רכיבים פעילים: Denosumab
פתרון XGEVA 120 מ"ג להזרקה
אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Xgeva? לשם מה זה?
XGEVA מכיל denosumab, חלבון (נוגדן חד שבטי) הפועל להפחתת הרס העצם הנגרם כתוצאה מהתפשטות הסרטן לעצם (גרורות בעצמות) או סרטן תאים ענק של עצם.
XGEVA משמש למבוגרים הסובלים מסרטן כדי למנוע סיבוכים חמורים הנגרמים על ידי גרורות בעצמות (למשל שבר, לחץ על מח העצם או הצורך בטיפול בהקרנות או ניתוחים). XGEVA משמשת גם לטיפול בסרטן תאי ענק של עצם, שלא ניתן לטפל בו בניתוח או כאשר ניתוח אינו האפשרות הטובה ביותר, אצל מבוגרים ומתבגרים שעצמותיהם הפסיקו לגדול.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Xgeva
אין להשתמש ב- XGEVA
- אם אתה אלרגי ל- denosumab או לכל אחד ממרכיביה האחרים של XGEVA.
הרופא שלך לא ייתן לך XGEVA אם יש לך סידן נמוך מאוד בדם שלא טופל.
הרופא שלך לא ייתן לך XGEVA אם יש לך פצעים שלא החלימו מניתוח שיניים או פה.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני שאתה לוקח Xgeva
תוסף סידן וויטמין D
עליך ליטול תוספי סידן וויטמין D תוך טיפול ב- XGEVA, אלא אם כן רמות הסידן בדם גבוהות. הרופא שלך ידון איתך בנושא זה. אם רמת הסידן בדם נמוכה, הרופא שלך עשוי להחליט לתת לך תוספי סידן לפני תחילת הטיפול ב- XGEVA.
רמות נמוכות של סידן בדם
ספר לרופא מיד אם אתה חווה התכווצויות שרירים, עוויתות או התכווצויות ו / או קהות או עקצוצים באצבעות בהונות או סביב הפה ו / או התקפים, בלבול או אובדן הכרה בעת נטילת XGEVA. ייתכן שיש לך רמות סידן נמוכות בדם.
ספר לרופא אם יש לך או סבל מבעיות כליות חמורות, פגיעה בכליות או אם עברת דיאליזה מכיוון שהוא עלול להגביר את הסיכון לרמות סידן נמוכות בדם, במיוחד אם אינך נוטל תוספי סידן.
בעיות בפה, בשיניים או בלסת
תופעת לוואי הנקראת אוסטאונקרוזיס של הלסת (ניוון עצם חמור של הלסת) דווחה בדרך כלל (עשויה להשפיע על עד 1 מכל 10 אנשים) בחולים המקבלים זריקות XGEVA למצבים הקשורים לסרטן.
אוסטאונקרוזיס של הלסת יכול להתרחש גם לאחר הפסקת הטיפול.
חשוב לנסות למנוע התפתחות אוסטאונקרוזיס של הלסת מכיוון שמדובר במצב כואב אשר עלול להיות קשה לטיפול.כדי להפחית את הסיכון להתפתחות אוסטאונקרוזיס של הלסת, עליך לנקוט באמצעי זהירות מסוימים.
לפני קבלת טיפול, דווח לרופא / אחות (איש מקצוע בתחום הבריאות) אם יש לך בעיות בפה או בשיניים. הרופא שלך צריך לדחות את תחילת הטיפול אם יש לך פצעים בפה שלא החלימו מהליכי שיניים או מניתוח הפה.הרופא שלך עשוי לבקש ממך לעבור בדיקת שיניים לפני תחילת הטיפול ב- XGEVA.
במהלך הטיפול יש צורך לשמור על היגיינת הפה ולבצע בדיקות שיניים תקופתיות. אם אתה לובש תותבות עליך לוודא שהן מוכנסות כהלכה.
אם אתה עובר טיפול שיניים או מתכנן לעבור ניתוח שיניים (למשל עקירות שיניים), אנא הודע לרופא טיפולי השיניים והודיע לרופא השיניים שאתה מטופל ב- XGEVA.
פנה לרופא ולרופא השיניים שלך מיד אם אתה מבחין בבעיות בפה או בשיניים, כגון נדנוד שיניים, כאבים או נפיחות, או אם פצעים בפה או הפרשות אינם מרפאים, מכיוון שאלו יכולים להיות סימנים לאוסטיאונקרוזיס של הלסת התחתונה / מקסימה. .
חולים שעוברים כימותרפיה ו / או הקרנות, נוטלים סטרואידים או תרופות אנטי אנגיוגניות (המשמשות לטיפול בסרטן), עוברים ניתוח שיניים, אינם מקבלים טיפול שיניים שגרתי או סובלים מחניכיים, הם מעשנים, עלולים להיות בסיכון גבוה יותר לפתח אוסטיאנקרוזיס בלסת. .
שברים בלתי רגילים בעצם הירך
כמה אנשים פיתחו שברים יוצאי דופן בירך בזמן שהם טופלו ב- XGEVA. צור קשר עם הרופא שלך אם אתה חווה כאב חדש או יוצא דופן בירך, במפשעה או בירך.
ילדים ומתבגרים
XGEVA אינו מומלץ לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 למעט מתבגרים עם גידול תאים ענקיים של עצם שעצמותיהם הפסיקו לגדול.שימוש ב- XGEVA בילדים ומתבגרים עם גידולים אחרים שפלשו לעצם לא נחקר.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Xgeva
ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל או נטלת לאחרונה תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם. בפרט, חשוב שתודיע לרופא אם אתה נוטל
- תרופה נוספת המכילה denosumab
- ביספוספונט.
אסור ליטול XGEVA יחד עם תרופות אחרות המכילות denosumab או ביספוספונט
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
XGEVA לא נחקר בנשים בהריון. חשוב שתודיע לרופא אם הינך בהריון, חושד או מתכנן להיכנס להריון. השימוש ב- XGEVA אינו מומלץ אם הינך בהריון. נשים בגיל הפריון צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל בעת נטילת XGEVA ולפחות 5 חודשים לאחר הפסקת הטיפול ב- XGEVA.
אם הינך בהריון במהלך טיפול ב- XGEVA או פחות מחמישה חודשים לאחר הפסקת הטיפול ב- XGEVA, אנא הודע זאת לרופא שלך. היא מעודדת להירשם לתוכנית מעקב הריון של אמגן. פרטים על נציג אמגן המקומי מובאים בסעיף 6 בעלון זה.
לא ידוע אם XGEVA מופרש בחלב אם. חשוב שתודיע לרופא אם את מניקה או מתכננת להניק. לאחר מכן הרופא שלך יעזור לך להחליט אם להפסיק את ההנקה או להפסיק את נטילת XGEVA, תוך התחשבות ביתרון ההנקה לילד ובתועלת נטילת XGEVA עבור האם.
אם הינך מניקה בזמן נטילת XGEVA אנא דווח לרופא. היא מעודדת להירשם לתכנית מעקב ההנקה של אמגן.פרטים על נציג אמגן המקומי מובאים בסעיף 6 בעלון זה.
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני השימוש בתרופה זו.
נהיגה ושימוש במכונות
ל- XGEVA אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.
XGEVA מכיל סורביטול
אם נאמר לך על ידי הרופא כי יש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה, מכיוון שהיא מכילה סורביטול (E420).
XGEVA מכיל נתרן
מוצר תרופה זה מכיל פחות מ- 1 mmol נתרן (23 מ"ג) ל -120 מ"ג, כלומר "ללא נתרן".
