ויטורין - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון הרכב וצורה פרמצבטית

מרכיבים פעילים: אזטימיבה, סימבסטטין

ויטורין 10 מ"ג / 10 מ"ג, 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג, 10 מ"ג / 80 מ"ג טבליות

מדוע משתמשים בויטורין? לשם מה זה?

VYTORIN מכיל את החומרים הפעילים ezetimibe ו- simvastatin. VYTORIN היא תרופה המשמשת להורדת רמות הכולסטרול הכולל, כולסטרול "רע" (כולסטרול LDL) וחומרים שומניים הנקראים טריגליצרידים בדם. בנוסף, VYTORIN מגביר את רמות הכולסטרול ה"טוב "(כולסטרול HDL).

ויטורין פועל בשתי דרכים להורדת הכולסטרול. החומר הפעיל ezetimibe מפחית את הכולסטרול הנספג במערכת העיכול. החומר הפעיל סימבסטטין השייך לסוג ה"סטטינים "מעכב את ייצור הכולסטרול המסונתז על ידי הגוף כולסטרול הוא אחד מכמה חומרים שומניים הנמצאים בזרם הדם.

הכולסטרול הכולל מורכב בעיקר מכולסטרול LDL וכולסטרול HDL. כולסטרול LDL נקרא לרוב כולסטרול "רע" מכיוון שהוא יכול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאקים. עם הזמן, הצטברות רובד זו עלולה להוביל להיצרות העורקים. היצרות זו יכולה להאט או לחסום את זרימת הדם לאיברים חיוניים כגון הלב והמוח. חסימה זו של זרימת הדם עלולה לגרום להתקף לב או שבץ.

כולסטרול HDL נקרא לרוב כולסטרול "טוב" מכיוון שהוא מסייע במניעת הצטברות כולסטרול רע בעורקים ומגן מפני מחלות לב.

טריגליצרידים הם צורה נוספת של שומן בדם העלולה להגביר את הסיכון למחלות לב.

VYTORIN משמש לחולים שאינם יכולים לשלוט ברמות הכולסטרול שלהם רק עם דיאטה. בעת נטילת התרופה, עליך עדיין להקפיד על דיאטה להורדת כולסטרול.

VYTORIN משמש כתוסף לתזונה להורדת הכולסטרול אם יש לך:

• רמות כולסטרול גבוהות בדם (היפרכולסטרולמיה ראשונית) [הטרוזיגטית משפחתית ולא משפחתית] או רמות שומן גבוהות בדם (היפרליפידמיה מעורבת):
• שאינם נשלטים היטב על ידי סטטינים בלבד;
• שעבורם נטלת טיפול בסטטין ואזטימיבה כטבליות נפרדות;
• מחלה תורשתית (היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית) אשר מעלה את רמות הכולסטרול בדם. יתכן שאתה מטופל גם בטיפולים אחרים.

VYTORIN לא עוזר לך לרדת במשקל.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Vytorin

אין ליטול VYTORIN אם:

• אתה אלרגי (רגיש) לאזטימיב, סימבסטטין או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (מופיע בסעיף 6. תכולת האריזה ומידע נוסף);
• כרגע יש לך בעיות בכבד;
• את בהריון או מניקה;
• נוטלים תרופות עם אחד או יותר מהחומרים הפעילים הבאים :? itraconazole, ketoconazole, posaconazole או voriconazole (משמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים); ? אריתרומיצין, קליתרומיצין או טלתרומיצין (המשמשים לטיפול בזיהומים); ? מעכבי פרוטאז HIV כגון indinavir, nelfinavir, ritonavir ו- saquinavir (מעכבי פרוטאז HIV משמשים לטיפול בזיהומי HIV); ? boceprevir או telaprevir (המשמשים לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C) ;? נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון); או cobicistat; או gemfibrozil (המשמש להורדת הכולסטרול); ? danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם גדלה מחוץ לרחם).
• אתה לוקח או, במהלך 7 הימים האחרונים, נטלת או קיבלת תרופה הנקראת חומצה fusidic (המשמשת לטיפול בזיהום חיידקי).

