טיפול לוקמיה מיאלואידית כרונית

כְּלָלִיוּת

הטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית (CML) כולל מספר אפשרויות טיפוליות שיכולות לשמור על שליטה על המחלה לפרקי זמן ממושכים. בדיקות דם ומח עצם שגרתיות והערכה תכופה של רופא המטולוג או האונקולוג יכולים לעקוב אחר התקדמות הסרטן.

למרבה הצער, גם אם אפשר לשלוט בה ביעילות באמצעות "טיפול הולם, לוקמיה מיאלואידית כרונית לעולם לא נעלמת לגמרי.
מתוצאות החקירות הרפואיות (ספירת דם, בדיקות ציטוגנטיות ומולקולריות) ניתן להבין:

• מידת יעילות הטיפול לאורך זמן והתפתחות התגובה לטיפול;
• אם המחלה כבר לא מגיבה לתרופות (עמידות לטיפול).

ניטור ותגובה לטיפול

ניטור נכון של מהלך המחלה חיוני כדי לאמת את יעילות הטיפול וכתוצאה מכך להיות מסוגל להתערב באופן מיידי במקרה של כישלון הטיפול.
ניתוח ציטוגנטי וחקירות ביולוגיה מולקולרית משמשות, כמו גם למטרות אבחון, גם כדי להעריך את מידת התגובה לפרוטוקול הטיפולי ולהדגיש כל התמדה של מחלה לאחר הטיפול (מחקר של מחלה שיורית מינימלית):

• תגובה המטולוגית מלאה: כאשר הטיפול מתחיל להשפיע, מספר תאי הלוקמיה מצטמצם. בדיקות המטולוגיה כבר אינן מסוגלות לזהות שיבוטים סוטים, אך הדבר אפשרי בעזרת ניתוח ציטוגנטי.
• תגובה ציטוגנטית מלאה: מתקבלת כאשר נוכחות כרומוזום פילדלפיה (Ph) אינה מודגשת עוד על ידי ניתוח ציטוגנטי קונבנציונאלי (גישה סטנדרטית לפקח על התגובה לטיפול) או על ידי הכלאה ניאון באתרו (FISH), טכניקה המעריכה את אחוז ה תאי מח עצם Ph +. הניתוח הציטוגנטי, המבוצע על דגימת מח עצם נשאבת במחט דקה, הוא גם השיטה היחידה לקביעת נוכחותם של שינויים כרומוזומליים כלשהם, הנוספים לכרומוזום פילדלפיה, בעלי תפקיד פרוגנוסטי.
• תגובה מולקולרית מלאה: היא מושגת כאשר הניתוח המולקולרי אינו מסוגל לזהות את הביטוי של הגן ההיברידי BCR / ABL. הטיפול הוכיח את יעילותו והאותות המולקולריים, המקדמים את ייצור חלבוני ה- bcr-abl, הם כה נמוכים עד שלא ניתן לזהותם אפילו עם בדיקות רגישות ביותר כגון מולקולריות. רמות תמלול מוגברות, הנמצאות במעקב, עשויות להצביע על אובדן תגובה לטיפול.

השגת התוצאות הללו מייצגת תוצאה חשובה ביותר: מחקרים רבים מראים כי לחולים, עם תגובה ציטוגנטית ומולקולרית מלאה, יש סיכוי גבוה מאוד לשרוד לאורך זמן, ללא התקדמות המחלה לשלב המואץ ו / או הפיצוץ. .
גורמים רבים יכולים להשפיע על יעילות הטיפול ומסיבה זו, בשלבים הראשונים, מומלץ להמשיך בבדיקות לאחר 3, 6, 12 ו -18 חודשים.
המידע שהתקבל עד כה ממחקרים קליניים, המגדירים את התגובה והכישלון האופטימליים בזמני טיפול שונים, הביאו לגיבוש תכנית ניטור, אותה יש לעקוב אחר ניהול נכון של המטופל (אינדיקציות המוצעות על ידי לוקמיה אירופאית-נט):

