רכיבים פעילים: חומצה זולדרונית
אבקת Zometa 4 מ"ג וממס לתמיסת עירוי
מדוע משתמשים ב- Zometa? לשם מה זה?
המרכיב הפעיל של זומטה הוא חומצה זולדרונית, השייכת לקבוצת חומרים הנקראים ביספוספונטים. חומצה זולדרונית פועלת על ידי קישור לעצם והאטת קצב חילוף החומרים. היא משמשת:
- למניעת סיבוכי עצם, כגון שברים, בחולים מבוגרים עם גרורות בעצמות (התפשטות הגידול מאתר הגידול הראשוני לעצם).
- להפחית את כמות הסידן בדם בחולים מבוגרים בהם הוא גבוה מדי בשל נוכחות של גידול. גידולים יכולים להאיץ את חילוף החומרים התקין של העצם כך ששחרור הסידן מהעצם יגדל. מצב זה ידוע בשם היפרקלצמיה ניאופלסטית (TIH).
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Zometa
בצע בזהירות את כל ההנחיות שנתן לך הרופא שלך.
לפני תחילת הטיפול ב- Zometa, הרופא שלך יבצע בדיקות דם ויבדוק את תגובתך לטיפול במרווחי זמן קבועים.
אין לתת לך זומטה:
- אם את מניקה.
- אם אתה אלרגי לחומצה זולדרונית, ביספוספונט אחר (קבוצת החומרים אליהם משתייכת זומטה) או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Zometa
שוחח עם הרופא שלך לפני שניתן לך זומטה:
- אם יש לך או היו לך בעיות כליות.
- אם יש לך או היה לך כאב, נפיחות או קהות בלסת או תחושת כבדות בלסת או התרופפות שן. הרופא שלך עשוי להמליץ לך לעבור בדיקת שיניים לפני תחילת הטיפול בזומטה.
- אם אתה עובר טיפולי שיניים או שאתה עומד לעבור ניתוח שיניים, אנא הודע לרופא השיניים שאתה מטופל בזומטה וספר לרופא על טיפולי השיניים שלך.
במהלך הטיפול ב- Zometa, עליך לשמור על היגיינת הפה (הכוללת צחצוח שיניים רגיל) ולקבל בדיקות שיניים שגרתיות. ספר לרופא ולרופא השיניים שלך מיד אם אתה נתקל בבעיות בפה או בשיניים כגון התרופפות, כאבים, נפיחות או פצעים שאינם מרפאים או הפרשות, מכיוון שאלו עשויים להיות סימנים למצב הנקרא אוסטאונקרוזיס של הלסת.
חולים בכימותרפיה ו / או בהקרנות, הנוטלים סטרואידים, עוברים ניתוח שיניים, שאינם מקבלים טיפול שיניים שגרתי, חולים במחלות חניכיים, מעשנים או שטופלו בעבר בביספוספונטים (המשמשים לטיפול או למניעה מחלת עצם) יש סיכון גבוה יותר לפתח אוסטאונקרוזיס של הלסת.
דיווחו על ירידה ברמות הסידן בדם (היפוקלצמיה), שיכולות לעיתים לגרום להתכווצויות שרירים, עור יבש, תחושת צריבה בחולים שטופלו ב- Zometa. דווח על מקרים של פעימות לב לא סדירות (קצב לב), עוויתות, עוויתות והתכווצויות שרירים (טטניה) משניות להיפוקלצמיה חמורה. בנסיבות מסוימות היפוקלצמיה עלולה לסכן חיים. אם כל אלה חלים עליך, דווח לרופא מיד. אם קיים מצב היפוקלצמיה קיים, יש לטפל בו לפני תחילת המנה הראשונה של זומטה. תקבל תוספת מספקת של סידן וויטמין D.
חולים בני 65 ומעלה
ניתן לתת זומטה לאנשים בני 65 ומעלה. אין הוכחה לכך שיש צורך באמצעי זהירות נוספים.
ילדים ומתבגרים
Zometa אינה מומלצת לשימוש בקרב מתבגרים וילדים מתחת לגיל 18.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Zometa
ספר לרופא אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות. חשוב במיוחד לספר לרופא אם אתה נוטל גם:
- אמינוגליקוזידים (תרופות המשמשות לטיפול בזיהומים חמורים), קלציטונין (סוג של תרופה המשמשת לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר והיפרקלצמיה), משתני לולאה (סוג של תרופות המשמשות לטיפול בלחץ דם גבוה או בצקת) או תרופות אחרות המורידות את רמות הסידן, כמו השילוב של חומרים אלה עם ביספוספונטים עלול לגרום לירידה גדולה בריכוז הסידן בדם.
- תלידומיד (תרופה המשמשת לטיפול בסוגים מסוימים של סרטן דם המערבים את העצמות) או כל תרופה אחרת שעלולה להזיק לכליות.
- אקלסטה (תרופה המכילה תמיד חומצה זולדרונית המשמשת לטיפול באוסטיאופורוזיס ומצבי עצם אחרים שאינם סרטניים), או כל ביספוספונט אחר, שכן ההשפעות המשולבות של תרופות אלו כאשר הן נלקחות יחד עם זומטה אינן ידועות.
- תרופות אנטי אנגיוגניות (המשמשות לטיפול בסרטן), שכן השילוב של אלה עם זומטה נקשר לסיכון מוגבר לאוסטאונקרוזיס של הלסת.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
אם הינך בהריון, אין לתת לך זומטה. ספר לרופא אם הינך בהריון או חושד בהריון.
אם את מניקה, אין לתת לך זומטה.
שאל את הרופא שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי במהלך ההריון או אם את מניקה.
נהיגה ושימוש במכונות
לעתים רחוקות היו מקרים של נמנום ונמנום עם השימוש ב- Zometa. לכן עליך לנקוט משנה זהירות בעת נהיגה, הפעלת מכונות או ביצוע פעילויות אחרות הדורשות התייחסות מלאה.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Zometa: מינון
- Zometa צריכה להינתן רק על ידי אנשי מקצוע בתחום הבריאות המאומנים בשימוש ביספוספונטים תוך ורידי, כלומר דרך הווריד.
- הרופא שלך ימליץ לך לשתות מספיק מים לפני כל טיפול כדי לסייע במניעת התייבשות.
- עקוב בזהירות אחר כל ההנחיות הניתנות על ידי הרופא, הרוקח או האחות שלך.
כמה מנוהל
- המינון היחיד הרגיל הוא 4 מ"ג.
- אם יש לך בעיות בכליות, הרופא שלך ייתן לך מינון מופחת בהתאם לחומרת הבעיה בכליות.
באיזו תדירות ניתנת זומטה
- אם אתה מטופל למניעת סיבוכי עצם הנגרמים על ידי גרורות בעצמות, תקבל עירוי של זומטה כל שלושה עד ארבעה שבועות.
- אם אתה מטופל להפחתת כמות הסידן בדם, בדרך כלל תקבל עירוי אחד של זומטה.
כיצד ניתן זומטה
- זומטה ניתנת לווריד כעירוי הנמשך לפחות 15 דקות וצריך להינתן כתמיסה תוך ורידית בקו עירוי נפרד.
לחולים שרמות הסידן בדם לא גבוהות מדי, יירשמו להם גם תוספי סידן וויטמין D, אותם יש ליטול כל יום.
מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Zometa
אם קיבלת מינונים גבוהים יותר מאלו המומלצים, עליך לעקוב בקפידה על ידי הרופא שלך. הסיבה לכך היא שאתה עלול לפתח הפרעות באלקטרוליטים בסרום (למשל רמות חריגות של סידן, זרחן ומגנזיום) ו / או שינויים בתפקוד הכליות, כולל ליקוי כלייתי חמור. אם רמות הסידן שלך יורדות נמוך מדי, ייתכן שיהיה עליך לתת לך תוספת סידן בחליטה.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Zometa
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן. הנפוצים ביותר הם בדרך כלל קלים וככל הנראה ייעלמו תוך זמן קצר.
ספר לרופא אם מתרחשות אחת מתופעות הלוואי החמורות הבאות:
שכיח (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 חולים):
- אי ספיקת כליות חמורה (הרופא שלך יברר זאת באמצעות בדיקות דם ספציפיות).
- רמות סידן נמוכות בדם.