מינון, שיטת וזמן הניהול אופן השימוש ב- Xgeva: מינון
המינון המומלץ של XGEVA הוא 120 מ"ג הניתנים אחת ל -4 שבועות, כזריקה אחת מתחת לעור (תת עורית). XGEVA יוזרק לתוך הירך, הבטן או הזרוע העליונה. אם אתה מטופל בסרטן תאי ענק של עצם, תקבל מנה נוספת שבוע ושבועיים לאחר המנה הראשונה.
יש לנהל את XGEVA באחריותו של איש מקצוע בתחום הבריאות.
אין לנער יתר על המידה.
כמו כן, עליך ליטול תוספי סידן וויטמין D בזמן הטיפול ב- XGEVA. הרופא שלך ידון איתך בנושא זה.
אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Xgeva
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
ספר לרופא שלך מיד אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הללו בעת נטילת XGEVA:
- עוויתות, עוויתות, התכווצויות שרירים, קהות או עקצוצים באצבעות בהונות או סביב הפה ו / או התקפים, בלבול או אובדן הכרה. סימנים אלה יכולים להצביע על רמות סידן נמוכות בדם. רמות נמוכות של סידן בדם יכולות גם להוביל לשינוי בקצב הלב הנקרא הארכת QT, הנראה באלקטרוקרדיוגרפיה (א.ק.ג.).
ספר לרופא ולרופא השיניים שלך מיד אם אתה נתקל באחד מהתסמינים הללו במהלך הטיפול ב- XGEVA או לאחר הפסקת הטיפול ב- XGEVA:
- כאבים בפה ו / או בלסת, נפיחות או פצעים שאינם מרפאים בפה או בלסת, הפרשות, קהות או תחושת כבדות בלסת או התנדנדות של שן מכיוון שסימנים אלה יכולים להצביע על ניוון עצם חמור של הלסת ( אוסטאונקרוזיס).
תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים):
- כאבים בעצמות, במפרקים ו / או בשרירים לפעמים קשים,
- צפצופים (קוצר נשימה),
- שִׁלשׁוּל.
תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים):
- רמות נמוכות של סידן בדם (היפוקלצמיה),
- רמות נמוכות של פוספט בדם (היפופוספטמיה),
- כאב מתמשך ו / או אי ריפוי של פצעים בפה או בלסת (אוסטאונקרוזיס של הלסת),
- עקירת שיניים,
- הזעה מוגברת.
תופעות לוואי נדירות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 1,000 אנשים):
- תגובות אלרגיות (למשל צפצופים או קשיי נשימה; נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון, בגרון או בחלקים אחרים של הגוף; פריחה, גירוד או כוורות בעור). במקרים נדירים, תגובות אלרגיות יכולות להיות חמורות.
- כאב חדש או יוצא דופן בירך, במפשעה או בירך (זה יכול להיות סימן מוקדם לשבר אפשרי של עצם הירך).
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או האחות שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית המופיעה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על התווית והקרטון לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
שומרים במקרר (2 ° C - 8 ° C).
אל תקפא.
יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור.
ניתן להשאיר את הבקבוקון מחוץ למקרר כדי להגיע לטמפרטורת החדר (עד 25 מעלות צלזיוס) לפני ההזרקה. הדבר יהפוך את הזריקה לנוחה יותר. לאחר שהבקבוקון הגיע לטמפרטורת החדר (עד 25 מעלות צלזיוס), יש להשתמש בו תוך 30 יום.
אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
דדליין "> מידע אחר
מה מכיל XGEVA
- המרכיב הפעיל הוא denosumab. כל בקבוקון מכיל 120 מ"ג ב -1.7 מ"ל תמיסה (המקביל ל -70 מ"ג / מ"ל).
- המרכיבים הנוספים הם חומצה אצטית קרחונית, נתרן הידרוקסיד, סורביטול (E420) ומים להזרקות.
תיאור איך נראית XGEVA ותכולת האריזה
XGEVA הוא פתרון להזרקה בבקבוקון.
כל אריזה מכילה בקבוקון אחד, שלושה או ארבעה.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
XGEVA הוא פתרון ברור, חסר צבע עד צהוב מעט. הוא עשוי להכיל עקבות של חלקיקים בהירים עד לבנים.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה -
תמיסת הזרקה XGEVA 120 MG
▼ תרופה כפופה למעקב נוסף. זה יאפשר זיהוי מהיר של מידע בטיחותי חדש. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות. עיין בסעיף 4.8 למידע על דיווח על תגובות שליליות.
02.0 הרכב איכותי וכמותי -
כל בקבוקון מכיל 120 מ"ג של denosumab ב -1.7 מ"ל של תמיסה (70 מ"ג / מ"ל).
Denosumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג IgG2 המיוצר בשורת תאים של יונקים (CHO) על ידי טכנולוגיית DNA רקומביננטי.
חומר עזר בעל השפעה ידועה
כל 1.7 מ"ל של תמיסה מכיל 78 מ"ג סורביטול (E420).
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי -
פתרון להזרקה (הזרקה).
תמיסה ברורה, חסרת צבע עד צהוב, העשויה להכיל עקבות של חלקיקי חלבון שקופים עד לבנים.
מידע קליני 04.0 -
04.1 אינדיקציות טיפוליות -
מניעת אירועים הקשורים לשלד (שברים פתולוגיים, הקרנות לעצמות, דחיסת חוט השדרה או ניתוח עצם) אצל מבוגרים עם גרורות בעצמות מגידולים מוצקים.
טיפול במבוגרים ובני נוער בשלדים עם גידול בתאי ענק שאינם ניתנים לניתוק או שעבורם כריתה כירורגית עלולה לגרום לתחלואה קשה.
04.2 מינון ואופן ניהול -
יש לנהל את XGEVA באחריותו של איש מקצוע בתחום הבריאות.
מִנוּן
תוספת של לפחות 500 מ"ג סידן ו -400 IU של ויטמין D ליום נדרשת בכל החולים למעט היפרקלצמיה (ראה סעיף 4.4).
לחולים המטופלים ב- XGEVA יש לקבל את עלון החבילה וכרטיס תזכורת למטופל.
מניעת אירועים הקשורים לשלד אצל מבוגרים עם גרורות בעצמות מגידולים מוצקים
המינון המומלץ הוא 120 מ"ג הניתן בזריקה תת עורית אחת ל -4 שבועות בירך, בבטן או בזרוע העליונה.
גידול תאי ענק של עצם
המינון המומלץ של XGEVA הוא 120 מ"ג, הניתן בזריקה תת עורית אחת, אחת ל -4 שבועות בירך, בבטן או בזרוע העליונה, עם מינונים נוספים של 120 מ"ג בימים 8 ו -15 לטיפול בחודש הראשון של הטיפול.
מטופלים במחקר שלב II שעברו כריתה מלאה של גידול תאי ענק של עצם קיבלו טיפול נוסף של 6 חודשים לאחר הניתוח בהתאם לפרוטוקול המחקר.
יש להעריך מטופלים הסובלים מסרטן עצם של עצמות במרווחי זמן קבועים כדי לקבוע אם הם ממשיכים להפיק תועלת מהטיפול. מטופלים אינם מצביעים על אפקט ריבאונד לאחר הפסקת הטיפול.
חולים עם ליקוי כלייתי
אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכליות (ראה סעיפים 4.4 להמלצות על ניטור רמות הסידן, 4.8 ו -5.2).
חולים עם ליקוי בכבד
הבטיחות והיעילות של denosumab לא נחקרו בחולים עם ליקוי בכבד (ראה סעיף 5.2).