הזמן שחלף מאז תחילת הטיפול שלבים בסיסיים של התגובה האופטימלית לטיפול יש לבצע חקירות 3 חודשים תגובה המטולוגית מלאה: מספר תאי הדם הלבנים וטסיות הדם מנרמל, לא מזוהים תקיעות והטחול בגודל נורמלי. ספירת דם מלאה תגובה ציטוגנטית קלה: אחוז התאים הנושאים את כרומוזום פילדלפיה + יורד ל -65%. ניתוח ציטוגנטי קונבנציונאלי ו- FISH 6 חודשים תגובה ציטוגנטית מרכזית: אחוז התאים עם כרומוזום פילדלפיה + הוא פחות מ -35%. ניתוח ציטוגנטי קונבנציונאלי ו- FISH 12 חודשים תגובה ציטוגנטית מלאה: לא מזוהים תאים של פילדלפיה + בדם או במח העצם. ניתוח ציטוגנטי קונבנציונאלי ו- FISH 18 חודשים תגובה מולקולרית מלאה: חקירות PCR מגלות רמות נמוכות מאוד של גנים BCR / ABL. ניתוח מולקולרי כמותי על דם היקפי (PCR)

המטולוג (או אונקולוג) יוכל לקבוע כמה מטרות ולוודא את יעילות הטיפול במקרה הקליני הספציפי, מכיוון שהמטופלים מגיבים אחרת לטיפול ולא כולם מסוגלים להגיע לאבני הדרך הטיפוליות האופטימליות בפרק הזמן הצפוי. ...

אפשרויות טיפוליות

המטרה העיקרית של הטיפול ב- CML היא "להשיג הפוגה מולקולרית מלאה: המחלה נשלטת על ידי הטיפול (גם אם היא לא נעלמת לגמרי) ומספר השיבוטים הפתולוגיים המיוצרים מוגבל מספיק כדי לא לגרום לתסמינים. רוב האנשים לא יכולים להיפטר לחלוטין מתאי לוקמיה, הטיפול יכול לסייע בהפוגה ארוכת טווח של המחלה.

מטרות טיפוליות עשויות לכלול:

• להגביל את ביטוי הסימפטומים של לוקמיה מיאלואידית כרונית;
• שחזור פרמטרים תקינים הקשורים לספירת תאי דם;
• להפחית את מספר תאי הלוקמיה החיוביים של כרומוזום פילדלפיה (Ph +) ואת האותות המולקולריים (תמלילי BCR / ABL);
• שאפו להיעלמות הכרומוזומים של פילדלפיה + (תגובה ציטוגנטית מלאה).

תרופות קונבנציונאליות נגד בלסטיקה

כמה תרופות נגד בלסטיק, כגון בוסולפן (אלקילציה) ו- l "הידרוקסיוריאה (מעכב ספציפי של סינתזת DNA), שימשו, במיוחד בעבר, להשגת ציטורציה ושליטה במחלה בשלב הכרוני. טיפול קונבנציונאלי גרם לשיפור באיכות החיים, אך לא הצליח לשנות באופן משמעותי את ההיסטוריה הטבעית של המחלה או למנוע התקדמות לשלב המואץ / הפיצוץ.

אינטרפרון אלפא רקומביננטי

מתחילת שנות השמונים, ההקדמה של אינטרפרונים מותר לצפות, בנוסף לצמצום ונורמליזציה של נתח הגרנולוציטים, להשגת שלילת השליליות של בדיקות ציטוגנטיות ומולקולריות, מה שגורם למשך זמן ארוך יותר של השלב הכרוני, עם הפחתת האבולוציה בשלב המואץ ו / או הפיצוץ. האינטרפרון -אלפא הפחית את תפקיד הטיפול הקונבנציונאלי ב- CML: תרופה זו מסוגלת לעורר תגובה ציטוגנטית מלאה אצל 20-30% מהחולים, במיוחד להפריע לתרגום האותות המתרבים בתאי Ph + ומעכבים את אבות הגידול של ריבוי תאים. אינטרפרון-אלפא פועל גם עם מנגנון עקיף על הישרדות תאי לוקמיה, מפחית את הידבקות התאים שלהם ומגביר את פעילות התאים של המערכת החיסונית.