לא נפוץ (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 חולים):
- כאבים בפה, בשיניים ו / או בלסת, נפיחות או אי ריפוי של פצעים בתוך הפה או הלסת, הפרשות, קהות או תחושת כבדות בלסת, או התרופפות של שן.מהווים סימנים לנגע בלסת. (אוסטאונקרוזיס). אם אתה נתקל בסימפטומים כאלה במהלך או לאחר הפסקת הטיפול ב- Zometa, אנא הודע זאת מיד לרופא ולרופא השיניים.
- קצב לב לא סדיר (פרפור פרוזדורים) נצפה בחולים המטופלים בחומצה זולדרונית לאוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר. כרגע לא ידוע אם חומצה זולדרונית גורמת לקצב לב לא סדיר זה, אך עליך לדווח לרופא אם אתה מקבל תסמינים אלה לאחר שהיית ניתן חומצה זולדרונית.
- תגובות אלרגיות קשות: קוצר נשימה, נפיחות בעיקר בפנים ובגרון.
נדיר (עשוי להופיע בקרב עד 1 מתוך 1,000 חולים):
- כתוצאה מרמות סידן נמוכות: פעימות לב לא סדירות (הפרעות קצב לב משניות להיפוקלצמיה).
נדיר מאוד (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10,000 חולים):
- כתוצאה מרמות סידן נמוכות: עוויתות, חוסר תחושה וטטניה (משנית להיפוקלצמיה).
ספר לרופא שלך בהקדם האפשרי אם מתרחשות אחת מתופעות הלוואי הבאות:
שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 חולים):
- רמות נמוכות של פוספטים בדם.
שכיח (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 חולים):
- כאבי ראש ותסמונת דמוית שפעת עם חום, עייפות, חולשה, ישנוניות, צמרמורות וכאבים בעצמות, במפרקים ו / או בשרירים. ברוב המקרים אין צורך בטיפול ספציפי והתסמינים נעלמים לאחר זמן קצר (כמה שעות או ימים).
- תגובות במערכת העיכול, כגון בחילות והקאות, כמו גם אובדן תיאבון.
- דַלֶקֶת הַלַחמִית.
- רמות נמוכות של כדוריות דם אדומות (אנמיה).
לא נפוץ (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 חולים):
- תגובות רגישות יתר.
- לחץ דם נמוך.
- כאב בחזה.
- תגובות עור (אדמומיות ונפיחות) באתר העירוי, פריחה, גירוד.
- לחץ דם גבוה, קוצר נשימה, סחרחורת, חרדה, הפרעות שינה, הפרעות בטעם, רעד, עקצוצים או קהות בידיים או ברגליים, שלשולים, עצירות, כאבי בטן, יובש בפה.
- רמות נמוכות של תאי דם לבנים וטסיות דם בדם.
- רמות נמוכות של מגנזיום ואשלגן בדם. הרופא יפקח עליהם וינקוט באמצעים הדרושים.
- עלייה במשקל.
- הזעה מוגברת.
- נוּמָה.
- ראייה מטושטשת, פגיעה בעיניים, רגישות לאור
- צמרמורת פתאומית עם התעלפות, חולשה או התמוטטות.
- קשיי נשימה בצפצופים או בשיעול.
- סִרפֶּדֶת.
נדיר (עשוי להופיע בקרב עד 1 מתוך 1,000 חולים):
- דפיקות לב איטיות.
- בִּלבּוּל.
- לעיתים רחוקות, שבר יוצא דופן של עצם הירך עשוי להתרחש במיוחד בחולים המטופלים בטיפול ארוך טווח באוסטאופורוזיס. פנה לרופא אם אתה חווה כאב, חולשה או אי נוחות בירך, בירך או במפשעה מכיוון שזה עשוי להיות אינדיקציה מוקדמת. שבר של עצם הירך.
- מחלת ריאות ביניים (דלקת ברקמת הריאה).
- תסמינים דמויי שפעת הכוללים דלקת פרקים ונפיחות במפרקים.
- אדמומיות כואבת ו / או נפיחות בעיניים.
נדיר מאוד (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10,000 חולים):
- התעלפות עקב לחץ דם נמוך.
- כאבים עזים בעצמות, במפרקים ו / או בשרירים, לעתים מושבתים.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל את כל תופעות הלוואי האפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. תופעות לוואי תוכל לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.
תפוגה ושמירה
הרופא, הרוקח או האחות שלך יודעים כיצד לאחסן את זומטה כראוי (ראה סעיף 6).
מה Zometa מכיל
- החומר הפעיל בזומטה הוא חומצה זולדרונית. בקבוקון אחד מכיל 4 מ"ג חומצה זולדרונית, המקביל ל -4,264 מ"ג חומצה זולדרונית מונוהידראט.
- המרכיבים הנוספים הם: מניטול, נתרן ציטראט.
איך נראית זומטה ותכולת האריזה
Zometa מסופק כאבקה בבקבוקון. בקבוקון אחד מכיל 4 מ"ג חומצה זולדרונית.
כל אריזה מכילה את בקבוקון האבקה עם אמפולה של 5 מ"ל מים להזרקות לשימוש להמסת האבקה.
Zometa מסופקת באריזות בודדות המכילות 1 או 40 בקבוקונים ו 1 או 4 אמפולות בהתאמה וכמארזים המכילים 10 (10x 1 + 1) בקבוקונים ואמפולות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
מידע לעובדי בריאות
כיצד להכין ולנהל את זומטה
- להכנת תמיסת עירוי המכילה 4 מ"ג חומצה זולדרונית יש להוסיף, במצבים סטריליים, 5 מ"ל מים להזרקות, באמצעות הבקבוקון המיוחד הכלול באריזת המוצר, לבקבוקון המכיל את אבקת הזומטה. לנער את הבקבוקון בעדינות. ממיסים את האבקה.
- יש לדלל עוד יותר את תמיסת הזומטה המשוחזרת (5 מ"ל) עם 100 מ"ל של תמיסת עירוי נטולת סידן או קטיונל דו-ערכי אחרת. אם יש צורך במינון מופחת של זומטה, יש לסגת תחילה מהנפח המתאים של תמיסה משוחזרת (4 מ"ג / 5 מ"ל) כפי שצוין להלן ולאחר מכן לדלל אותה נוספת ב -100 מ"ל של תמיסת עירוי. כדי להימנע מתאימות אפשרית, תמיסת החליטה המשמשת לדילול צריכה להיות 0.9% w / v מלח או 5% w / v פתרון גלוקוז.
אין לערבב את תמיסת ה- Zometa המחוזרת בתמיסות המכילות סידן או קטיונים דו -ערכיים אחרים כגון תמיסת רינגר הנקה.
הוראות להכנת זומטה במינונים מופחתים:
משוך את הנפח המתאים של הפתרון המשוחזר (4 מ"ג / 5 מ"ל), כדלקמן:
- 4.4 מ"ל למינון 3.5 מ"ג
- 4.1 מ"ל למינון 3.3 מ"ג
- 3.8 מ"ל למינון 3.0 מ"ג
- לשימוש חד פעמי בלבד.
יש להשליך כל תמיסה שנותרה ללא שימוש. יש להשתמש רק בתמיסה הצלולה, ללא חלקיקים גלויים וחסרי צבע. יש לבצע טכניקות אספטיות במהלך הכנת החליטה.
- מנקודת מבט מיקרוביולוגית, יש להשתמש בתמיסת החליטה המדוללת והמדוללת מיד לאחר הפתיחה הראשונה. אם לא נעשה בו שימוש מיידי, זמני האחסון והתנאים לפני השימוש הם באחריות המשתמש ובדרך כלל הם לא יהיו ארוכים מ -24 שעות בטמפרטורה של 2 ° C - 8 ° C. יש להחזיר את הפתרון לקירור. בטמפרטורת החדר לפני מִנהָל.
- יש לתת את הפתרון המכיל חומצה זולדרונית כעירוי בודד הנמשך 15 דקות בקו חליטה נפרד. יש להעריך את מצב ההידרציה של המטופלים לפני ואחרי מתן Zometa כדי לוודא שהם מקבלים לחות מספקת.
- מחקרים שבוצעו על קווי עירוי שונים המורכבים מפוליוויניל כלוריד, פוליאתילן ופוליפרופילן לא הראו חוסר תאימות עם זומטה.
- מכיוון שאין נתונים על תאימות Zometa עם חומרים אחרים הניתנים לווריד, אסור לערבב Zometa עם תרופות ו / או חומרים אחרים ותמיד יש לתת אותו באמצעות קו עירוי נפרד.