חולים קשישים (גיל ≥ 65 שנים)
אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של XGEVA לא נקבעו בחולים ילדים (גיל
XGEVA אינו מומלץ בחולי ילדים (גיל
טיפול במתבגרים בוגרים עם שלד עם גידול עצם ענק שאינו ניתנת לניתוק או שכריתת ניתוח יכולה לגרום להם לתחלואה קשה: הפוסולוגיה זהה למבוגרים.
במחקרים בבעלי חיים, עיכוב ליגנד RANK / RANK (RANKL) נקשר לעיכוב של צמיחת עצם ואי התפרצות ושינויים אלה היו הפיכים חלקית לאחר הפסקת עיכוב RANKL (ראה סעיף 5.3).
שיטת ניהול
לשימוש תת עורי.
להוראות שימוש, טיפול וסילוק, ראה סעיף 6.6.
04.3 התוויות נגד -
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
היפוקלצמיה חמורה ולא מטופלת (ראה סעיף 4.4).
פציעות שלא נרפאו על ידי ניתוח שיניים או פה.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש -
תוסף סידן וויטמין D
חשוב שכל החולים יקבלו כמות מספקת של סידן וויטמין D, למעט במקרה של היפרקלצמיה (ראה סעיף 4.2).
היפוקלצמיה
יש לתקן היפוקלצמיה קיימת לפני תחילת הטיפול ב- XGEVA.
היפוקלצמיה יכולה להתרחש בכל עת במהלך הטיפול ב- XGEVA. יש לבצע ניטור רמות הסידן לפני המינון ההתחלתי של XGEVA, תוך שבועיים לאחר המינון ההתחלתי, במקרה של חשד לתסמינים של היפוקלצמיה (ראה סעיף 4.8 לרשימת התסמינים) . יש לשקול ניטור נוסף של רמות הסידן במהלך הטיפול בחולים עם גורמי סיכון להיפוקלצמיה, או כפי שצוין אחרת על סמך מצבו הקליני של המטופל.
יש לעודד את החולים לדווח על תסמינים המעידים על היפוקלצמיה. אם תתפתח היפוקלצמיה במהלך מתן XGEVA, נדרשת תוספת סידן נוספת ומעקב נוסף.
במהלך השימוש לאחר השיווק דווח על היפוקלצמיה סימפטומטית חמורה (כולל מקרים קטלניים) (ראה סעיף 4.8), כאשר רוב המקרים מתרחשים בשבועות הראשונים לאחר תחילת הטיפול, אך עשויים להתרחש מאוחר יותר.
ליקוי כלייתי
חולים עם ליקוי כלייתי חמור (דיאליזה של קריאטינין בסיכון מוגבר לפתח היפוקלצמיה. הסיכון לפתח היפוקלצמיה ועליות כתוצאה מכך ברמות ההורמון הפאראתירואיד עולה עם עלייה ברמת הכליות. ניטור קבוע של רמות מחלת הכליה. הסידן חשוב במיוחד החולים האלה.
אוסטאונקרוזיס של הלסת (ONJ)
ONJ דווחה בדרך כלל בחולים שקיבלו XGEVA (ראה סעיף 4.8).
יש לדחות את תחילת הטיפול / טיפול חדש בחולים עם פגיעות רקמות רכות לא פתוחות, פתוחות בפה. מומלץ לבצע בדיקת שיניים עם מניעת שיניים והערכת תועלת / סיכון פרטנית לפני הטיפול ב- XGEVA.
יש לקחת בחשבון את גורמי הסיכון הבאים בעת הערכת הסיכון של המטופל לפתח ONJ:
• עוצמתה של התרופה המעכבת את ספיגת העצם (הסיכון גבוה יותר עם תרופות חזקות יותר), דרך הטיפול (הסיכון גבוה יותר במתן פרנטרלי) והמינון המצטבר של טיפול בספיגת עצם.
• גידול, מצבים חולניים (למשל אנמיה, קרישת דם, זיהום), עישון.
• טיפולים מקבילים: סטרואידים, כימותרפיה, מעכבי אנגיוגנזה, הקרנות באזור הראש והצוואר.
• היגיינת פה לקויה, מחלות חניכיים, תותבות שיניים שהוכנסו בצורה לא נכונה, מחלת שיניים קיימת, הליכי שיניים פולשניים (למשל עקירות שיניים).
יש לעודד את כל המטופלים לשמור על היגיינת הפה, לבצע בדיקות שיניים תקופתיות ולדווח באופן מיידי על כל תופעת הפה כגון ניידות שיניים, כאבים או נפיחות או אי החלמה של פצעים בפה או הימצאות הפרשות במהלך הטיפול. טיפול ב- XGEVA . במהלך הטיפול, יש לבצע הליכי שיניים פולשניים רק לאחר בחינה מדוקדקת ויש להימנע מהם בסמיכות למתן XGEVA.
ניהול מטופלים המפתחים ONJ צריך להיעשות בשיתוף פעולה הדוק בין הרופא המטפל לרופא שיניים או מנתח ולסתות מנוסה בטיפול ב- ONJ. יש לשקול הפסקת טיפול זמנית ב- XGEVA עד לפתרון המצב ובמידת האפשר, להקל על גורמי הסיכון שתרמו להופעתו.
שברים לא טיפוסיים של עצם הירך
מקרים של שברים ירך לא טיפוסיים דווחו בחולים שטופלו ב- XGEVA (ראה סעיף 4.8). שברים ירךיים לא טיפוסיים יכולים להתרחש עם טראומה מינימלית או ללא טראומה באזורים התחתוניים והדיאפיזאליים של עצם הירך. אירועים אלה מאופיינים בממצאים רדיוגרפיים ספציפיים. שברים ירודים לא טיפוסיים דווחו גם בחולים עם כמה מחלות נלוות (למשל מחסור בוויטמין D, דלקת מפרקים שגרונית, היפופוספטסיה) ובשימוש בתרופות מסוימות (למשל ביספוספונטים, גלוקוקורטיקואידים, מעכבי משאבת פרוטון). אירועים אלה התרחשו גם בהיעדר טיפול אנטי ספיגה. שברים דומים, שדווחו בקשר לשימוש ביספוספונטים, הם לרוב דו-צדדיים; לכן יש להעריך את עצם הירך הנגדית בחולים שטופלו ב- denosumab שסבלו משבר פיר הירך. בחולים עם חשד לשבר ירך לא טיפוסי, יש לשקול הפסקת טיפול עם XGEVA, בהמתנה להערכה של המטופל על סמך ניתוח תועלת / סיכון אישי. במהלך הטיפול ב- XGEVA, יש לייעץ למטופלים לדווח על כאבים חדשים או יוצאי דופן בירך, בירך או במפשעה. יש להעריך את המטופלים המופיעים בתסמינים כאלה לשבר ירך שלם.
חולים עם מערכת שלד צומחת
XGEVA אינו מומלץ בחולים עם מערכות שלד צומחות (ראה סעיף 4.2). היפרקלצמיה משמעותית קלינית דווחה בחולים עם מערכות שלד צומחות שטופלו ב- XGEVA לאחר שבועות עד חודשים של הפסקת הטיפול.
אחרים
אין לטפל בחולים המטופלים ב- XGEVA במקביל לתרופות אחרות המכילות denosumab (להוראות אוסטיאופורוזיס).
אין לטפל בחולים המטופלים ב- XGEVA במקביל לביספוספונטים.
ניוון גידול תאים ענקיים של עצם למחלה ממאירה או התקדמות גרורתית של המחלה הם אירועים נדירים ומייצגים סיכון ידוע בחולים עם גידול עצם עצום. יש לעקוב אחר המטופלים לאיתור סימנים רדיולוגיים של ממאירות, רדיואקציות חדשות או אוסטאוליזה. נתונים קליניים זמינים אינם מצביעים על סיכון מוגבר לממאירות בחולים עם גידול תאים ענקיים של עצם שטופלו ב- XGEVA.