מגבלה על השימוש בתרופה זו ניתנת בשל רעילותה הבלתי זניחה. ​​תופעות הלוואי של האינטרפרון כוללות עייפות, חום וירידה במשקל. על מנת לשפר את התוצאות שהושגו, אינטרפרון משולב עם חומרים ציטוטוקסיים אחרים. רק הוכח כי הקשר בין אינטרפרון לציטוסין ערבינוזיד (ARA-C) מציע תוצאות טובות יותר מאשר אינטרפרון בלבד, אך ללא יתרון הישרדותי ברור.

השתלת מח עצם אלוגנית

השתלת תאי גזע מתורם בריא התואם את הנמען (השתלה אלוגנית) ייצגה במשך שנים את האינדיקציה הטיפולית השכיחה ביותר ועדיין מהווה כיום את הטיפול היחיד המסוגל לחסל סופית את הניאופלזמה.
הליך זה, כאשר הוא מתבצע בשלב הכרוני, יכול לגרום להישרדות של חמש שנים ללא מחלות בכ -50% מהמקרים.
השתלת מח עצם אלוגנית כרוכה בשלב הראשון של הרס כל (או כמעט כל) תאי ה- Ph + באמצעות טיפול מיזוג (כימותרפיה בשילוב עם הקרנת גוף מוחלטת), ואחריו ייצור מחדש של המח ההמטופואיטי על ידי תאי הגזע התורמים. בנוסף, לימפוציטים של מח תורם תורמים לשליטה ו / או לחיסול כל תאי Ph + עם השפעה חיסונית בתיווך הנקראת אפקט "שתל מול לוקמיה" (שתל מול לוקמיה). ניתן לעקוב אחר התגובה לטיפול על ידי הערכה האם השינויים המולקולריים האופייניים ללוקמיה מיאלואידית כרונית נעלמו או לא. השתלת מח העצם האלוגנית מייצגת את הטיפול הטיפולי המסוגל "לרפא" CML, אך למרבה הצער כרוך בשיעור של כישלון עקב רעילות קטלנית ו / או הישנות. הליך זה, למעשה, הוא תובעני מאוד וניתן להשפיע עליו מגיל חולה. חולה ומוקדם ההשתלה (חודשים או שנים מאבחון השלב הכרוני): בשל הסכנה הפוטנציאלית שלה, זה אפשרי רק בחולים מתחת לגיל 55, ללא פתולוגיות נלוות נוספות. לכן השתלה אלוגנית מהווה הזדמנות טיפולית ממשית רק למיעוט החולים עם CML (בהתחשב גם בקשיים למצוא תורם תאי גזע תואם).
לאחרונה, בנבדקים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית שאינם זכאים לאלוגרפט (גיל, חוסר תורם, סירוב וכו '), הוצעה השתלה אוטומטית. מוח העצם של החולה, הוחזר מחדש לאחר "טיפול ציטוצידי הולם בכוונה לתאי Ph + (עם אנטי-בלאסט + אינטרפרון), ייצר את עצמו מחדש עם הרחבה חוזרת נפוצה של תאי Ph.