כיצד לאחסן את זומטה
- הרחק את Zometa הרחק מהישג ידם של ילדים.
- אין להשתמש ב- Zometa לאחר תאריך התפוגה המופיע על האריזה.
- הבקבוקון הסגור אינו דורש תנאי אחסון מיוחדים.
- יש להשתמש מיד בתמיסת זומטה המדוללת לצורך עירוי זיהום מיקרוביולוגי.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
אבקה ZOMETA 4 מ"ג וממסה לפתרון חליטה
02.0 הרכב איכותי וכמותי
בקבוקון אחד מכיל 4 מ"ג של חומצה זולדרונית, המקבילה ל- 4.264 מ"ג של חומצה מונדהידרית של חומצה זולדרונית.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
אבקה וממס לתמיסת עירוי
אבקה לבנה עד לבנה וצלולה, ממס חסר צבע.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
• מניעת אירועים הקשורים לשלד (שברים פתולוגיים, ריסוק חוליות, הקרנות או ניתוחי עצם, היפרקלצמיה ניאופלסטית) בחולים מבוגרים עם גידולים ממאירים מתקדמים המשפיעים על העצם.
• טיפול בחולים מבוגרים עם היפרקלצמיה ניאופלסטית (TIH).
04.2 מינון ושיטת הניהול
Zometa צריך להיות prescribed וניתן למטופלים רק על ידי אנשי מקצוע בתחום הבריאות מנוסים במתן ביספוספונטים תוך ורידי. לחולים המטופלים בזומטה יש לקבל את עלון החבילה וכרטיס התזכורת למטופל.
מִנוּן
מניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם גידולים ממאירים מתקדמים המשפיעים על העצם
מבוגרים וקשישים
המינון המומלץ למניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם ממאירות מתקדמת המשפיעות על העצם הוא 4 מ"ג חומצה זולדרונית כל 3 עד 4 שבועות.
כמו כן, יש לתת לחולים תוספת של 500 מ"ג ליום של סידן דרך הפה ו -400 IU / יום של ויטמין D.
ההחלטה לטפל בחולים עם גרורות בעצמות למניעת אירועי שלד קשורים חייבת לקחת בחשבון שהשפעת הטיפול באה לידי ביטוי תוך 2-3 חודשים.
טיפול ב- TIH
מבוגרים וקשישים
המינון המומלץ בהיפרקלצמיה (סידן מתוקן באלבומין ≥ 12.0 מ"ג / ד"ל או 3.0 ממול / ליטר) הוא מנה אחת של 4 מ"ג חומצה זולדרונית.
חולים עם ליקוי כלייתי
TIH:
בחולי TIH הסובלים גם מליקוי כלייתי חמור, יש לשקול טיפול בזומטה רק לאחר הערכת הסיכונים והיתרונות של הטיפול. בניסויים קליניים, חולים עם קריאטינין בסרום> 400 מיקרול / ליטר או> 4.5 מ"ג / ד"ל לא נכללו. אין צורך בהתאמת מינון בחולי TIH עם ערכי קריאטינין בסרום
מניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם גידולים ממאירים מתקדמים:
יש לקבוע קריאטינין וסרום קריאטינין (CLcr) לפני תחילת הטיפול ב- Zometa בחולים עם מיאלומה נפוצה או גרורות בעצמות מגידולים מוצקים. CLcr מחושב מתוך קריאטינין בסרום באמצעות נוסחת Cockcroft-Gault. Zometa אינה מומלצת לחולים הסובלים מליקוי כלייתי חמור לפני תחילת הטיפול, המוגדרים לאוכלוסייה זו כ- CLcr 265 μmol / l או> 3.0 mg / dl.
בחולים עם גרורות בעצמות עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני, המוגדרים לאוכלוסייה זו כ- CLcr 30-60 מ"ל / דקה, מומלץ את המינון הבא של זומטה (ראה גם סעיף 4.4):
* המינונים חושבו בהנחה של AUC היעד של 0.66 (מ"ג / שעה / ליטר) (CLcr = 75 מ"ל / דקה). עם מתן המינון המופחת בחולים עם ליקוי בכליות ערך AUC השווה לזה שנצפה בחולים עם פינוי קריאטינין של 75 מ"ל לדקה.
לאחר תחילת הטיפול, יש לקבוע קריאטינין בסרום לפני כל מתן Zometa, ובמקרה של החמרה בתפקוד הכליות, יש להפסיק את הטיפול.במחקרים קליניים הוגדרה החמרה בתפקוד הכליות כדלקמן:
- לחולים עם ערכי קריאטינין בסרום רגילים (
• לחולים עם ערכי קריאטינין בסרום לא תקינים (> 1.4 mg / dL או> 124 μmol / L), עלייה של 1.0 mg / dL או 88 μmol / L.
במחקרים קליניים, הטיפול בזומטה התחדש רק כאשר הקריאטינין חזר אל תוך 10% מההתחלה (ראה סעיף 4.4). יש לחדש את הטיפול ב- Zometa באותו כוח כפי שהיה בשימוש לפני הפסקת הטיפול.
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של חומצה זולדרונית בילדים בגיל שנה עד 17 שנים לא נקבעו. הנתונים הזמינים כרגע מתוארים בסעיף 5.1 אך לא ניתן להמליץ על פוסולוגיה.
שיטת ניהול
שימוש תוך ורידי.
אבקת Zometa 4 מ"ג וממס לתמיסת עירוי, המורכבים מחדש ומדוללים לאחר מכן ל -100 מ"ל (ראה סעיף 6.6) צריכים להינתן כעירוי תוך ורידי תוך לא פחות מ -15 דקות.
בחולים עם ליקוי כלייתי קל או בינוני, מומלץ להפחית את המינון של Zometa (ראה סעיף "מינון" לעיל וסעיף 4.4).
הוראות להכנת זומטה במינונים מופחתים
משוך במידת הצורך נפח מתאים של הפתרון המשוחזר (4 מ"ג / 5 מ"ל):
- 4.4 מ"ל למינון 3.5 מ"ג
- 4.1 מ"ל למינון 3.3 מ"ג
• 3.8 מ"ל למינון 3.0 מ"ג
להנחיות בנושא שחזור ודילול של התרופה לפני הניהול, ראה סעיף 6.6. יש לדלל את הכמות הנגמרת של הפתרון המשוחזר ב -100 מ"ל של תמיסת מלח סטרילית 0.9% או תמיסת גלוקוז 5%. יש לתת את המינון כעירוי תוך ורידי בודד הנמשך לא פחות מ -15 דקות.
אין לערבב את התמיסה המורכבת של זומטה עם תמיסות להזרקה המכילות סידן או קטיונים דו -ערכיים אחרים כגון תמיסת רינגר הנקה, ויש לתת אותה כתמיסה תוך ורידית בקו חליטה נפרד.
יש לשמור על לחות טובה לפני ואחרי מתן Zometa.
04.3 התוויות נגד
• רגישות יתר לחומר הפעיל, לביספוספונטים אחרים או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1
• הנקה (ראה סעיף 4.6)
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
כללי
לפני מתן Zometa, יש להעריך את המטופלים בקפידה על מנת לוודא שהם מקבלים לחות מספקת.
יש להימנע מיתר לחות בחולים הנמצאים בסיכון לאי ספיקת לב.
במהלך הטיפול ב- Zometa יש לעקוב מקרוב אחר פרמטרים מטבוליים נורמליים הקשורים להיפרקלצמיה, כגון סידן, פוספט ומגנזיום בסרום. במידה מסוימת של ליקוי בכליות, ולכן יש לשקול ניטור קפדני של תפקוד הכליות.
Zometa מכיל את אותו חומר פעיל כמו Aclasta (חומצה זולדרונית). אין לטפל בחולים המטופלים בזומטה במקביל ל- Aclasta או ביספוספונט אחר, שכן ההשפעה המשולבת של סוכנים אלה אינה ידועה.
אי ספיקת כליות
יש להעריך את המטופלים הסובלים מ- TIH ובעלי סימנים של החמרה בתפקוד הכליות, בהתחשב אם היתרונות הפוטנציאליים של טיפול בזומטה עולים על כל סיכון.
ההחלטה לטפל בחולים עם גרורות בעצמות למניעת אירועים הקשורים לשלד חייבת לקחת בחשבון את העובדה שהשפעת הטיפול מתחילה להתבטא לאחר 2-3 חודשים.
