהאם, בעוד שהם נשאים בריאים אם הם מקבלים את ה- X המוטה מהאם.
כפי שניתן לראות, במצב הנבדק, הן עם בנים והן בנות, האם תמיד ממלאת תפקיד מרכזי.
יש לציין כי ניוון שרירים דושני תורשתי יכול להיות גם תוצאה של המפגש בין גבר חולה לאישה בריאה שנשאת המחלה.
בנסיבות ייחודיות אלה, ילדים זכרים ממשיכים להיות בעלי סיכוי של 50% להיות בריאים או חולים (מאותן סיבות כמו במקרה הקודם), בעוד שבנות יכולות להיות נשאות בריאות של המחלה או חולות (תוך התחשבות בכך שמבחינתן בנות האב תמיד יורשות את ה- X המוטה, הן חולות אם הן גם מקבלות את כרומוזום ה- X המוטה של האם).
בהשוואה למקרה הראשון שניתח, המצב השני נדיר בהחלט, ההוכחה לכך היא שאישה אחת מכל 50,000 נולדת עם DMA.
ניוון שרירים דושן שנרכש
למרות שהיא נדירה מאוד, ניוון שרירים מסוג דושן יכול להיות גם מצב שפותח זמן קצר לאחר ההתעברות, במהלך ההתפתחות העוברית, כתוצאה ממוטציה ספונטנית.
במקרה זה, אנו מדברים על ניוון שרירים דושן נרכש.
בצורות נרכשות של DMD, ההורים בריאים כאחד והאירוע המוטציוני הוא בלתי נתפס לחלוטין.
ולרוץ; לאחר מכן, הוא גם מתקשה להזיז את זרועותיו וצווארו.
בין גיל ההתבגרות לתחילת הבגרות החולשה מתקדמת יותר ומשפיעה כמעט על כל השרירים, כולל אלה שלא רצויים האחראים לנשימה ושריר הלב.
יש לציין כי במהלך המחלה, חלק מהחולים מפתחים גם ליקויים קוגניטיביים והפרעות התנהגותיות.
למידע נוסף: תסמיני ניוון שרירים של דושןניוון שרירים של דושן: תסמינים מוטוריים
הביטויים המוטוריים האופייניים לניוון שרירים של דושן הם:
- עיכוב הצעדים הראשונים (N.B: זה יכול להתרחש גם אצל ילדים בריאים);
- קושי בהליכה, בריצה, קפיצה וטיפוס במדרגות בשל חולשה בשרירי הגפיים התחתונות;
- ההליכה מתנדנדת, בדומה לזו של "אווז" (הליכה מתנדנדת או מטה);
- היפוסטניה של שרירי הגפיים והצוואר העליונים;
- קושי לקום מהאדמה. החולה "מטפס" על עצמו, תומך בגפיים ובברכיים העליונות (סימן גאואר);
- הגדלת העגלים, בשל תופעה שכבר הוזכרה המכונה פסאודוהיפרטרופיה;
- עקמת מותנית והיפרלורדוזיס עקב היחלשות שרירי כופף הירך;
- התכווצויות עקב חוסר תנועה ממושך, ולאחר מכן הפרעות במפרקים.
בין סוף הילדות לתחילת ההתבגרות, הקשיים המוטוריים המשפיעים על הגפיים התחתונות הם כגון לאלץ את המטופל להשתמש בכיסא גלגלים.
בדרך כלל, עד גיל 21, הסובל מ- DMD משותק מהצוואר ומטה.
ניוון שרירים של דושן: תסמינים קוגניטיביים
כצפוי, חלק מחולי DMD מפתחים לאורך זמן חסרים קוגניטיביים והפרעות התנהגותיות.
מצבים אלה כוללים, למשל, דיסלקציה, הפרעת קשב (הפרעת קשב וריכוז) ופגמי זיכרון לטווח קצר.
ניוון שרירים של דושן: סיבוכים
בדרך כלל החל בגיל ההתבגרות או בגיל ההתבגרות המאוחר, ניוון שרירים של הדושן משתרע על שרירי הלב (שריר הלב), וכתוצאה מכך נוצר צורה של קרדיומיופתיה מורחבת.