אין ליטול יותר מ -10 מ"ג / 40 מ"ג VYTORIN אם אתה נוטל לומיטפיד (משמש לטיפול כולסטרול גנטי חמור ונדיר)

שאל את הרופא שלך לייעוץ אם אינך בטוח אם התרופה שבה אתה משתמש היא אחת מאלה המפורטות לעיל.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת ויטורין

ספר לרופא שלך

• כל המצבים הרפואיים שלך, כולל אלרגיות;
• אם אתם צורכים כמויות גדולות של אלכוהול או אם היו לכם אי פעם מחלות כבד. במקרה זה, ייתכן ש- VYTORIN לא יתאים לך;
• אם אתה אמור לעבור ניתוח. ייתכן שיהיה עליך להפסיק לקחת VYTORIN לזמן קצר;
• אם אתה אסייתי, מכיוון שמינון אחר עשוי להתאים לך.

הרופא שלך חייב לבצע בדיקת דם לפני נטילת VYTORIN ואם יש לך תסמינים של בעיות בכבד בעת נטילת VYTORIN. ניתוח זה נעשה כדי לדעת אם הכבד פועל כראוי.

• הרופא שלך עשוי גם להזמין בדיקות דם לבדיקת תפקודי הכבד לאחר תחילת הטיפול ב- VYTORIN.

בזמן שאתה מטופל בתרופה זו, הרופא שלך יבדוק היטב כי אין לך סוכרת או שאינך בסיכון לפתח סוכרת. אתה בסיכון לפתח סוכרת אם יש לך רמות סוכר ושומן גבוהות בדם, אם אתה סובל מעודף משקל ויש לך לחץ דם גבוה.

ספר לרופא אם יש לך מחלת ריאות קשה.

יש להימנע מניהול VYTORIN עם פיברטים (סוגים מסוימים של תרופות להורדת כולסטרול) מכיוון שלא נחקר השימוש ב- VYTORIN עם פיברטים.

צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות. הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר במינונים גבוהים יותר של VYTORIN במיוחד במינון 10 מ"ג / 80 מ"ג.

הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר גם בחלק מהחולים. ספר לרופא אם אחד מהאפשרויות הבאות חל עליך:

• יש בעיות בכליות
• יש בעיות בבלוטת התריס
• הוא בן 65 ומעלה
• היא נקבה
• היו אי פעם בעיות שרירים בזמן שטופלו בתרופות להורדת כולסטרול הנקראות "סטטינים" (כגון סימבסטטין, אטורבסטטין ורוזובסטטין) או פיברטים (כגון ג'מפיברוזיל ובזפיבראט)
• לך או למשפחתך הקרובה יש מחלת שרירים תורשתית.

כמו כן, ספר לרופא או לרוקח אם יש לך חולשת שרירים מתמדת. ייתכן שיהיה צורך בבדיקות ותרופות נוספות לאבחון וטיפול במצב זה.

ילדים ומתבגרים

השימוש ב- VYTORIN אינו מומלץ לילדים מתחת לגיל 10

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של ויטורין

תרופות אחרות ו- VYTORIN

ספר לרופא אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות עם כל אחד מהחומרים הפעילים הבאים. נטילת VYTORIN עם כל אחת מהתרופות הללו עלולה להגביר את הסיכון לבעיות שרירים (חלקן כבר הוזכרו לעיל בסעיף "אל תיקח VYTORIN" אם):