טיפול ב- Zometa נקשר לדיווחים על הפרעות בתפקוד הכליות. גורמים שעשויים להגביר את הסיכון להחמרה בתפקוד הכליות כוללים התייבשות, פגיעה כלייתית קיימת, קורסים מרובים של זומטה וביספוספונטים אחרים וכן שימוש בתרופות נפרוטוקסיות אחרות. למרות שהסיכון מצטמצם עם מתן 4 מ"ג חומצה זולדרונית מעל עם זאת, 15 דקות עלולה להיגרם החמרה בתפקוד הכליות. החמרה בתפקוד הכליות, התקדמות לאי ספיקת כליות ודיאליזה דווחו בחולים לאחר המנה הראשונה או לאחר מנה אחת של 4 מ"ג חומצה זולדרונית. עלייה בכמות הקריאטינין בסרום עשויה להיראות גם אצל חלק מהחולים כאשר זומטה ניתנת לטווח ארוך ובמינון המומלץ למניעת אירועים הקשורים לשלד, אם כי מקרים כאלה אינם שכיחים יותר.
יש להעריך את רמות הקריאטינין בסרום של המטופל לפני מתן כל מנה של זומטה. מומלץ להתחיל טיפול בחומצה זולדרוניום במינונים מופחתים בחולים עם גרורות בעצמות עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני. בחולים המראים סימנים של ליקוי בכליות במהלך הטיפול, יש להפסיק את הטיפול בזומטה. יש לאפס את זומטה רק כאשר ערך הקריאטינין בסרום חוזר בתוך 10% מערך הבסיס. יש לחדש את הטיפול ב- Zometa באותו כוח כפי שהשתמש בו לפני הפסקת הטיפול.
לאור ההשפעה הפוטנציאלית של חומצה זולדרונית על תפקוד הכליות, היעדר נתוני בטיחות קליניים בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (המוגדרים בניסויים קליניים כקריאטינין בסרום ≥ 400 מיקרול / ליטר או ≥ 4.5 מ"ג / ד"ל לחולים עם TIH ו ≥ 265 μmol / L או ≥ 3.0 mg / dL לחולים עם סרטן וגרורות בעצמות) בתחילת המחקר ונתונים פרמקוקינטיים מוגבלים בחולים עם ליקוי כלייתי חמור בתחילת המחקר (פינוי קריאטינין)
אי ספיקת כבד
מכיוון שהנתונים הקליניים הזמינים בחולים עם ליקוי כבד חמור הם מוגבלים, לא ניתן לתת המלצות ספציפיות באוכלוסיית חולים זו.
אוסטאונקרוזיס של הלסת התחתונה / מקסימה
אוסטאונקרוזיס של הלסת דווח כאירוע נדיר בניסויים קליניים ובתקופה שלאחר השיווק בחולים שקיבלו Zometa.
יש לדחות את תחילת הטיפול או מהלך טיפול חדש בחולים עם נגעים פתוחים של רקמות רכות פתוחות של חלל הפה, למעט במצבי חירום רפואיים.לפני תחילת טיפול ביספוספונט בחולים עם גורמי סיכון נלווים, מומלץ לבצע בדיקת שיניים עם הליכי שיניים מונעים מתאימים והערכה אישית-תועלת-סיכון פרטנית.
יש לקחת בחשבון את גורמי הסיכון הבאים בעת הערכת הסיכון האינדיבידואלי לפתח אוסטאונקרוזיס של הלסת:
• עוצמת הביספוספונט (הסיכון הגבוה ביותר למוצרים בעלי עוצמה רבה יותר), דרך הניהול (הסיכון הגבוה ביותר למתן פרנטרלי) ומינון ביספוספונט מצטבר.
• סרטן, תחלואה משותפת (למשל אנמיה, קרישת דם, זיהום), עישון.
• טיפולים מקבילים: כימותרפיה, מעכבי אנגיוגנזה (ראה סעיף 4.5), הקרנות לצוואר ולראש, סטרואידים.
• היסטוריה של מחלות שיניים, היגיינת פה לקויה, מחלות חניכיים, הליכי שיניים פולשניים (למשל עקירות שיניים) ותותבות תקינות.
יש לעודד את כל המטופלים לשמור על היגיינת הפה, לעבור בדיקות שיניים שגרתיות ולדווח באופן מיידי על סימפטומים של הפה כגון ניידות שיניים, כאבים, נפיחות או אי ריפוי של פצעים או הפרשות במהלך הטיפול בזומטה. במהלך הטיפול יש לבצע הליכי שיניים פולשניים רק לאחר שיקול דעת קפדני ולהימנע מהם בסמיכות למתן חומצה זולדרונית. בחולים שפיתחו אוסטיאונקרוזיס של הלסת במהלך טיפול ביספוספונט, ניתוח שיניים עשוי להחמיר את המצב. לחולים הדורשים ניתוח שיניים, אין נתונים זמינים המצביעים על כך שהפסקת הטיפול בביספוספונט מפחיתה את הסיכון לאוסטיאנקרוזיס של הלסת.
יש להקים את תוכנית הניהול לחולים המפתחים אוסטיאנקרוזיס של הלסת בשיתוף פעולה הדוק בין הרופא המטפל ובין רופא שיניים או מנתח פה המוסמך באוסטאונקרוזיס של הלסת. יש לשקול הפסקה זמנית של הטיפול בחומצה זולדרונית עד שהמצב יפתר וגורמי סיכון נלווים יופחתו במידת האפשר.
כאבי שרירים ושלד
במהלך הניסיון שלאחר השיווק דווח על כאבי עצמות, מפרקים ו / או שרירים חמורים ומדי פעם בחולים שטופלו ב- Zometa. עם זאת, דיווחים אלה היו נדירים. התסמינים נעים בין יום למספר חודשים. רוב החולים חוו טיפול "הקלה בסימפטומים לאחר הפסקת הטיפול". תת -קבוצה חוותה הישנות של תסמינים בעת קבלת טיפול נוסף בזומטה או ביספוספונט אחר.
שברים לא טיפוסיים של עצם הירך
דווח על שברים סובטרוכנטריים ופיר של עצם הירך, בעיקר בקרב מטופלים בטיפול ביספוספונט ארוך טווח באוסטאופורוזיס. שברים רוחביים או אלכסוניים קצרים אלה יכולים להתרחש בכל מקום בירך ממש מתחת לטנטרר הפחות עד מעל לקו העל-קונדילרי. שברים אלה מתרחשות באופן ספונטני או לאחר טראומה מינימלית וחלק מהחולים חווים כאבי ירך או מפשעה, הקשורים לעיתים קרובות לראיות הדמיה לשברי מאמץ, שבועות או חודשים לפני הופעת שבר בירך. שברים הם לרוב דו -צדדיים; לכן בחולים שטופלו ביספוספונטים שסבלו משבר פיר הירך, יש לבדוק את עצם הירך הנגדית. דווח גם על ריפוי מוגבל של שברים אלה. בחולים עם חשד לשבר ירך לא טיפוסי, יש לקחת בחשבון את הפסקת הטיפול בביספוספונט עד להערכת המטופל על סמך סיכון התועלת האינדיבידואלי.
במהלך הטיפול בביספוספונטים, יש לייעץ למטופלים לדווח על כל כאב בירך, בירך או במפשעה ולבדוק כל מטופל המציג תסמינים כאלה לשבר לא שלם של עצם הירך.
היפוקלצמיה
מקרים של היפוקלצמיה דווחו בחולים שטופלו ב- Zometa. דווח על הפרעות קצב לב ותופעות לוואי נוירולוגיות (כולל עוויתות, היפואתזיה וטטניה) משניות למקרים של היפוקלצמיה חמורה. דווח על מקרים של היפוקלצמיה חמורה הדורשת אשפוז. בנסיבות מסוימות היפוקלצמיה עלולה להיות מסכנת חיים (ראה סעיף 4.8) .זהירות מיוחדת מומלץ כאשר זומטה ניתנת יחד עם תרופות ידועות כגורמות להיפוקלצמיה, מכיוון שהן עשויות להיות בעלות השפעה סינרגית וכתוצאה מכך היפוקלצמיה חמורה (ראה סעיף 4.5) סידן בסרום. יש למדוד ולטפל בהיפוקלקמיה לפני תחילת הטיפול ב- Zometa. על המטופלים לקבל תוספת מספקת של סידן וויטמין D.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
במחקרים קליניים, זומטה ניתנה במקביל לתרופות נוגדות סרטן נפוצות, משתנים, אנטיביוטיקה ומשככי כאבים, ללא שנצפו אינטראקציות משמעותיות מבחינה קלינית. בַּמַבחֵנָה הוכח כי חומצה זולדרונית אינה נקשרת לחלבוני פלזמה ואינה מעכבת אנזימים של ציטוכרום P450 (ראה סעיף 5.2) אך לא בוצעו מחקרי אינטראקציה קליניים ספציפיים עם מוצרי תרופות אחרים.