אזהרות עבור חומרי עזר
XGEVA מכיל סורביטול. חולים עם מצבים תורשתיים נדירים של אי סבילות לפרוקטוז לא צריכים לקחת XGEVA.
מוצר תרופה זה מכיל פחות מ- 1 mmol נתרן (23 מ"ג) ל -120 מ"ג, כלומר "ללא נתרן".
04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות -
לא בוצעו מחקרי אינטראקציה.
במחקרים קליניים, XGEVA ניתנה בשילוב עם טיפולים סטנדרטיים נגד גידול ובחולים שטופלו בעבר בביספוספונטים. לא נמצאו שינויים רלוונטיים מבחינה קלינית בריכוז השוקת בסרום ובפרמקודינמיקה של denosumab (N-telopeptide מותאם לקריאטינין בשתן, uNTx / Cr) עקב טיפול הורמונלי ו / או כימותרפיה במקביל או מתן ביספוספונטים תוך ורידי.
04.6 הריון והנקה -
הֵרָיוֹן
אין נתונים מספקים לגבי השימוש ב- XGEVA בנשים בהריון.הוכחה רעילות הרבייה במחקר שנערך על קופי cynomolgus עם מתן denosumab במהלך ההריון עם AUC פי 12 מהמינון האנושי (ראה סעיף 5.3).
השימוש ב- XGEVA אינו מומלץ לנשים בהריון ולנשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה יעילים ביותר. יש להמליץ לנשים להימנע מהריון במהלך הטיפול ב- XGEVA ולפחות 5 חודשים לאחר הטיפול. טיפול. כל השפעה של סביר להניח ש- XGEVA תהיה הגדולה ביותר במהלך השליש השני והשלישי להריון, שכן נוגדנים חד שבטיים מועברים על פני השליה באופן ליניארי עם התקדמות ההריון, כאשר הכמות הגדולה ביותר מועברת במהלך השליש השלישי להריון.
זמן האכלה
לא ידוע אם denosumab מופרש בחלב אם. מחקרים שנערכו על עכברי נוקאאוט מצביעים על כך שהיעדר RANKL במהלך ההריון עלול להפריע להבשלה של בלוטת החלב, מה שיוביל לפגיעה בהנקה לאחר הלידה (ראה סעיף 5.3). יש לקבל החלטה אם להימנע מהנקה או מטיפול XGEVA, תוך התחשבות ביתרון ההנקה לתינוק / תינוק ויתרון טיפול XGEVA לאישה.
פוריות
אין נתונים על ההשפעות של denosumab על פוריות האדם. מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות על הפוריות (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות -
ל- XGEVA אין השפעה או זניחה על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות -
סיכום פרופיל הבטיחות
פרופיל הבטיחות הכולל עקבי בכל האינדיקציות שאושרו.
היפוקלצמיה דווחה בדרך כלל לאחר מתן XGEVA בעיקר בשבועיים הראשונים. היפוקלצמיה יכולה להיות חמורה וסימפטומטית (ראה סעיף 4.8 - תיאור תגובות שליליות נבחרות). ירידות בריכוזי הסידן בסרום בדרך כלל מנוהלות כראוי בעזרת תוספי סידן וויטמין D. תגובות הלוואי השכיחות ביותר עם XGEVA הן כאבי שרירים ושלד.
בטיחות XGEVA הוערכה על:
• 5,931 חולים עם סרטן מתקדם הכוללים עצם בניסויים קליניים מבוקרים פעילים המעריכים את היעילות והבטיחות של XGEVA לעומת חומצה זולדרונית במניעת אירועים הקשורים לשלד.
• 523 חולים עם גידול תאים ענקיים של עצם בניסוי קליני חד-זרוע להערכת היעילות והבטיחות של XGEVA.
תגובות שליליות שזוהו בניסויים קליניים אלה ובמסגרת הפוסט-שיווק מוצגות בטבלה 1.
טבלה של תגובות שליליות
לסיווג תגובות הלוואי בהתבסס על שיעורי ההיארעות בשלושה מחקרים קליניים שלב III ושני שלב II, נעשה שימוש באמנה הבאה (ראה טבלה 1): שכיח מאוד (1/10 ≥), שכיח (≥ 1/100,
טבלה 1: תגובות שליליות שדווחו בחולים עם סרטן מתקדם שכלל סרטן עצם או תאי ענק של עצם
ראה סעיף תיאור תגובות שליליות שנבחרו
² ראה סעיף אוכלוסיות מיוחדות אחרות
תיאור תגובות שליליות נבחרות
היפוקלצמיה
בשלושה ניסויים קליניים מבוקרים אקטיביים בפאזה בחולים עם סרטן מתקדם שכלל עצם, דווחה היפוקלצמיה אצל 9.6% מהחולים שטופלו ב- XGEVA וב -5.0% מהחולים שטופלו בחומצה זולדרונית.
ירידה בדרגה 3 ברמות הסידן בסרום זוהתה ב -2.5% מהחולים שטופלו ב- XGEVA וב -1.2% מהחולים שטופלו בחומצה זולדרונית. ירידה בדרגה 4 ברמות הסידן בסרום נרשמה ב -0.6% מהחולים שטופלו ב- XGEVA ו -0.2% של מטופלים שטופלו בחומצה זולדרונית (ראה סעיף 4.4).
בשני ניסויים קליניים שלב II של זרוע אחת בחולים עם גידול עצם של תאים ענקיים, דווחה היפוקלצמיה אצל 5.7% מהחולים. אף אחת מהתופעות הלוואי לא נחשבה חמורה.
במהלך השימוש שלאחר השיווק דווח על היפוקלצמיה סימפטומטית חמורה (כולל מקרים קטלניים), כאשר רוב המקרים התרחשו בשבועות הראשונים לאחר תחילת הטיפול. דוגמאות לביטויים קליניים של היפוקלצמיה סימפטומטית חמורה כללו הארכת מרווח QT, טטניה, התקפים ושינוי מצב נפשי (כולל תרדמת) (ראה סעיף 4.4). תסמינים של היפוקלצמיה בניסויים קליניים כללו פאראסטזיה או נוקשות שרירים, עוויתות, התכווצויות שרירים והתכווצויות.
אוסטאונקרוזיס של הלסת (ONJ)
בניסויים קליניים, שכיחות ה- ONJ הייתה גבוהה יותר עם משך החשיפה ארוך יותר; ONJ אובחן גם לאחר סיום הטיפול ב- XGEVA כאשר רוב המקרים התרחשו תוך 5 חודשים לאחר המנה האחרונה. מטופלים עם היסטוריה של ONJ או אוסטאומיאליטיס של הלסת התחתונה / מקסימא, עם דלקת פעילה או דלקתית / חניכיים הדורשת ניתוח, תוצאה של ניתוח שיניים / פה לא פתור או חולים שעבורם תוכננו הליכי שיניים פולשניים, לא נכללו בניסויים קליניים.
בשלבי הטיפול הראשוניים של שלושה ניסויים קליניים מבוקרים אקטיביים בשלב III בחולים עם סרטן מתקדם שכלל עצם, ONJ אושר ב -1.8% מהחולים שטופלו ב- XGEVA (חציון חשיפה של 12, 0 חודשים, טווח 0.1 - 40.5) וב -1.3 % מהחולים שטופלו בחומצה זולדרונית. המאפיינים הקליניים של מקרים אלה היו דומים בין קבוצות הטיפול. בקרב מטופלים עם ONJ מאושר, לרוב (81% בשתי קבוצות הטיפול) הייתה היסטוריה של עקירות שיניים, היגיינת פה לקויה ו / או שימוש. של הפלטות רוב הנבדקים קיבלו או קיבלו כימותרפיה.