לאחר מכן, המחלה כוללת גם את שרירי הנשימה הבלתי רצוניים (סרעפת ושרירים בין -צלעיים) והשרירים האחראים ללעיסה; החמרה נוספת זו, בהתחלה, רק נוטה לדלקות בדרכי הנשימה (למשל דלקת ריאות) ובהמשך גורמת לכישלון נשימתי.
יש לציין כי בינתיים מופיעים גם אוסטאופורוזיס (עקב אי תנועה כפויה) ובעיות במערכת העיכול (עצירות) הקשורות לאובדן תפקוד של השרירים החלקים של המעי.
קרדיומיופתיה ובעיות נשימה מתקדמות עד כדי מוות: בדרך כלל, למעשה, מוות בחולים עם ניוון שרירים בדושן מתרחש מסיבוכים לב-נשימתיים.
גיל המוות של רוב החולים הוא בסביבות גיל 30.
(בדיקה גופנית);מדידת קריאטין קינאז
הדם מכיל אנזים, קריאטין קינאז (CK או CPK).
לחולים עם DMD יש מינונים גבוהים מאוד של קריאטין קינאז, פי 10 עד 100 מהרגיל.
מדידת רמות קריאטין קינאז בדם שימושית בזיהוי מצב חריג המשפיע על השרירים, אך הוא אינו ספציפי במיוחד: בנוסף ל- DMD, למעשה, מספר מצבים אחרים גורמים לעלייה משמעותית ב- CK.
ביופסיה של שרירים
ביופסיה של השרירים היא בדרך כלל השלב הבא לאחר בדיקת הקריאטין קינאז. הניתוח של דגימה של רקמת שריר, למעשה, מאפשר ללמוד את התאים המרכיבים אותה, להעריך את מצב סיבי השריר ולכמת את רמות הדיסטרופין.
הסרת פיסת שריר כרוכה בניתוח קטן בהרדמה מקומית.
ביופסיה של שרירים בחולה עם DMD: תוצאות הניתוחים
- היעדר מוחלט של דיסטרופין (רמות נמוכות מאפיינות צורות אחרות של ניוון שרירים).
- נוכחות של רקמת שומן פיברו, במקום שריר (סימן של פסאודוהיפרטרופיה).
- סיבי השריר מתנוונים.
אלקטרומיוגרפיה
אלקטרומיוגרפיה היא הליך אבחון שמטרתו להעריך את בריאות השרירים והעצבים ההיקפיים השולטים בפעילותם.
בהתבסס על שימוש באלקטרודות, אלקטרודות מחט ומכשיר הנקרא אלקטרומיוגרף, בדיקה זו מאפשרת לנו לנתח את פעילות השרירים בתגובה לגירויים עצביים.
אצל אנשים הסובלים מניוון שרירים בדושן, אלקטרומיוגרפיה מראה כי השרירים אינם מגיבים לדחפים עצביים כמו בתנאים רגילים.
אלקטרומיוגרפיה מסייעת באבחון DMD מכיוון שהיא מבדילה פתולוגיות עקב תפקוד לקוי של השרירים (כגון ניוון שרירים) ממחלות ממוצא עצבי שיש להן השלכות על השריר (למשל מחלות נוירון מוטוריות).
בדיקה גנטית
הניתוח הגנטי של הפרופיל הכרומוזומלי של הפרט מאפשר לזהות כל מוטציה גנטית המשפיעה על הכרומוזומים.
הבדיקה הגנטית של הפרופיל הכרומוזומלי היא בדרך כלל החקירה האבחנתית המאשרת את קיומה או היעדר ניוון השרירים של הדושן.
הערכה גנטית יכולה להתבצע לא רק בשלב שלאחר הלידה (לאחר הלידה), אלא גם לפני הלידה (טרום לידה).
לבדיקה לאחר הלידה מספיקות דגימת דם וניתוח אחר של דגימת הדם; לבדיקה טרום לידתית, לעומת זאת, ישנן שתי אפשרויות: DNA עוברי (שיש לו מרווח שגיאות קטן) וניתוח מדגם של מי שפיר שנלקח באמצעות מי שפיר או CVS (סיכון קטן להפלה).
פיזיותרפיה, פעילות מוטורית ועזרים אורטופדיים
פיזיותרפיה ופעילות מוטורית סדירה חיוניים להאטת הניוון והחלשת השרירים.