יש להיזהר במיוחד אם ניתנים bisphosphonates עם aminoglycosides, calcitonin או משתני לולאה, מכיוון שלתרופות אלה עשויה להיות השפעה תוספת וכתוצאה מכך ירידה בסידן לתקופות ארוכות מהנדרש (ראו סעיף 4.4).
יש לנקוט משנה זהירות כאשר Zometa ניתנת יחד עם תרופות אחרות שעלולות להיות נפרוטוקסיות. שימו לב גם להתרחשות אפשרית של היפומגנזיה במהלך הטיפול.
בחולים עם מיאלומה נפוצה, הסיכון לתפקוד לקוי של הכליות עשוי להיות מוגבר כאשר Zometa משמש בשילוב עם תלידומיד.
יש לנקוט משנה זהירות כאשר זומטה ניתנת עם תרופות אנטי אנגיוגניות שכן נצפתה שכיחות מוגברת של מקרי ONJ בחולים שטופלו במקביל בתרופות אלה.
04.6 הריון והנקה
הֵרָיוֹן
אין נתונים מספקים על השימוש בחומצה זולדרונית בנשים בהריון. מחקרי רבייה עם חומצה זולדרונית בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראו סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע. אין להשתמש בו בזומטה במהלך ההריון נשים של יש להמליץ על פוטנציאל הפריון להימנע מהריון.
הֵרָיוֹן
לא ידוע אם חומצה זולדרונית מופרשת בחלב אם זומטה היא התווית בנשים מניקות (ראה סעיף 4.3).
פוריות
חומצה זולדרונית נחקרה בחולדות על השפעות שליליות אפשריות על פוריות ההורים ודור ה- F1. היא הראתה השפעות פרמקולוגיות ניכרות הנחשבות קשורות לעיכוב של התרכובת על חילוף החומרים של סידן בשלד, וכתוצאה מכך היפוקלצמיה בחלל הלב, השפעה של שיעור ביספוספונט, דיסטוזיה וסגירת מחקר מוקדם. מסיבה זו, תוצאות אלה מנעו את הקביעה הסופית של ההשפעות של חומצה זולדרונית על פוריות האדם.
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
תגובות שליליות, כגון סחרחורת וקשיון, עלולות להשפיע על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות, לכן יש לנקוט משנה זהירות בנהיגה ובשימוש במכונות במהלך הטיפול בזומטה.
04.8 תופעות לא רצויות
סיכום פרופיל הבטיחות
בתוך שלושה ימים לאחר מתן זומטה, דווחה בדרך כלל על תגובה פאזה חריפה, עם תסמינים הכוללים כאבי עצמות, חום, עייפות, ארתרלגיה, מיאלגיה, נוקשות ודלקת פרקים וכתוצאה מכך נפיחות במפרקים; תסמינים אלה בדרך כלל נפתרו תוך מספר ימים (ראה תיאור של תופעות לוואי נבחרות).
הדברים הבאים זוהו כסיכונים חשובים בשימוש ב- Zometa באינדיקציות המאושרות:
ליקוי כלייתי, אוסטאונקרוזיס של הלסת, תגובה פאזה חריפה, היפוקלצמיה, פרפור פרוזדורים, אנפילקסיס ומחלות ריאה אינטרסטיציאליות. התדרים עבור כל אחד מהסיכונים המזוהים הללו מוצגים בטבלה 1.
טבלה של תגובות שליליות
תגובות הלוואי הבאות, המפורטות בטבלה 1, נגזרו ממחקרים קליניים ומדיווחים לאחר השיווק לאחר מתן כרוני של 4 מ"ג חומצה זולדרונית:
שולחן 1
תגובות הלוואי מדורגות לפי סדר התדירות בירידה באמצעות האמנה הבאה: שכיח מאוד (1/10), שכיח (1/100,
תיאור תגובות שליליות נבחרות
תפקוד כלייתי לקוי
זומטה נקשרה לדיווחים על תפקוד לקוי של הכליות. בניתוח נתוני בטיחות משולבים ממחקרים מרכזיים של Zometa במניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם ממאירות מתקדמות הכוללות עצם, תדירות תופעות הלוואי של ליקוי בכליות החשוד כקשורות לשימוש ב- Zometa (תגובות שליליות) הדברים הבאים: מיאלומה נפוצה (3.2%), סרטן הערמונית (3.1%), סרטן השד (4.3%), סרטן ריאות וגידולים מוצקים אחרים (3, 2%). גורמים העשויים להגביר את האפשרות להחמרה בתפקוד הכליות כוללים התייבשות, פגיעה כלייתית קיימת, מספר קורסים של זומטה או ביספוספונטים אחרים, כמו גם שימוש במקביל בתרופות נפרוטוקסיות או זמן עירוי קצר ממה שמומלץ בדרך כלל. ליקוי בכליות, התקדמות ל דווח על אי ספיקת כליות ודיאליזה בחולים לאחר המינון ההתחלתי או מנה אחת של 4 מ"ג חומצה זולדרונית (ראה סעיף 4.4).
אוסטאונקרוזיס של הלסת התחתונה / מקסימה
דווח על מקרים של אוסטיאנקרוזיס של הלסת, בעיקר בחולי סרטן שטופלו בתרופות המעכבות ספיגת עצם, כגון Zometa (ראה סעיף 4.4). רבים מהחולים הללו קיבלו גם כימותרפיה וקורטיקוסטרואידים והיו להם עדויות לזיהום מקומי, כולל אוסטאומיאליטיס. רוב הדיווחים נוגעים לחולי סרטן שעוברים עקירת שיניים או ניתוחי שיניים אחרים.
פרפור פרוזדורים
במחקר מבוקר אקראי, כפול סמיות של 3 שנים שהעריך את היעילות והבטיחות של חומצה זולדרונית 5 מ"ג פעם בשנה לעומת פלסבו בטיפול באוסטיאופורוזיס לאחר גיל המעבר (OPM), השכיחות הכוללת של פרפור פרוזדורים הייתה 2.5% (96 מתוך 3,862) ו -1.9% (75 מתוך 3,852) בחולים שקיבלו חומצה זולדרונית 5 מ"ג ופלסבו, בהתאמה. שיעור אירועי הלוואי החמורים של פרפור פרוזדורים היה בהתאמה ל -1.3% (51 מתוך 3,862) ו -0.6% (22 מתוך 3,852). חוסר האיזון שנצפה במחקר זה לא נצפה במחקרים אחרים עם חומצה זולדרונית, כולל אלה עם Zometa (חומצה זולדרונית) 4 מ"ג כל 3-4 שבועות בחולי סרטן. המנגנון העומד בבסיס השכיחות המוגברת של פרפור פרוזדורים במחקר יחיד זה אינו ידוע .
תגובה פאזה חריפה
תגובה שלילית זו כוללת מגוון תסמינים, כולל חום, מיאלגיה, כאבי ראש, כאבים בגפיים, בחילות, הקאות, שלשולים, ארתרלגיה ודלקת פרקים וכתוצאה מכך נפיחות במפרקים. הזמן להופעתו הוא ≤ 3 ימים לאחר עירוי זומטה והתגובה מכונה גם "סימפטומים דמויי שפעת" או "לאחר מינון".
שברים של עצם הירך לא טיפוסית
התגובות הבאות דווחו במהלך הניסיון שלאחר השיווק (תדירות נדירה):
שברים סובטרוכנטריים ודיאפיזאליים לא טיפוסיים של עצם הירך (תגובה שלילית מסוג ביספוספונט).
תגובות שליליות הקשורות להיפוקלצמיה
היפוקלצמיה הינה סיכון חשוב המזוהה עם זומטה באינדיקציות המאושרות. בהתבסס על סקירת מקרים הן מניסויים קליניים והן משימוש לאחר השיווק, קיימות עדויות מספיקות לתמיכה בקשר בין טיפול בזומטה, דיווחים על אירועים של היפוקלצמיה והתפתחות משנית של הלב יש גם עדות לקשר בין היפוקלצמיה לבין אירועים נוירולוגיים משניים שדווחו במקרים אלה כולל התקפים, היפואתזיה וטטניה (ראה סעיף 4.4).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.