מחקרים קליניים בחולים עם סרטן שד או ערמונית כללו שלב הארכה של הטיפול ב- XGEVA (חציון כולל של 14.9 חודשים, טווח 0.1 - 67.2). ONJ אושר ב -6.9% מהחולים עם סרטן השד וסרטן הערמונית בשלב ההארכה של הטיפול.
השכיחות הכללית המאוששת של ONJ, מותאמת לשנת המטופל, הייתה 1.1% במהלך השנה הראשונה לטיפול, 3.7% בשנה השנייה ו -4.6% בשנים שלאחר מכן. הזמן החציוני עד "הופעת ONJ היה 20.6 חודשים (טווח: 4 - 53).
בשני ניסויים קליניים שלב II של זרוע אחת בחולים עם גידול עצם של תאים ענקיים, ONJ התרחש אצל 2.3% (12 מתוך 523) מהחולים שטופלו ב- XGEVA (החשיפה הכוללת החציונית של 20.3 חודשים, טווח: 0-83.4). שכיחות ONJ, מותאמת לשנת המטופל, הייתה 0.2% במהלך השנה הראשונה לטיפול ו -1.7% במהלך השנה השנייה. הזמן החציוני להופעת ONJ היה 19.4 חודשים (טווח: 11-40). בהתבסס על משך החשיפה, אין מספיק נתונים על חולים עם GCTB להערכת הסיכון ל- ONJ מעבר לשנתיים.
במחקר קליני שלב III, בחולים הסובלים מסרטן ערמונית לא גרורתי (אוכלוסיית חולים שאינה מצוינת ב- XGEVA), עם "חשיפה ארוכה יותר לטיפול (עד 7 שנים), שכיחות ONJ אושרה, מתוקנת לכל מטופל- השנה הייתה 1.1% בשנה הראשונה לטיפול, 3.0% בשנה השנייה ו- 7.1% בשנים הבאות.
תגובות רגישות יתר לתרופה
אירועי רגישות יתר, כולל תגובות אנפילקטיות נדירות, דווחו בחולים שקיבלו XGEVA במהלך השימוש לאחר השיווק.
שברים לא טיפוסיים של עצם הירך
בתוכנית הפיתוח הקליני, דיווחו לעתים רחוקות על שברים בירך הירך בחולים שטופלו ב- denosumab (ראה סעיף 4.4).
כאבי שרירים ושלד
במסגרת השיווק דווח על כאבי שרירים ושלדים, כולל מקרים חמורים בחולים שטופלו ב- XGEVA. במחקרים קליניים כאבי שרירים ושלד היו נפוצים מאוד הן בקבוצות הטיפול ב- denosumab והן בחומצה הזולדרונית. כאבי שרירים ושלד שהובילו להפסקת הטיפול לא היו נדירים.
אוכלוסיית ילדים
XGEVA נחקרה במחקר קליני בעל תווית פתוחה, בו השתתפו 18 מתבגרים בוגרים בשלד עם גידול עצם עצם. בהתבסס על נתונים מוגבלים אלה, נראה כי פרופיל אירוע הלוואי דומה לזה של מבוגרים.
אוכלוסיות מיוחדות אחרות
ליקוי כלייתי
במחקר קליני בחולים עם ליקוי בכליות חמורה (תוספי סידן לפינוי קריאטינין. הסיכון לפתח היפוקלצמיה במהלך טיפול ב- XGEVA גדול יותר ככל שמידת הפגיעה בכליות עולה. במחקר קליני בחולים שאינם סרטניים. בשלב מתקדם, 19 % מהחולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין
עליות לאחר מכן של רמות הורמוני הפראתירואיד נצפו גם בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או שקיבלו דיאליזה שטופלה ב- XGEVA. ניטור רמות הסידן ותוספת סידן וויטמין D חשובות במיוחד בחולים עם ליקוי. כליות (ראה סעיף 4.4).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית (רשות התרופות האיטלקית - אתר אינטרנט: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managers).
04.9 מנת יתר -
לא דווח על מקרים של מנת יתר במחקרים קליניים. בניסויים קליניים, XGEVA ניתנה במינונים של עד 180 מ"ג כל 4 שבועות ו -120 מ"ג בשבוע למשך 3 שבועות.
05.0 נכסים פרמקולוגיים -
05.1 "תכונות פרמקודינמיות -
קבוצה פרמקותרפית: תרופות לטיפול במחלות עצם - תרופות אחרות המשפיעות על מבנה העצם ומינרליזציה, קוד ATC: M05BX04
מנגנון הפעולה
RANKL הוא חלבון ומגיע בצורה טרנסממברנית או מסיסה. RANKL חיוני להיווצרותם, תפקודם והישרדותם של אוסטאוקלסטים, סוג התא היחיד האחראי לספיגת העצם. פעילות אוסטאוקלסטית מוגברת, המעוררת על ידי RANKL, היא מתווכת מרכזית להרס העצמות במחלות עצמות גרורתיות. ובמיאלומה נפוצה. Denosumab הוא נוגדן חד-שבטי אנושי (IgG2) שמכוון ומחייב RANKL עם זיקה וספציפיות גבוהה, ומונע את התרחשות האינטראקציה RANKL / RANK, ובכך מפחית את מספר ותפקוד האוסטאוקלסטים, וכתוצאה מכך ירידה בספיגת העצם והרס עצמות הנגרמות על ידי סרטן. .
גידולי תאים ענקיים של עצם מאופיינים בתאי סטרומה ניאופלסטית המבטאים את ליגנד RANK ותאי ענק דמויי אוסטאוקלסט המבטאים RANK. בחולים עם סרטן עצמות עצום, דנוסומאב נקשר לליגנד RANK, מפחית משמעותית או מבטל אוסטאוקלסט דמוי אוסטאוקלסט. תאי ענק. כתוצאה מכך, האוסטאוליזה מצטמצמת והסטרומה השגשוגת של הגידול מוחלפת בעצם חדשה בעלת מבנה צפוף, שאינו רב-ריבוני.
השפעות פרמקודינמיות
במחקרים קליניים שלב II בחולים עם סרטן בשלב מתקדם הכוללים עצם, מתן תת עורית (sc) של XGEVA כל 4 שבועות או כל 12 שבועות הביא לירידה מהירה בסמני ספיגת העצם (uNTx / Cr, Serum CTx), עם ירידה חציונית של כ- 80% עבור uNTx / Cr תוך שבוע, ללא קשר לטיפול הקודם ב- bisphosphonate או רמת uNTx / Cr בסיסית. במחקרים קליניים שלב III, החמצון החציוני של כ -80% ב- uNTx / Cr נשמר לאחר 3 חודשי טיפול ב- 2,075 חולים עם סרטן מתקדם שטופלו ב- XGEVA וטיפול ביספוספונט נאיבי עד IV.
אימונוגניות
במחקרים קליניים לא נצפו נוגדנים מנטרלים המכוונים ל- XGEVA. בהתבסס על תוצאות בדיקה חיסונית רגישה, פחות מ -1% מהחולים שטופלו ב- denosumab עד 3 שנים נבדקו חיוביים לגבי נוגדנים לא מנטרלים ללא עדות לשינוי בפרופיל התגובה הפרמקוקינטית, הטוקסיקולוגית או הקלינית.