• ציקלוספורין (משמש לעתים קרובות בחולים המקבלים השתלת איברים);
• danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם צומחת מחוץ לרחם);
• תרופות עם חומר פעיל כגון itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole או voriconazole (המשמשות לטיפול בזיהומים פטרייתיים);
• fibrates עם חומרים פעילים כגון gemfibrozil ו bezafibrate (משמש להורדת כולסטרול);
• אריתרומיצין, קליתרומיצין, טליתרומיצין או חומצה פוסידית (תרופות לזיהומים חיידקיים). אין ליטול חומצה fusidic בזמן השימוש בתרופה זו. ראה גם סעיף 4 בעלון זה.
• מעכבי פרוטאז HIV כגון אינדינאוויר, נלפינאוויר, ריטונוויר וסאקינאוויר (המשמשים לטיפול באיידס);
• בוצפרוי או טלפרוויר (משמש לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C);
• נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון);
• תרופות עם המרכיב הפעיל cobicistat;
• אמיודרון (משמש לטיפול בדופק לא סדיר);
• verapamil, diltiazem או amlodipine (משמש לטיפול בלחץ דם גבוה, כאבים בחזה הקשורים למחלות לב או מחלות לב אחרות);
• לומיטפיד (משמש לטיפול במצב כולסטרול גנטי חמור ונדיר;
• מינונים גבוהים (1 גרם או יותר ליום) של ניאצין או חומצה ניקוטינית (המשמשים גם להורדת כולסטרול);
• קולכיצין (משמש לטיפול בצנית).

בנוסף לתרופות המפורטות לעיל, אנא הודע לרופא או לרוקח אם אתה נוטל או נטלת לאחרונה תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם. בפרט, ספר לרופא אם אתה נוטל כל אחד מהבאים:

• תרופות עם חומר פעיל למניעת קרישי דם, כגון warfarin, fluindione, phenprocoumon או acenocoumarol (נוגדי קרישה);
• כולסטיראמין (משמש גם להורדת כולסטרול) מכיוון שהוא משפיע על אופן הפעולה של VYTORIN;
• פנופיבראט (משמש גם להורדת כולסטרול);
• ריפמפיצין (משמש לטיפול בשחפת).

עליך גם לספר לכל רופא הרושם תרופה חדשה שאתה נוטל VYTORIN.

ויטורין עם אוכל ושתייה

מיץ אשכוליות מכיל אחד או יותר חומרים המשנים את חילוף החומרים של תרופות מסוימות, כולל VYTORIN. יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות מכיוון שהוא יכול להגביר את הסיכון לבעיות שרירים.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אין להשתמש ב- VYTORIN אם הינך בהריון, אם בכוונתך להיכנס להריון או אם אתה חושד בהריון. אם הינך בהריון בעת ​​נטילת VYTORIN, הפסק מיד ליטול אותו ופנה לרופא. אין להשתמש ב- VYTORIN במהלך ההנקה מכיוון שלא ידוע אם התרופה עוברת לחלב האדם.

שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.

שימוש בילדים

השימוש ב- VYTORIN אינו מומלץ לילדים מתחת לגיל 10.

נהיגה ושימוש במכונות

VYTORIN לא צפוי להפריע ליכולת הנהיגה שלך או שימוש במכונות. עם זאת, יש לזכור כי כמה אנשים חוו סחרחורת לאחר נטילת VYTORIN.

VYTORIN מכיל לקטוז

טבליות VYTORIN מכילות סוכר, לקטוז. אם הרופא שלך אמר לך שיש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.

מינון ושיטת השימוש אופן השימוש בויטורין: מינון

הרופא שלך יקבע איזו חוזק טאבלט מתאים לך, בהתבסס על הטיפול הנוכחי שלך ופרופיל הסיכון שלך.

הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

• לפני שתתחיל לקחת VYTORIN, ודאי כבר עקבת אחר דיאטה כדי להוריד את רמות הכולסטרול שלך.
• במהלך הטיפול ב- VYTORIN עליך להמשיך לעקוב אחר דיאטה זו כדי להוריד את הכולסטרול.

מבוגרים: המינון הוא טבליה אחת של VYTORIN בעל פה פעם ביום.

שימוש במתבגרים (10 עד 17 שנים): המינון הוא טבליה אחת של VYTORIN דרך הפה פעם ביום (אין לחרוג ממנה מרבית של 10 מ"ג / 40 מ"ג פעם ביום).

המינון של VYTORIN 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק לחולים בוגרים עם רמות כולסטרול גבוהות מאוד ובסיכון גבוה למחלות לב שלא הגיעו לרמת הכולסטרול האידיאלית שלהם במינונים הנמוכים ביותר.