04.9 מנת יתר
הניסיון הקליני עם מנת יתר חריפה של Zometa מוגבל. דווח על ניהול שגוי של מינונים של עד 48 מ"ג חומצה זולדרונית. יש לעקוב אחר מטופלים שטופלו במינונים גבוהים מהמומלץ (ראה סעיף 4.2). בזהירות מיוחדת כלייתית. נצפתה פגיעה (כולל אי ספיקת כליות) וחריגות באלקטרוליטים בסרום (כולל סידן, זרחן ומגנזיום) .במקרה של היפוקלצמיה, יש לתת חליטות של סידן גלוקונאט לפי האינדיקציה הקלינית.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: תרופות לטיפול במחלות עצם, ביספוספונטים, קוד ATC: M05BA08.
חומצה זולדרונית שייכת למחלקת הביספוספונטים ופועלת בעיקר ברמת העצם, היא מעכבת ספיגת עצם אוסטאוקלסטית.
הפעולה הסלקטיבית של ביספוספונטים על רקמת העצם נובעת מהזיקה הגבוהה שלהם לעצם מינרלית אך המנגנון המולקולרי המדויק הקובע את עיכוב הפעילות האוסטאוקלסטית עדיין לא ידוע. מחקרים ארוכי טווח בבעלי חיים הראו כי חומצה זולדרונית מעכבת ספיגת עצם ללא לרעה. המשפיעים על יצירת העצם, מינרליזציה או תכונות מכניות.
בנוסף להיותו מעכב חזק של ספיגת עצם, חומצה זולדרונית מחזיקה גם במספר תכונות אנטי סרטניות שיכולות לתרום ליעילות הכוללת שלה בטיפול בגרורות עצם. התכונות הבאות הוכחו במחקרים פרה -קליניים:
• לחיות: עיכוב של ספיגת עצם אוסטאוקלסטית אשר, על ידי שינוי הסביבה המיקרו של מח העצם, הופך אותו פחות מתאים לצמיחת תאים סרטניים; פעילות אנטי-אנגיוגנית ומשככת כאבים.
• בַּמַבחֵנָה: עיכוב של התפשטות אוסטאובלסט, פעילות ציטוסטטית ופרופופטוטית ישירה על תאי הגידול, השפעה ציטוסטטית סינרגטית עם תרופות אחרות לסרטן, הידבקות ופעילות עיכוב פלישה.
תוצאות ניסויים קליניים במניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים עם גידולים ממאירים מתקדמים המשפיעים על העצם
במחקר האקראי, הכפול סמיות, מבוקר פלסבו, הושוו חומצה זולדרונית 4 מ"ג עם פלסבו למניעת אירועים הקשורים לשלד (SRE) בחולי סרטן הערמונית עם גרורות בעצמות. חומצה זולדרונית 4 מ"ג הפחיתה באופן משמעותי את אחוז החולים עם אירוע שלד אחד לפחות (SRE), עיכבה את הזמן החציוני ל- SRE הראשון ב-> 5 חודשים והפחיתה את שכיחות האירועים השנתית ב-> 5 חודשים. דיווח מטופל על שלד תחלואה. ניתוח אירועים מרובים הראה ירידה של 36% בסיכון לפתח SRE בקבוצת החומצה הזולדרונית 4 מ"ג בהשוואה לפלסבו. מטופלים שטופלו ב- 4 מ"ג חומצה זולדרונית דיווחו על עלייה פחות בכאבים מאשר מטופלים שטופלו בפלסבו, וההבדל הגיע למשמעות בחודשים 3, 9, 21 ו -24. פחות חולים שטופלו ב- 4 מ"ג חומצה זולדרונית דיווחו על שברים פתולוגיים. השפעות הטיפול היו פחות בולטות בחולים עם נגעים נפיחים. תוצאות היעילות מוצגות בטבלה 2.
במחקר שני, שכלל גידולים מוצקים מלבד סרטן השד או סרטן הערמונית, חומצה זולדרונית 4 מ"ג הפחיתה באופן משמעותי את שיעור החולים עם SRE, עיכבה באופן משמעותי את זמן החציון ל- SRE הראשון ב-> 2 חודשים והפחית את יחס התחלואה בשלד. ניתוח אירועים מרובים הראה ירידה של 30.7% בסיכון לפתח SRE בקבוצת חומצת הזולדרונית 4 מ"ג בהשוואה לפלסבו. תוצאות היעילות מוצגות בטבלה 3. טבלה 2: תוצאות יעילות (חולי סרטן הערמונית שטופלו בטיפול הורמונלי)
* כולל שברים בחוליות ולא בחוליות
** כולל את כל אירועי השלד, המספר הכולל, כמו גם הזמן לכל אירוע במהלך המחקר
NR לא הושג
NA לא ישים
טבלה 3: תוצאות היעילות (גידולים מוצקים שאינם סרטן השד או הערמונית)
* כולל שברים בחוליות ולא בחוליות
** כולל את כל אירועי השלד, המספר הכולל, כמו גם הזמן לכל אירוע במהלך המחקר
NR לא הושג
NA לא ישים
במחקר שלישי, אקראי, כפול סמיות, שלב III, חומצה זולדרונית 4 מ"ג ופמידרונט 90 מ"ג הניתנים כל 3 עד 4 שבועות הושוו בחולים עם מיאלומה נפוצה או סרטן שד עם נגע עצם אחד לפחות. התוצאות הראו כי טיפול בחומצה זולדרונית 4 מ"ג הניב יעילות דומה לזו שהתקבלה בפמידרון 90 מ"ג למניעת מחלות SRE. ניתוח אירועים מרובים הראה הפחתה משמעותית של 16% בסיכון לפתח SRE בחולים שטופלו בחומצה זולדרונית 4 מ"ג בהשוואה לאלה שטופלו בפמידרונאט. תוצאות היעילות מוצגות בטבלה 4.
טבלה 4: תוצאות יעילות (סרטן השד וחולי מיאלומה נפוצה)
* כולל שברים בחוליות ולא בחוליות
** כולל את כל אירועי השלד, המספר הכולל, כמו גם הזמן לכל אירוע במהלך המחקר
NR לא הושג
NA לא ישים
חומצה זולדרונית 4 מ"ג נחקרה גם ב -228 מטופלים עם גרורות בעצמות מתועדות מסרטן השד במחקר כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, על מנת להעריך את ההשפעה של 4 מ"ג חומצה זולדרונית על יחס התחלואה בשלד (SRE), המחושב כ- המספר הכולל של אירועי השלד (SRE) (לא כולל היפרקלצמיה ומתוקן עבור שבר קודם), חלקי זמן הסיכון הכולל. החולים נטלו 4 מ"ג חומצה זולדרונית או פלסבו כל ארבעה שבועות במשך שנה אחת. החולים חולקו באופן שווה בין קבוצות הטיפול בחומצה זולדרונית לבין פלסבו.
יחס SRE (אירועים / שנה לאדם) היה 0.628 לחומצה זולדרונית ו -1.096 לפלסבו. שיעור החולים עם לפחות SRE אחד (ללא היפרקלצמיה) היה 29.8% בקבוצת הטיפול בחומצה זולדרונית לעומת 49.6% בקבוצת הפלסבו ( בקבוצת הטיפול בחומצה זולדרונית, הזמן החציוני לתחילת ה- SRE הראשון לא הושג לאורך משך המחקר והתארך משמעותית בהשוואה לפלסבו (p = 0.007) ניתוח אירועים מרובים (יחס סיכון = 0.59, p = 0.019) הראו ירידה של 41% בסיכון לפתח SRE בקבוצת חומצת הזולדרונית 4 מ"ג בהשוואה לפלסבו.
בקבוצת הטיפול בחומצה זולדרונית, חל שיפור מובהק סטטיסטית בציון הכאב (מוערך על ידי שאלון מלאי הכאב הקצר (BPI)) החל משבוע 4 ולכל ההערכות הבאות שנעשו במהלך המחקר בהשוואה לפלסבו. עבור חומצה זולדרונית ציון הכאב היה בעקביות מתחת לקו הבסיס והפחתת הכאב הייתה קשורה למגמה בירידה בציון הטיפול בכאב.