יעילות קלינית בחולים עם גרורות בעצמות מגידולים מוצקים
היעילות והבטיחות של XGEVA 120 מ"ג, נתון כל 4 שבועות או חומצה זולדרונית 4 מ"ג. (עם התאמת מינון לתפקוד כלייתי מופחת), הניתנים כל 4 שבועות, הושוו בשלושה מחקרים אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרים פעילים, בחולים שאינם תמימים לטיפול ביספוספונט IV ועם סרטן מתקדם עם מעורבות בעצמות: חולים מבוגרים עם סרטן השד ( מחקר 1), גידולים מוצקים אחרים או מיאלומה נפוצה (מחקר 2) וסרטן ערמונית עמיד לסירוס (מחקר 3). שיניים פעולות או מנדבולריות / מקסימליות הדורשות ניתוח פה, מצב שיניים / פה לא פתור לאחר ניתוח, או חולים המיועדים לשיניים פולשניות. הליכים לא היו כשירים להירשם למחקרים אלה. נקודות הסיום העיקריות והמשניות העריכו את התרחשותם של אירוע אחד או יותר בשלד (SRE). במחקרים שהראו את עליונותו של XGEVA על פני חומצה זולדרונית, הוצע למטופלים שלב הרחבה. של טיפול שצוין מראש, תווית פתוחה עם XGEVA למשך שנתיים .
XGEVA הפחית את הסיכון להתפתחות SRE ולפיתוח SRE מרובים (ראשונים ואחרונים) בחולים עם גרורות בעצמות של גידולים מוצקים (ראה טבלה 2).
טבלה 2: תוצאות יעילות בחולים עם סרטן מתקדם הכולל עצם
NR = לא הגיע; NA = לא זמין; HCM = היפרקלצמיה ממאירה; SMR = שיעור תחלואה בשלד; HR = יחס סיכון; RRR = הפחתת הסיכון היחסי † במחקרים 1, 2 ו -3 מוצגים ערכי p מותאמים (נקודות קצה: SRE ראשון, ו- SRE ראשון ואחריו); * כולל את כל אירועי השלד לאורך זמן; רק אירועים שהתרחשו 21 ימים לאחר האירוע הקודם נחשבים.
** כולל NSCLC, סרטן הכליות, סרטן המעי הגס, סרטן ריאות תאים קטנים, סרטן שלפוחית השתן, סרטן ראש וצוואר, סרטן במערכת העיכול / גניטורינרית וסרטן אחר למעט סרטן השד והערמונית.
התקדמות המחלה והישרדות כוללת
התקדמות המחלה הייתה דומה בין XGEVA וחומצה זולדרונית בשלושת המחקרים ובניתוח המשולב שצוין מראש של כל שלושת המחקרים.
בשלושת המחקרים ההישרדות הכוללת בין XGEVA וחומצה זולדרונית הייתה מאוזנת בחולים עם סרטן מתקדם שכלל עצם: חולי סרטן השד (יחס סיכון ו 95% CI: 0.95 [0.81-1.11]), חולים עם סרטן ערמונית (יחס סיכון ו -95 CI: 1.03 [0.91-1.17]) וחולים עם גידולים מוצקים אחרים או מיאלומה נפוצה (יחס סיכון ו 95% CI: 0.95 [0.83-1.08]). בניתוח פוסט-הוק של מחקר 2 (חולים עם גידולים מוצקים אחרים או מיאלומה נפוצה) נבדקה ההישרדות הכוללת לשלושת סוגי הגידולים המשמשים לריבוד (סרטן ריאות תאים קטנים, מיאלומה נפוצה ועוד). ההישרדות הכוללת הייתה גבוהה יותר עבור XGEVA בסרטן ריאות של תאים קטנים (יחס סיכון [95% CI] של 0.79 [0.65-0.95]; n = 702), גבוה יותר עבור חומצה זולדרונית במיאלומה נפוצה (יחס סיכון [95% CI] של 2.26 [1.13- 4.50]; n = 180) ודומה ל- XGEVA וחומצה זולדרונית בסוגי גידולים אחרים (יחס סיכון [95% CI] של 1.08 [0.90-1.30]; n = 894). גורמים פרוגנוסטיים וטיפולים אנטיאופלסטיים לא אומתו במחקר זה. בניתוח משולב שצוין מראש של מחקרים 1, 2 ו -3, ההישרדות הכוללת הייתה דומה בין XGEVA וחומצה זולדרונית (יחס סיכון ו 95% CI: 0.99 [0.91-1.07]).
השפעות על כאבים
הזמן לשיפור הכאבים (כלומר הפחתה של 2 נקודות מההתחלה, בציון הכאב הגרוע ביותר של BPI-SF) היה דומה עבור denosumab וחומצה זולדרונית בכל מחקר וניתוחים משולבים. בניתוח "פוסט-הוק של מערך הנתונים המשולב, הזמן החציוני להחמרת הכאבים (> 4 נקודות בציון הכאב בעוצמה הגרועה ביותר) בחולים עם כאבים קלים או ללא תחילת המחקר התעכב ב- XGEVA בהשוואה לחומצה זולדרונית (198 לעומת .143 ימים) (p = 0.0002).
יעילות קלינית במבוגרים ובני נוער עם שלד עם גידול תאים ענקיים של עצם
הבטיחות והיעילות של XGEVA נחקרו בשני ניסויים קליניים שלב II, חד-זרועי, שלב שני (מחקרים 4 ו -5), בהם נרשמו 529 מטופלים עם גידול עצם ענק שאינו ניתן לניתוק או לניתוק, אשר הניתוח היה מהווה חמור תחלואה.
במחקר 4 נרשמו 37 חולים מבוגרים עם גידול תאי ענק שאינם ניתנים לניתוק של עצם או גידול של עצם חוזרת. קריטריוני התגובה כללו חיסול של תאי ענק על בסיס היסטופתולוגי או היעדר התקדמות על בסיס רדיוגרפי.
מתוך 35 החולים שנכללו בניתוח היעילות, ל- 85.7% (95% CI: 69.7-95.2) הייתה תגובה לטיפול ב- XGEVA. כל 20 החולים (100%) שעברו הערכה היסטולוגית הגיבו לטיפול. ב -15 החולים הנותרים, 10 (67%) דיווחים רדיולוגיים לא הראו התקדמות של נגע המטרה.
במחקר 5 נרשמו 507 מבוגרים או מתבגרים בוגרים עם שלד עם גידול עצם עצם של עצם וראיות למחלה פעילה הניתנת למדידה.
בקוהורט 1 (חולים עם מחלה שאינה ניתנת לניתוק), לא הגיע הזמן החציוני להתקדמות המחלה, 21 מתוך 258 החולים שטופלו בהתקדמות המחלה. בקוהורט 2 (חולים עם מחלה ניתנת לגילוי, אך עבורם ניתוח מתוכנן היה קשור לתחלואה קשה), 209 מתוך 228 מטופלים הניתנים להערכה שטופלו ב- XGEVA לא עברו ניתוח בחודש 6. בסך הכל, מתוך 225 חולים שעבורם מדובר בעצמת גידול תא ענקית. הניתוח נקבע (לא כולל גרורות ריאה בלבד), 109 לא עברו ניתוח, ו -84 עברו הליכים פולשניים פחות מהמתוכנן בתחילת המחקר. חציון הזמן עד לניתוח היה 261 ימים.
סקירה רטרוספקטיבית עצמאית של נתוני ההדמיה הרדיולוגית בוצעה עם רישום 305 החולים במחקרים 4 ו 5. למאה ותשעים הייתה תגובה ניתנת להערכה לפחות פעם אחת ונכללה בניתוח (טבלה 3). בסך הכל, XGEVA השיגה תגובות אובייקטיביות ב- 71.6% מהחולים (95% CI: 64.6-77.9) (טבלה 3) הוערכו באמצעות מתודולוגיות שונות, כאשר רוב התגובות הוגדרו כהפחתה בפעילות ה- PET של fluorodeoxyglucose או צפיפות נמדדת ב- CT / HU, רק ל- 25.1% מהחולים הייתה תגובה לפי RECIST. חציון הזמן לתגובה היה 3.1 חודשים (95% CI: 2.89-3, 65) משך החציון של התגובה לא ניתן להערכה (ארבעה מטופלים סבלו מהתקדמות המחלה בעקבות תגובה אובייקטיבית. ) ב -190 נבדקים הניתנים להערכה לתגובת גידול אובייקטיבית, 55 נבדקים עם GCTB עברו ניתוח, 40 מתוכם עברו כריתה מלאה.
