קישור של תרופה לחלבוני פלזמה

הפצה היא סדרה של תופעות העומדות בבסיס העברת התרופה בכל תאי האורגניזם שלנו, עד שהיא מגיעה לאתר המטרה. התאים המימיים העיקריים בהם ניתן להפיץ את התרופה הם:

פְּלַסמָה
נוזל יוצא דופן
נוזל תאי

לאחר שנכנסה התרופה לדם, היא אינה חופשית, אך קשורה לחלבוני פלזמה (גלובולינים ואלבומינים). תרופות בעלות מאפיינים חומציים נקשרות לאלבומין. בעלי המאפיינים הבסיסיים נקשרים לגלובולינים.

איגוד חלבון סמים / פלזמה יכול להיות גורם חשוב מאוד בהפצת תרופות. האינטראקציה בין תרופה לחלבון פלזמה יכולה להיות חלשה (למשל קשרים אלקטרוסטטיים, כוחות ואן דר ואלס וקשרי מימן), אך גם חזקה. אם הקשר הנחשב חלש, התרופה מתנתקת בקלות מחלבון הפלזמה, יוצאת ממחזור הדם ומגיעה אם, לעומת זאת, הקשר בין המולקולה לחלבון הפלזמה יציב מאוד, התרופה לא יכולה לנתק את עצמה מהחלבון עצמו וכתוצאה מכך אינה מסוגלת לבצע את פעילותה באתר היעד.

סיבה נוספת לכך שהתרופה נשארת בדם ואינה מופצת היא שאין לה מאפיינים כימיים-פיזיים המתאימים לספיגה.

קשר עם חלבונים פלסטיים

F + P

כאשר F מציין את התרופה, P חלבוני הפלזמה ו- FP המתחם הנוצר על ידי תרופות וחלבון פלזמה.

מידת הקשר F-P מתבטאת ביחס

[ריכוז תרופות מקושרות] / [ריכוז סמים כולל].

בהתבסס על יחס זה ניתן לקבוע אם התרופה קשורה חזק (יחס קרוב ל -1) או חלשה (יחס קרוב ל -0). כפי שצוין לעיל, רק התרופה הנקשרת חלשה נכנסת למחזור הדם על מנת להגיע לאתר המטרה.

לסיכום, ניתן למצוא תרופות בפלזמה בשתי צורות:

חינם

קשור

כמות התרופה הנקשרת לחלבון תלויה ב:

ריכוז התרופה החופשית;

זיקתו לאתרי כריכה;

ריכוז החלבונים.

קישור הסמים עם חלבונים פלסמטיים:

הוא מאפשר הובלה בדם של חומרים כה ליפופיליים עד שהם בלתי מסיסים במי פלזמה;

מפחית את ריכוז התרופה החופשית בפלזמה → שמירה על שיפוע הריכוז בין לומן המעי לפלזמה → ספיגה מוגברת של המעי.

הוא מגביל סינון גלומרולרי (ובכך מסלק את התרופה) ומעבר דרך ה- BEE והשליה.

מכלול התרופות-חלבון מייצג מרבץ במחזור שמשחרר ככל שיותר תרופות כך התרופה חופשית יותר עוברת חילוף חומרים או מסולקת; הקשר מפחית אפוא את עוצמת האפקט התרופתי, אך מגביר את משכו.

הקישור אינו סלקטיבי ותרופות שונות יכולות להתחרות על אותם חלבונים (אפשרות לעקירה).

תרופות נקשרות, ברוב המקרים, לאלבומין (אם חומצי) או לחומצה גליקופרוטאין α1 (אם בסיסית).

כמות התרופה הכרוכה משתנה מתרופה לתרופה (5%ברביטאל; וורפרין 98%).

הקשר הוא, למעט יוצאים מן הכלל נדירים, חלש והפיך; לכן מתחם התרופה-חלבון ניתן לניתוק בקלות.

נתח התרופות הכבול נמצא בשיווי משקל עם הנתח החופשי בפלזמה; אם זה גדל, הנתח הכבול גדל גם הוא עד למקסימום (רוויה של יכולת הקישור של החלבונים).

על ידי הגדלת ריכוז התרופה במינון טיפולי קרוב לרוויה של קשרי האלבומין, ריכוז התרופה החופשית גדל בצורה לא לינארית.

התחרות (עקירה)

תמיד מדברים על הקשר בין חלבוני פלזמה לתרופה, אך קיימת אפשרות שהתרופה קיימת בריכוזים גבוהים משמעותית מחלבוני הפלזמה. הדבר ההגיוני ביותר הוא שתהיה תחרות בין חומר לחלבון; תחרות זו יכולה אפוא לשנות את השפעת התרופה במהלך טיפולים מרובים. הדוגמה הידועה ביותר היא בין Aspirin® לבין נוגדי קרישה דרך הפה. תרופות נוגדות קרישה דרך הפה הן בעלות אינדקס טיפולי נמוך ויש להן השפעות על התפתחות העובר (טרטוגנזה). תרופות אלו ניתנות לחולים הסובלים מבעיות לב וכלי דם או שעברו ניתוח. הדבר החשוב ביותר עבור מטופלים אלה הוא לשמור על "נוזל" הדם שלהם. "כדי למנוע היווצרות קרישי דם חריגים. כל החולים שמשתמשים בנוגדי קרישה אלה נמצאים תמיד תחת פיקוח קפדני של רופא, המכייל את מינון נוגדי הקרישה בהתאם לצרכיו של כל מטופל (זה מסביר את הסכנה של תרופות כאלה.) נניח לחולה בטיפול בנוגדי קרישה יש כאב ראש קל ולוקח ספונטנית טבלית Aspirin® כדי להקל עליו.

מה קרה?

לחומצה האצטילסליצילית יש "זיקה לחלבוני פלזמה של 98%, ולכן היא ממוקמת במקום נוגד הקרישה באתר הקישור (תזוזה). התחרות בין נוגדי קרישה לאספירין® גורמת לכן לעלייה פתאומית בריכוז הפלזמה של" החופשי יוצרים נוגדי קרישה, עם הסיכון האפשרי למשבר דימום.

תרופות מסוג I

אם מינון התרופה קטן מיכולת הקישור של אלבומין. אתרי הקישור עולים על התרופה הזמינה וכמות התרופה הקשורה גבוהה (רוב התרכובות הקליניות)

תרופות מסוג II

התרופה ניתנת במינונים גבוהים בהרבה מ. מספר האתרים הקשורים לאלבומין. נתח גבוה של תרופות בחינם

עקירת תרופות

נמצא כי תרופה מסוג I (טולבוטמיד, אינסולין סולפונילוריאה) קשורה ב -95% וחופשית ללא 5%. אם ניתנת תרופה מסוג II (סולפונמיד), הדבר עוקף את הטולבוטמיד וגורם לעלייה מהירה בפלזמה (שימו לב: ריכוז הפלזמה של טולבוטמיד אינו נשאר גבוה מכיוון שהתרופה יוצאת מהפלזמה לעבר הנוזל הביניים)