תוצאות ניסויים קליניים בטיפול ב- TIH
מחקרים קליניים בנושא היפרקלצמיה ניאופלסטית (TIH) הראו כי השפעת החומצה הזולדרונית מאופיינת בירידה בסידן ובהפרשת הסידן בשתן. בשלב מחקרי איתור מינון בחולים עם היפרקלצמיה ניאופלסטית קלה עד בינונית (TIH) המינונים היעילים שנבדקו היו בערך בטווח של 1.2-2.5 מ"ג.
כדי לאמת את ההשפעות של חומצה זולדרונית 4 מ"ג בהשוואה לפמידרונאט במינון של 90 מ"ג, התוצאות של שני ניסויים קליניים מרכזי מרכזי "מרכזיים" בחולים עם TIH אוחדו ל"ניתוח מוגדר מראש. החומצה "זולדרונית ב -8 מ"ג. , הוכיח נורמליזציה מהירה יותר של ריכוז הסידן בסרום ביום 4, וב -4 מ"ג ו -8 מ"ג ביום 7. שיעורי התגובה הבאים נצפו:
טבלה 5: אחוז החולים שהראו תגובה מלאה, (ליום) במחקרים המשולבים ב- TIH
הזמן החציוני לנורמליזציה של הסידן היה 4 ימים. חציון הזמן להישנות (עלייה חדשה באלבומין בסרום המתוקן סידן ≥ 2.9 ממול / ליטר) נע בין 30 ל -40 ימים בחולים שטופלו בחומצה זולדרונית לעומת 17 ימים בחולים שטופלו בפמידרון 90 מ"ג (p: 0.001 למינון של 4 מ"ג. ו- 0.007 למינון 8 מ"ג). אין הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי המינונים השונים של חומצה זולדרונית.
בניסויים קליניים, 69 מטופלים שחזרו או שהיו עקשן לטיפול ראשוני (מינונים של 4 מ"ג, 8 מ"ג חומצה זולדרונית או 90 מ"ג פמידרונט) טופלו עוד עם 8 מ"ג חומצה זולדרונית. ההיענות לטיפול בחולים אלה הייתה כ -52%. מכיוון שטופלים אלה טופלו עוד במינון של 8 מ"ג בלבד, אין נתונים זמינים המאפשרים השוואה עם המינון של 4 מ"ג.
במחקרים קליניים בחולים עם היפרקלצמיה ניאופלסטית (TIH), פרופיל הבטיחות הכולל בין שלוש קבוצות הטיפול (חומצה זולדרונית 4 מ"ג ו -8 מ"ג ופמידרונאט 90 מ"ג) היה דומה בסוגו ובחומרתו.
אוכלוסיית ילדים
תוצאות מחקרים קליניים בטיפול באוסטאוגנזה אימפרפקטא חמורה, בחולים ילדים מגיל 1 עד 17.
ההשפעות של עירוי תוך ורידי של חומצה זולדרונית בטיפול בחולים ילדים (בגילאי 1 עד 17 שנים) עם אוסטאוגנזה אימפרפקטא חמורה (סוגים I, III ו- IV) הושוו עם עירוי תוך ורידי של פמידרונט, במחקר בינלאומי., רב מרכזי, אקראי. , תווית פתוחה עם 74 ו -76 מטופלים בכל קבוצת טיפול, בהתאמה. תקופת הטיפול במחקר הייתה 12 חודשים, קדמה לה תקופת סינון של 4-9 שבועות בהן ניתנו תוספי ויטמין D וסידן למשך שבועיים לפחות. בתכנית הקלינית, מטופלים בגילאי שנה עד שלוש שנים קיבלו 0.025 מ"ג / ק"ג חומצה זולדרונית (עד מנה אחת מקסימלית של 0.35 מ"ג) כל 3 חודשים וחולים בגילאי 3 עד 17 שנים קיבלו 0 0.05 מ"ג / ק"ג חומצה זולדרונית (עד מנה אחת מקסימלית של 0.83 מ"ג) כל 3 חודשים. נערך מחקר הרחבה על מנת להעריך את פרופיל הבטיחות הכללי והכלייתי לטווח הארוך של חומצה זולדרונית הניתנת פעם או פעמיים בשנה, למשך 12 חודשים נוספים, בילדים שסיימו שנה. .
נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה השינוי באחוזים מההתחלה בצפיפות המינרלים של עצם עמוד השדרה המותני (BMD) לאחר 12 חודשי טיפול. ההשפעות הצפויות של הטיפול על BMD היו דומות, אך עיצוב המחקר לא היה מספיק חזק כדי לבסס את הלא יעילות נחותה של חומצה זולדרונית. בפרט, לא היו עדויות ברורות ליעילות לגבי שכיחות שברים או כאבים. אירועים שליליים עם שברים עצם ארוכים בגפיים התחתונות דווחו בכ- 24% (עצם הירך) ו -14% (שוקה) מהחולים עם אוסטאוגנזה אימפרפקטא חמורה שטופלו בחומצה זולדרונית, לעומת 12% ו -5% מהחולים המטופלים. עם פמידרונאט, ללא קשר מסוג המחלה והקשר הסיבתי, אך שכיחות השברים הכוללת הייתה דומה בין מטופלים שטופלו בחומצה זולדרונית ופמידרונאט: 43% (32/74) מול 41% (31/76). הפרשנות לסיכון לשברים מתקשה מעצם העובדה. ששברים הם אירועים שכיחים בחולים עם אוסטאוגנזה imperfecta חמורה כחלק מתהליך המחלה.
סוג התגובות השליליות שנצפו באוכלוסייה זו היה דומה לזה שנצפה בעבר אצל מבוגרים עם ממאירות מתקדמות הכוללות עצם (ראו סעיף 4.8). תגובות שליליות, המדורגות לפי סדר התדירות, מוצגות בטבלה 6. תגובות הלוואי מסווגות לפי המוסכמה הבאה: שכיחה מאוד (1/10), נפוצה (1/100,
טבלה 6: תגובות שליליות שנצפו בחולים ילדים עם אוסטאוגנזה imperfecta חמורה 1
1 אירועים שליליים שהתרחשו בתדירות
בחולים ילדים עם אוסטאוגנזה אימפרפקטא חמורה, חומצה זולדרונית, בהשוואה לפמידרון, נראית קשורה לסיכונים בולטים יותר לתגובת שלב אקוטי, היפוקלצמיה וטכיקרדיה בלתי מוסברת, אך הבדל זה מצטמצם לאחר עירויים לאחר מכן.
סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם חומצה זולדרונית בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים לטיפול בהיפרקלצמיה ניאופלסטית ומניעת אירועים הקשורים לשלד בחולים מושפעים. מגידולים ממאירים מתקדמים הכוללים עצם (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
מחקרים פרמקוקינטיים לאחר חליטות תוך ורידיות חד פעמיות של 5 ו -15 דקות של 2, 4, 8 ו -16 מ"ג חומצה זולדרונית ב -64 חולים עם גרורות בעצמות הראו את התוצאות הבאות ללא קשר למינון.
לאחר תחילת עירוי החומצה הזולדרונית, ריכוז הפלזמה של חומצה זולדרונית עולה במהירות, כשהוא מגיע לשיא בסוף תקופת האינפוזיה, ואחריו ירידה מהירה לריכוז.
חומצה זולדרונית, הניתנת תוך ורידי, מסולקת על פי תהליך המתרחש בשלושה שלבים: היעלמות מהירה של התרופה מהמחזור המערכתי, עם מהלך דו-פאזי, עם מחצית חיים של פלזמה של (t½α) 0.24 ו- (t½β) 1 , 87 שעות, ואחריו שלב חיסול איטי עם מחצית חיים סופנית של (t½γ) 146 שעות. אין הצטברות של חומצה זולדרונית בפלזמה לאחר מינונים מרובים הניתנים כל 28 ימים. חומצה זולדרונית אינה עוברת חילוף חומרים ומופרשת ללא שינוי דרך הכליות. לאחר 24 השעות הראשונות, 39 ± 16% מהמינון שניתן בשתן, בעוד שהשאר נקשר בעיקר לרקמת העצם. הרבה משתחרר מרקמת העצם. לאט לאט למחזור המערכתי ולאחר מכן מסולק דרך הכליה. פינוי הגוף הוא 5.04 ± 2.5 ליטר לשעה, ללא קשר למינון ואינו מושפע ממגדר, גיל, גזע ומשקל הגוף. העלייה בזמן החליטה 5 עד 15 דקות הניבה 30 ירידה של % בריכוז החומצה הזולדרונית בסוף החליטה אך לא שינתה את השטח שמתחת לעקומה (ריכוז פלזמה מול זמן).