טבלה 3: תגובה אובייקטיבית לטיפול בחולים עם סרטן תאי ענק של עצם
I CI = רווח סמך מדויק
² RECIST 1.1: קריטריונים שהשתנו להערכת התגובה בגידולים מוצקים להערכת מסת הגידול באמצעות טומוגרפיה צירית ממוחשבת (CT) או הדמיית תהודה מגנטית (MRI).
³ EORTC: קריטריונים שהשתנו של הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן להערכת התגובה המטבולית באמצעות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים עם פלואורידסוקסיגלוקוז (FDG-PET).
4 צפיפות / גודל: Choi הפוך קריטריונים להערכת גודל וצפיפות הגידול באמצעות יחידות Hounsfield המבוססות על CT / MRI.
השפעה על הכאב
עם רישום 282 מטופלים, במחקר 5 משולבים של קבוצות 1 ו -2, דווחה ירידה משמעותית מבחינה קלינית בכאבים הגרועים ביותר (למשל 2 נקודות ירידה מהתחלה) ב -31.4% מהחולים בסיכון (למשל אלו שסבלו מכאבים קשים ביותר) ציון של ≥ 2 בתחילת המחקר) בתוך שבוע אחד מהטיפול ו -50% בשבוע 5. שיפורים בכאבים אלה נותרו ללא שינוי בהערכות הבאות. , כאשר 74.8% מהחולים דיווחו על מתון או חוסר שימוש בחומרים משככי כאבים (למשל ציון משכך כאבים ≤ 2) ו -25.2% מהחולים משתמשים באופיואידים חזקים (למשל ציון משכך כאבים 3 עד 7).
אוכלוסיית ילדים
סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם XGEVA בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים למניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם גרורות בעצמות ובקבוצות משנה של אוכלוסיית הילדים מתחת לגיל 12 לטיפול בענק גידול תאים של עצם (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).
במחקר 5, XGEVA הוערך בתת-קבוצה של 18 חולים מתבגרים (בני 13 עד 17) עם גידול תאים ענקיים של עצם שהגיעו לבגרות שלד המוגדרת כעצם אחת בוגרת אחת לפחות (למשל עצם עצם עם צמיחת אפיפיזה סגורה-סגורה בדיסק. צלחת של עצם הזרוע) ומשקל הגוף ≥ 45 ק"ג. תגובה אובייקטיבית נצפתה בארבעה מתוך שישה מתבגרים הניתנים להערכה בניתוח ביניים של מחקר 5. הערכה של חוקר אחד דיווחה כי לכל 18 החולים המתבגרים היו היציבה הטובה ביותר או הגבוהה ביותר. תגובת המחלה (תגובה מלאה ב -2 חולים, תגובה חלקית ב -8 חולים ויציבות המחלה ב -8 חולים). סוכנות התרופות האירופית עיכבה את החובה למסור את התוצאות הסופיות של מחקר זה.
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות -
קְלִיטָה
לאחר מתן תת עורי הזמינות הביולוגית עמדה על 62%.
ביו טרנספורמציה
Denosumab מורכב אך ורק מחומצות אמינו ופחמימות כגון אימונוגלובולינים מקומיים ולא סביר שיבוטלו על ידי מנגנונים מטבוליים של הכבד. מטבוליזם וסילוק התרופות צפויים לעקוב אחר דרכי פינוי אימונוגלובולין, כלומר פירוק לפפטידים קטנים וחומצות אמינו בודדות.
חיסול
בנבדקים עם סרטן מתקדם, שקיבלו מינונים מרובים של 120 מ"ג כל 4 שבועות, נצפתה הצטברות כפולה בריכוזי הדנוזומאב בסרום והושג מצב יציב תוך 6 חודשים; זה עולה בקנה אחד עם פרמקוקינטיקה בלתי תלויה בזמן. בנבדקים עם גידול תאים ענקיים של עצם שקיבלו 120 מ"ג כל 4 שבועות עם מינון טעינה בימים 8 ו -15, הושגו רמות במצב יציב בחודש הראשון של הטיפול. בין השבועות 9 ל -49, רמות החציון השתנו בפחות מ- 9%. בנבדקים שהפסיקו לקחת 120 מ"ג כל 4 שבועות, מחצית החיים הממוצעת הייתה 28 ימים (טווח: 14-55 ימים).
ניתוח פרמקוקינטי באוכלוסייה לא גילה שינויים משמעותיים מבחינה קלינית בחשיפה הדנוסומאב המערכתית במצב יציב לגיל (18-87 שנים), גזע / קבוצה אתנית (נחקרו אנשים שחורים, היספנים, אסיאתיים ולבנים.), מין או סוג של גידול מוצק. . עלייה במשקל הייתה קשורה לירידה בחשיפה המערכתית ולהיפך. השינויים לא נחשבו רלוונטיים מבחינה קלינית, מכיוון שההשפעות הפרמקודינמיות המבוססות על סמני מחזור העצם היו קבועים במגוון רחב של משקל גוף.
לינאריות / לא ליניאריות
Denosumab הציגה פרמקוקינטיקה לא לינארית ברמות מינון שונות, אך במינונים של 60 מ"ג (או 1 מ"ג / ק"ג) ומעלה הציגה עלייה פרופורציונלית במינון בחשיפה. אי ליניאריות ככל הנראה נובעת ממנגנון חיסול. יעד מתווך רווי, חשוב בריכוז נמוך.
ליקוי כלייתי
במחקרים עם denosumab (60 מ"ג, n = 55 ו -120 מ"ג, n = 32) בחולים ללא סרטן מתקדם אך עם דרגות שונות של תפקוד כלייתי, כולל חולים בדיאליזה, מידת הפגיעה בכליות לא השפיעה על הפרמקוקינטיקה של denosumab; לכן אין צורך בהתאמת מינון במקרה של ליקוי בכליות. אין צורך בניטור כלייתי בעת קבלת XGEVA.
ספיקת כבד
לא בוצעו מחקרים ספציפיים בחולים עם תפקוד כבד לקוי. באופן כללי, נוגדנים חד שבטיים אינם מסולקים על ידי חילוף חומרים בכבד. הפרמקוקינטיקה של Denosumab צפויה להיות מושפעת מפגיעה בתפקוד הכבד.
אזרחים ותיקים
בסך הכל לא נצפו הבדלים בין בטיחות ויעילות בין חולים גריאטריים לבין חולים צעירים יותר.ניסויים קליניים מבוקרים של XGEVA בחולים מעל גיל 65 עם ממאירות מתקדמות עם מעורבות בעצמות הראו יעילות ובטיחות דומים בנבדקים מבוגרים וצעירים יותר ללא התאמת מינון. נדרש בחולים מבוגרים.
אוכלוסיית ילדים
הפרופיל הפרמקוקינטי באוכלוסיית הילדים לא הוערך.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים -
מכיוון שהפעילות הביולוגית של denosumab בבעלי חיים היא ספציפית לפרימטים לא אנושיים, נעשה שימוש בהערכות של עכברים מהונדסים גנטית (נוקאאוט) או שימוש במעכבים ביולוגיים אחרים של המסלול להערכת התכונות הפרמקודינמיות של denosumab במודלים של מכרסמים. RANK / RANKL , כגון OPG-Fc ו- RANK-Fc.