Imatinib mesylate (Glivec ®)

ההיסטוריה של הטיפולים בלוקמיה מיאלואידית כרונית חוללה מהפכה על ידי הכנסת מעכב הטירוזין קינאז הראשון (Imatinib mesylate), שתרם רבות לשיפור איכות חייהם של החולים.
אימטיניב הוא מעכב ספציפי של BCR / ABL, שנועד לאחר הבנת הביולוגיה המולקולרית של המחלה ומשמש לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית Ph +.
התרופה מסוגלת לעורר הפוגה ציטוגנטית מולקולרית מלאה ב-80-90% מהחולים והיא פעילה גם בנאופלזמות מיאלואידיות עם אאוזינופיליה ומעורבות ב- PDGRF (גורם צמיחה הנגזר טסיות דם, מיטוגן בסרום המעורב במצבים פתולוגיים רבים, המקדם כימוטקסיס ושגשוג קיבולת).
אימטיניב חוסם באופן סלקטיבי את פעילות הטירוזין קינאז של BCR / ABL באמצעות מנגנון מעכב של ATP: התרופה קושרת את מולקולת האנרגיה הגבוהה (ATP) הזמינה בתחום הספציפי של ה- BCR / ABL קינאז, מונעת זרחון של מצעים אחרים וחוסמת את המפל של תגובות שיהיו אחראיות לתהליך הייצור של שיבוטים לוקמיים Ph +. המינון המשמש של מולקולה זו (אימטיניב מתיסילאט) משתנה בין 400 מ"ג ליום ל -800 מ"ג ליום ביחס לשלב המחלה והתגובה. נכון לעכשיו, היא התרופה המועדפת לטיפול ב- CML בשל יעילותה המדהימה. תופעות הלוואי, הפיכות עם ההשעיה ו / או הפחתת המינון, יכולות להיות שונות (טרנסמינאזות מוגברות, בחילות, פריחות בעור, אגירת נוזלים וכו ').
נצפו מקרים המציגים עמידות לתרופה לאורך זמן (למשל חולים עם מחלה מתקדמת) וזוהו קריטריונים ביולוגיים-קליניים להגדרת סוג התגובה לטיפול. נראה כי המנגנונים האחראים להתנגדות זו הם מרובים (מוטציות של תחום הקינאז, הגברה / ביטוי יתר של BCR / ABL, אבולוציה משובטת ...). במקרים אלה, המשך הטיפול באימטיניב אינו מתאים עוד.
עבור חולים עם מצבים אלה האפשרויות האפשריות הן:

• ההשתלה האלוגנית;
• טיפול קונבנציונאלי (hydroxyurea, busulfan וכו ');
  
• אינטרפרון L;
• טיפול ניסיוני (עם מעכבי טירוזין קינאז מהדור השני).

מעכבי טירוזין קינאז מהדור השני

כישלון הטיפול באימטיניב קשור להתקדמות של לוקמיה מיאלואידית כרונית מואצת ו / או הפיצוץ וגורמת לפרוגנוזה גרועה במיוחד. בשנים האחרונות מחקר פרמקולוגי אפשר שימוש, בפועל הקלינית, במעכבי טירוזין קינאז מהדור השני, הפעילים בחולים שפיתחו עמידות לאימטיניב: Dasatinib (Sprycel ®) ו- Nilotinib (Tasigna ®) משמשים בחולים עם שלב כרוני. ו / או התקדמות CML עקשן ל- Glivec ® והם מסוגלים לגרום מחדש לתגובות המטולוגיות, ציטוגנטיות ומולקולריות מלאות ומתמשכות. תחום ה- BCR / ABL קינאז ומוכיחים עמידות לתרופות מעכבות שונות. מולקולות אחרות בשלב הניסוי (מעכבי דור שלישי) מכוונות למטרות ספציפיות של לוקמיה מיאלואידית כרונית; בפרט הן מסוגלות לרגיש תאים לוקמיים Ph + עם מוטציות ספציפיות. (דוגמה: Mk-0457 עבור CML עמיד ועם מוטציה T315I, המשפיעה ישירות אתר הקישור של imatinib).

מאמרים נוספים בנושא "טיפול בלוקמיה כרונית במיאלואידית"

1. לוקמיה מיאלואידית כרונית: לוקמיה מיאלואידית כרונית: אבחון
2. לוקמיה מיאלואידית כרונית: הגדרה, סיבות, תסמינים