עידוד המטופל לזוז, ברור ככל האפשר, משמש לחיזוק השרירים ומניעה (או לפחות דחייה) של כמה סיבוכים; פעילות גופנית, למעשה, מתנגדת לאוסטיאופורוזיס, לעצירות ועקמת.
פיזיותרפיה מתמדת, חינוך יציבה ושימוש בעזרים אורטופדיים שומרים, לפחות באופן חלקי, על ניידות מפרקים, גידים ושרירים.
תזכור את זה ...
כאשר תפקודם של שרירי הגפיים התחתונות נפגע לחלוטין, החולה עם DMD מרותק לכסא גלגלים.
בנוכחות DMD, נטילת קורטיקוסטרואידים יכולה לסייע בשמירה על מסת השריר והחוזק של המטופל.
קורטיקוסטרואידים הנפוצים בחולים עם ניוון שרירים מסוג דושן כוללים פרדניזולון ודפלאזקורט.
טיפול ומניעה של סיבוכים
כאשר DMD מסבך את בריאות הלב ושרירי הנשימה, המטופל דורש תרופות לשליטה על קרדיומיופתיה מורחבת, מכשיר נשימה נייד לאוורור מכני, ולעתים קוצב לב.
יתר על כן, תמיד כשהמחלה הגיעה לשלב זה, הרופאים ממליצים להשיג חיסון נגד שפעת וחיסון נגד פנאומוקוק, על מנת למנוע את הדלקות השכיחות ביותר בדרכי הנשימה בקרב חולי DMD.
בנוכחות עקמת קשה, יש צורך בניתוח; אותו דבר כאשר תפקוד הלעיסה נפגע לחלוטין (גסטרוסטומיה).
חיסונים:
- נגד שפעת
- אנטי פנאומוקוק
בדיקות תקופתיות:
- בדיקת תפקודי ריאות
- רמת חמצן בדם.
תרופות לטיפול בקרדיומיופתיה:
- חוסמי בטא;
- משתנים;
- מעכבי ACE.
בדיקות תקופתיות:
- אלקטרוקרדיוגרמה;
- אקו לב;
- אולטרסאונד.
תרופות:
- משלשלים נגד עצירות.
כִּירוּרגִיָה:
- גסטרוסטומיה, לחולים עם קשיי לעיסה ובליעה.
כדי להפוך את העצמות שלך ל"חזקות "יותר:
- מתן ויטמין D וסידן;
- חשיפה לאור השמש.
כִּירוּרגִיָה:
- טנוטומיה של כופף הירך;
- מתיחת הגידים, בפרט. אותו אחילאו
תרופות מאושרות לניוון שרירים בדושן
- בשנת 2014 אישרה EMA (סוכנות התרופות האירופית) Ataluren, תרופה שהוכחה כמשפרת את הסימפטומים של חולים עם סיסטיק פיברוזיס וניוון שרירים של דושן.
יש לציין כי ההשפעות של Ataluren בחולה DMD ניכרות רק כאשר הנבדק עדיין מסוגל ללכת.
Ataluren היא לא בדיוק תרופה מאושרת לניוון שרירים של דושן. - בשנת 2016, בארצות הברית, ה- FDA (מנהל המזון והתרופות) אישרה את התרופה הספציפית הראשונה נגד ניוון שרירים של דושן: היא Exondys 51, הידועה גם בשם eteplirsen.
נראה כי תרופה זו יכולה לקדם את ייצור דיסטרופין, ובכך להתנגד למהלך המחלה.
Exondys 51 מיועד לשימוש רק בחולים עם סוג של DMD המאופיין ב"שינוי "של אקסון 51 של הגן דיסטרופין, המשפיע על 13% מכלל המקרים של ניוון שרירים בדושן. - בשנים 2019 ו -2020, בהתאמה, אישר ה- FDA את Vyondys 53 (golodirsen) ו- Viltepso (viltolarsen), שתי תרופות ספציפיות לטיפול בניוון שרירים מסוג Duchenne.
תרופות אלו מיועדות לשימוש רק בחולים עם סוג של DMD המאופיין ב"שינוי "של אקסון 53 של הגן דיסטרופין, המשפיע על 8% מכלל המקרים של ניוון שרירים בדושן.