במודלים של עכברים של גרורות בעצמות של סרטן השד האנושי, קולטן אסטרוגן חיובי ושלילי, סרטן הערמונית וסרטן ריאות של תאים קטנים, OPG-Fc הפחית נגעים אוסטיאולטיים, אוסטאובלסטיים ואוסטאולטיים / אוסטאובלסטיים, עיכבו את היווצרות גרורות בעצמות. דה נובו והפחתת גדילת הגידול של מערכת השלד. במודלים אלה, כאשר OPG-Fc היה משולב עם טיפול הורמונלי (טמוקסיפן) או כימותרפיה (דוקטקסל), נמצאה "עיכוב נוסף בצמיחת הגידול של מערכת השלד. בסרטן השד והערמונית. או סרטן ריאות, בהתאמה. במודל עכבר של אינדוקציה של סרטן השד, RANK-Fc הפחית את התפשטות ההורמון המושרה באפיתל החלב ועיכבה את היווצרות הגידול.
לא בוצעו בדיקות סטנדרטיות לחקר הגנוטוקסיות הפוטנציאלית של denosumab, שכן בדיקות אלה אינן רלוונטיות למולקולה זו. עם זאת, בהתחשב במאפייניו, לא סביר שיש ל- denosumab פוטנציאל גנוטוקסי.
הפוטנציאל המסרטן של denosumab לא הוערך במחקרים בבעלי חיים ארוכי טווח.
במחקרי רעילות של מנה אחת וחוזרת שנערכו בקופי צינומולגוס, מינונים של denosumab שהביאו ל"חשיפה מערכתית פי 2.7 עד פי 15 מהמינון האנושי המומלץ לא השפיעה על הפיזיולוגיה הקרדיווסקולרית, על פוריות הגבר או על מוצר רעילות איבר ספציפי.
במחקר שנערך על קופי סינומולגוס מרובים של denosumab בתקופה המקבילה לטרימסטר הראשון להריון, מינונים של denosumab שהובילו לחשיפה מערכתית פי 9 של המינון האנושי המומלץ לא גרמו לרעילות או פגיעה של האם בעובר. תקופה המקבילה לשליש הראשון; עם זאת, בלוטות הלימפה העוברית לא נבדקו.
במחקר אחר על קופי צינומולגוס שקיבלו denosumab במהלך ההריון, בחשיפה מערכתית פי 12 מהמינון האנושי, חלה עלייה בלידת מת ותמותה לאחר לידה; עצם גדילה לא תקינה וכתוצאה מכך הפחתה בחוזק העצם, הפחתת המטופויזיס והתקף שיניים; היעדר בלוטות לימפה היקפיות; והפחתת גדילה בילודים. לא נקבעה רמת מינון שעשויה להיות שלילית להשפעות הרבייה. לאחר מכן, בשישה חודשים לאחר הלידה, השינויים בעצמות הראו התאוששות ולא הייתה כל השפעה על התפרצות השיניים. עם זאת, ההשפעות על בלוטות הלימפה ועל יישור השיניים נמשכו, והיא נצפתה במינרליזציה מינימלית עד בינונית ברקמות מרובות (טיפול לא היו עדויות לנזק אימהי לפני הלידה. תופעות לוואי מצד האם התרחשו לעתים רחוקות במהלך הלידה. התפתחות בלוטת החלב האימהית הייתה תקינה.
במחקרים פרה-קליניים של איכות העצם שנערכו בקופים שטופלו לטווח ארוך ב- denosumab, ירידה במחזור העצמות לוותה בשיפור חוזק העצם והיסטולוגיה תקינה.
בעכברים זכרים שעברו הנדסה גנטית לביטוי RANKL אנושי (עכברי דפיקה) ונתונים לשבר טרנסקורטיקלי, דנוזומאב עיכב הסרת סחוס ושיפוץ יעלים בהשוואה לקבוצת הביקורת, אך כוח ביו-מכני לא הושפע לרעה.
היעדרות הנקה עקב עיכוב של התבגרות בלוטת החלב (התפתחות מבנים הלובו-אלוולאריים של בלוטת החלב במהלך ההריון) נצפתה בעכברי נוקאאוט שלא הביעו RANK או RANKL, כמו גם פגיעה בהיווצרות עכברים שנולדו ב- RANK / RANKL. ירידה במשקל, ירידה בצמיחת העצם, שינויים בלוחות הגדילה והעדר התפרצות שיניים. צמיחת עצם מופחתת, צלחות גדילה משתנות והתפרצות שיניים לקויה. נצפו גם במחקרים בחולדות בילודים שקיבלו מעכבי RANKL; שינויים אלה היו הפיכים חלקית לאחר הפסקת מעכב RANKL. טיפול בפרימטים בגיל ההתבגרות שטופלו במינונים של 2.7 ו -15 פיפיות של denosumab (מינונים של 10 ו -50 מ"ג / ק"ג) הראו חריגות בכ קווי צמיחה. לכן, טיפול ב- denosumab עלול לפגוע בצמיחת העצמות בילדים עם לוחות גדילה פתוחים ולמנוע התפרצות שיניים.
06.0 מידע פרמצבטי -
06.1 מרכיבים -
חומצה אצטית קרחונית *
נתרן הידרוקסיד (להתאמת pH) *
סורביטול (E420)
מים להזרקות
* מאגר אצטט מתקבל על ידי ערבוב חומצה אצטית ונתרן הידרוקסיד
06.2 חוסר התאמה "-
בהיעדר מחקרי תאימות, אסור לערבב תרופה זו עם מוצרי תרופות אחרים.
06.3 תקופת תוקף "-
3 שנים.
ניתן לאחסן את XGEVA בטמפרטורת החדר (עד 25 ° C) עד 30 יום באריזה המקורית. לאחר הסרתו מהמקרר, יש להשתמש ב- XGEVA בתוך 30 יום זה.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון -
שומרים במקרר (2 ° C - 8 ° C).
אל תקפא.
שמור את הבקבוקון בקרטון החיצוני כדי להגן על התרופה מפני אור.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה -
תמיסה של 1.7 מ"ל בבקבוקון חד פעמי (זכוכית מסוג I) עם פקק (מצופה פלואור פולימר אלסטומרי) ואטימה (אלומיניום) עם מכסה נפתח.
גודל האריזה של בקבוקון אחד, שלוש או ארבע.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול -
לפני הניהול, יש לבדוק את פתרון XGEVA באופן ויזואלי. הפתרון עשוי להכיל עקבות של חלקיקי חלבון שקופים עד לבנים.אין להזריק את התמיסה אם היא עכורה או שגויה. אין לנער יתר על המידה. כדי להימנע מבעיות באתר ההזרקה יש לאפשר לבקבוקון להגיע לטמפרטורת החדר (עד 25 מעלות צלזיוס) לפני ההזרקה ולהזריק לאט. הזרקו את כל תכולת הבקבוקון. מחט פלדה בגודל 27 מומלצת למינון של denosumab. אין לעשות שימוש חוזר בבקבוקון.
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
07.0 מחזיק "רשות השיווק" -
Amgen Europe B.V.
מינרווום 7061
NL-4817 ZK ברדה
הולנד
08.0 מספר אישור השיווק -
האיחוד האירופי/1/11/703/001
האיחוד האירופי/1/11/703/002
האיחוד האירופי/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור -
תאריך האישור הראשון: 13 ביולי 2011
תאריך החידוש האחרון: 4 באפריל 2016
10.0 תאריך עדכון הטקסט -
דצמבר 2016