קח את VYTORIN בערב. אתה יכול לקחת את זה עם או בלי אוכל.

אם הרופא שלך רשם VYTORIN עם תרופה אחרת להורדת כולסטרול המכילה את החומר הפעיל כולסטירמין או כל חומר אחר להורדת חומצות מרה, עליך ליטול VYTORIN לפחות שעתיים לפני או 4 שעות לאחר נטילת החומר המפריד חומצת מרה.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי ויטורין

אם אתה לוקח יותר VYTORIN ממה שאתה צריך:

• פנה לרופא או לרוקח.

אם שכחת לקחת VYTORIN:

• אל תיקח מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה, ​​פשוט קח את המנה הרגילה של VYTORIN למחרת בשעה הרגילה.

אם אתה מפסיק לקחת VYTORIN:

• שוחח עם הרופא או הרוקח מכיוון שהכולסטרול שלך עשוי לעלות שוב.

אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של ויטורין

כמו כל התרופות, VYTORIN יכול לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן (ראה סעיף 2 מה עליך לדעת לפני נטילת VYTORIN).

דווחו תופעות הלוואי השכיחות הבאות (עשויות לפגוע עד 1 מתוך 10 אנשים):

• כאבי שרירים
• עלייה בערכי בדיקות מעבדה בדם לתפקוד הכבד (טרנסמינאז) ו / או השריר (CK)

תופעות הלוואי הלא שכיחות הבאות דווחו (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים):

• עלייה בערכי בדיקת הדם הנוגעים לתפקוד הכבד; עלייה בערכי חומצת השתן בדם; עלייה בזמן שנדרש לקריש דם; נוכחות חלבון בשתן; ירידה במשקל הגוף
• סְחַרחוֹרֶת כְּאֵב רֹאשׁ; תחושת עקצוץ
• כאבי בטן; קִלקוּל קֵבָה; הֲפָחָה; בחילה; הוא התכופף; נפיחות בבטן; שִׁלשׁוּל; פה יבש; כאב בטן
• פריחה; גירוד; סִרפֶּדֶת
• כאב מפרקים; כאבי שרירים; רְגִישׁוּת; חולשה או עוויתות; כאב צוואר; כאבים בידיים או ברגליים; כאב גב
• עייפות או חולשה יוצאת דופן; מרגיש עייף; כאב בחזה; נפיחות, במיוחד של הידיים והרגליים
• הפרעת שינה; קושי להירדם

בנוסף, תופעות הלוואי הבאות דווחו אצל אנשים הנוטלים VYTORIN או תרופות המכילות את החומרים הפעילים ezetimibe או סימבסטטין:

• מספר נמוך של כדוריות דם אדומות (אנמיה); ירידה במספר תאי הדם שיכולים לגרום לחבורות / דימומים (טרומבוציטופניה)
• אובדן תחושה או חולשה בזרועות וברגליים; זיכרון לקוי; אובדן זיכרון; בִּלבּוּל
• בעיות נשימה כולל שיעול מתמשך ו / או קוצר נשימה או חום
• עצירות
• דלקת בלבלב לעיתים קרובות עם כאבי בטן עזים
• דלקת בכבד עם התסמינים הבאים: הצהבה של העור והעיניים; גירוד; שתן כהה או צואה בהירה; תחושת עייפות או חולשה; אובדן תיאבון; כשל בכבד; אבנים בכיס המרה או דלקת בכיס המרה (שיכולה לגרום לכאבי בטן, בחילות והקאות)
• איבוד שיער; פריחה אדומה מוגברת, לפעמים עם נגעים בצורת מטרה (erythema multiforme)
• תגובה רגישות יתר שכללה כמה מהמאפיינים הבאים: רגישות יתר (תגובות אלרגיות כולל נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון ו / או בגרון שעלולות לגרום לקשיי נשימה או בליעה ודורשות טיפול מיידי, כאבים או דלקות מפרקים, דלקת בדם כלי דם, חבורות חריגות, פריחה ונפיחות, כוורות, רגישות לעור לשמש, חום, שטיפה, קוצר נשימה ותחושת בחילה, תסמינים דמויי זאבת (הכוללים פריחה, בעיות עור) מפרקים והשפעות על כדוריות הדם הלבנות)
• כאבי שרירים; רְגִישׁוּת; חולשת שרירים או התכווצויות; פציעות שרירים; בעיות בגידים, לעתים מסובכות עקב קרע בגיד
• תיאבון מופחת
• גלי חום; לחץ דם גבוה
• כְּאֵב
• זיקפה
• דִכָּאוֹן
• שינויים בערכי בדיקת דם מסוימים הקשורים לתפקוד הכבד