כמו ביספוספונטים אחרים, השונות הבין-חולית בפרמטרים פרמקוקינטיים של חומצה זולדרונית הייתה גבוהה.
אין נתונים פרמקוקינטיים לגבי חומצה זולדרונית בחולים עם היפרקלצמיה או בחולים עם אי ספיקת כבד. בַּמַבחֵנָהחומצה זולדרונית אינה מעכבת אנזימי ציטוכרום P450 אנושיים, אינה מפגינה ביו -טרנספורמציה וכמות צואה במחקרים בבעלי חיים, ותומכת בכך שאין תפקיד רלוונטי לתפקוד הכבד בפרמקוקינטיקה של חומצה זולדרונית.
פינוי הכליות של חומצה זולדרונית היה בקורלציה עם סיקול קריאטינין, המהווה פינוי כלייתי 75 ± 33% של סיקול הקריאטינין, שממוצע 84 ± 29 מ"ל / דקה (טווח 22 עד 143 מ"ל / דקה) בקרב 64 חולי הסרטן שנחקרו. ניתוחי אוכלוסייה הראו כי עבור מטופל עם סיקול קריאטינין של 20 מ"ל לדקה (ליקוי כלייתי חמור), או 50 מ"ל לדקה (ליקוי בכליות בינוני), הסליקה המקבילה החזויה לחומצה הזולדרונית צריכה להתאים ל -37% או 72% בהתאמה מזו של מטופל עם סיקול קריאטינין של 84 מ"ל לדקה. רק נתונים פרמקוקינטיים מוגבלים זמינים בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין
במחקר במבחנה, חומצה זולדרונית הראתה זיקה נמוכה למרכיבים סלולריים של דם אנושי, עם שיעור ריכוז פלזמה ממוצע של 0.59% בטווח של 30 ng / mL עד 5000 ng / mL. קשירת חלבון פלזמה נמוכה, עם חלק חופשי הנע בין 60% ב -2 ng / mL ל- 77% ב- 2000 ng / mL של חומצה זולדרונית.
קטגוריות מיוחדות של מטופלים
חולים ילדים
נתונים פרמקוקינטיים מוגבלים בילדים עם אוסטאוגנזה חמורה מצביעים על כך שהפרמקוקינטיקה של חומצה זולדרונית בקרב ילדים בגילאי 3 עד 17 שנים דומה לזו של מבוגרים כאשר בוחנים רמת מינון דומה (מ"ג / ק"ג)., משקל גוף, מין ופינוי קריאטינין. לא נראה כי הם משפיעים על החשיפה המערכתית של חומצה זולדרונית.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
רעילות חריפה
המינון המרבי הלא קטלני למתן תוך ורידי יחיד היה 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף בעכבר ו -6.6 מ"ג / ק"ג בחולדה.
רעילות תת כרונית וכרונית
הסבילות של חומצה זולדרונית הייתה טובה לאחר מתן תת עורית בחולדה וניהול תוך ורידי בכלב במינונים של עד 0.02 מ"ג / ק"ג ליום במשך 4 שבועות. מתן תת עורי של 0.001 מ"ג / ק"ג ליום בחולדה וניהול תוך ורידי של 0.005 מ"ג / ק"ג כל 2-3 ימים בכלבים עד 52 שבועות נסבלו היטב.
הממצא השכיח ביותר במחקרי מינון חוזר הוא עלייה ברקמת העצם הספוגית במטאפיזות של עצמות ארוכות בבעלי חיים מתפתחים בערך בכל המינונים, המשקפת את הפעילות הפרמקולוגית של המוצר על ספיגת העצם.
שיעורי הבטיחות להשפעות הכליות הוכחו כקטנים במחקרים ארוכי טווח בבעלי חיים במינונים פרנטרליים חוזרים, אך הרמות המצטברות ללא תופעות לוואי (NOAEL) למינון בודד (1.6 מ"ג / ק"ג) ומחקרי מינון מרובים עד חודש אחד ( 0.06-0.6 מ"ג / ק"ג ליום) לא הראו השלכות כלייתיות במינונים השווים או חורגים מהמינון הטיפולי המרבי בבני אדם. ניהול ארוך טווח של קבוצות מינון בתוך המינון הטיפולי המרבי המשמש בבני אדם לחומצה זולדרונית הניב השפעות רעילות באיברים אחרים, כולל מערכת העיכול, הכבד, הטחול והריאות, כמו גם באתרי הזרקה.
מחקרי רעילות לתפקוד הרבייה
חומצה זולדרונית הוכחה כטרטוגנית בחולדה לאחר מתן תת -עורי של מינונים ≥ 0.2 מ"ג / ק"ג. רעילות אימהית נצפתה בארנב למרות שלא נצפו השפעות טרטוגניות או foetotoxic. במינון הנמוך ביותר שנבדק בחולדה (0, 01 מ"ג. / ק"ג משקל גוף) דיסטוזיה נצפתה.
מוטגנזה וסרטן
בבדיקות המוטגניות שנערכו, חומצה זולדרונית הוכחה כי אין לה השפעות מוטגניות או פוטנציאל מסרטן.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
בקבוקון אבקה: מניטול
נתרן ציטראט
בקבוקון ממס: מים להזרקות
06.2 חוסר התאמה
כדי להימנע מחוסר תאימות אפשרית, יש לדלל את תמיסת הזומטה המוחזרת עם תמיסת מלח של 0.9% או תמיסת גלוקוז של 5%.
אין לערבב תרופה זו עם תמיסות להזרקה המכילות סידן או קטיונים דו -ערכיים אחרים כגון תמיסת רינגר הנקה, ויש לתת אותה כפתרון תוך ורידי בקו חליטה נפרד.
06.3 תקופת תוקף
3 שנים.
לאחר שחזור ודילול: מנקודת מבט מיקרוביולוגית, יש להשתמש מיידית בתמיסת העירוי המחודשת והמדוללת. אם לא נעשה בו שימוש מיידי, זמני האחסון והתנאים לפני השימוש הם באחריות המשתמש ובדרך כלל הם לא יהיו ארוכים מ -24 שעות ב -2 עד 8 מעלות צלזיוס.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.
לתנאי אחסון התמיסה המחודשת לחליטה, ראה סעיף 6.3.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
בקבוקון אבקה: 6 מ"ל בקבוקונים מזכוכית חסרת צבע, זכוכית מסוג הידרוליטי מסוג I (Ph. Eur.).
בקבוקון ממס: בקבוקון זכוכית חסר צבע של 5 מ"ל.
אריזות בודדות המכילות בהתאמה 1 או 4 בקבוקונים ו -1 או 4 אמפולות מים להזרקות.
מארזים מרובים המכילים 10 (10 אריזות של 1 + 1) בקבוקונים ואמפולות מים להזרקות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
יש להכין את האבקה בעבר ב -5 מיליליטר מים להזרקות באמצעות הבקבוקון המיוחד הכלול באריזת המוצר. פירוק האבקה חייב להיות שלם לפני נטילת התמיסה לדילול נוסף. יש לדלל את הכמות הנדרשת של הפתרון המחודש ב -100 מ"ל של תמיסת עירוי נטולת סידן (0.9% w / v מלח או 5% w / v גלוקוז פתרון).
מידע נוסף על הטיפול בזומטה, כולל הנחיות להכנת מינונים מופחתים, ניתן בסעיף 4.2.
יש לבצע טכניקות אספטיות במהלך הכנת החליטה לשימוש חד פעמי בלבד.
יש להשתמש רק בתמיסה הצלולה, ללא חלקיקים גלויים וחסרי צבע.
יש להמליץ לאנשי מקצוע בתחום הבריאות לא להיפטר מזומטה שאינה בשימוש דרך מערכת הפסולת הביתית.
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
Novartis Europharm Limited
פארק העסקים פרימלי
קמברלי GU16 7SR
בְּרִיטַנִיָה
08.0 מספר אישור השיווק
האיחוד האירופי / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
תאריך האישור הראשון: 20.03.2001
תאריך החידוש האחרון: 20.03.2006
10.0 תאריך עיון הטקסט
D.CCE יולי 2015