תופעות לוואי אפשריות נוספות שדווחו עם כמה סטטינים:

• הפרעות שינה, כולל סיוטים
• קשיים מיניים
• סוכרת. סביר יותר אם יש לך סוכר ושומן גבוה בדם, סובלים מעודף משקל ולחץ דם גבוה. הרופא שלך יפקח עליך במהלך הטיפול בתרופה זו.
• כאבי שרירים, רגישות או חולשה קבועים אשר לא עלולים להיעלם לאחר הפסקת VYTORIN (תדירות לא ידועה).

צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע במידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

• שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
• אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על המיכל לאחר "EXP".
• אין לאחסן טבליות VYTORIN בטמפרטורות מעל 30 מעלות צלזיוס.

שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.

בקבוקים: שמור על בקבוקים סגורים היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.

אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

הרכב וצורה פרמצבטית

מה מכיל VYTORIN

החומרים הפעילים של VYTORIN הם ezetimibe ו- simvastatin. כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיב ו -10 מ"ג, 20 מ"ג, 40 מ"ג או 80 מ"ג סימבסטטין.

המרכיבים הנוספים הם: בוטילהידרוקסיאניזול, חומצת לימון מונוהידראט, נתרן קרוסקרמלוזה, היפרומלוז, מונוהידראט לקטוז, מגנזיום סטרט, תאית מיקרו קריסטלית, פרופיל גלט.

איך VYTORIN נראה ותכולת האריזה

VYTORIN זמין בטבליות בצורת קפסולה לבנות עד לבנות עם הצד '311 "," 312 "," 313 "או" 315 "בצד אחד. הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.

VYTORIN זמין באריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, מרבב המכיל 98 (2 אריזות של 49), 100 או 300 טבליות.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על ויטורין ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אחרות של אינטראקציה הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההפעלה של מכונות ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.0 מספר הרשאה לשווק 09 .0 תאריך האישור הראשון או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון רדיו פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מידע מפורטות ואיכות.

01.0 שם התרופה

טבליות ויטורין

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיבה ו -10, 20, 40 או 80 מ"ג סימבסטטין.

חומר עזר:

כל טבליה של 10 מ"ג / 10 מ"ג מכילה 58.2 מ"ג לקטוז מונוהידראט.

כל טבליה של 10 מ"ג / 20 מ"ג מכילה 126.5 מ"ג לקטוז מונוהידראט.

כל טבליה של 10 מ"ג / 40 מ"ג מכילה 262.9 מ"ג לקטוז מונוהידראט.

כל טבליה של 10 מ"ג / 80 מ"ג מכילה 535.8 מ"ג לקטוז מונוהידראט.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

לוּחַ.

טבליות בצורת קפסולה לבנות עד לבנות עם הכיתוב "311", "312", "313" או "315" בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

היפרכולסטרולמיה

VYTORIN מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (משפחתית הטרוזיגטית ולא משפחתית) או עם היפרליפידמיה מעורבת שבה מצוין השימוש במוצר משולב:

• חולים שאינם בשליטה מספקת על סטטינים בלבד;

• מטופלים שכבר טופלו בסטטינים ובאזטימיבה.

VYTORIN מכיל ezetimibe ו simvastatin. הוכח כי סימבסטטין (20-40 מ"ג) מפחית את תדירות אירועי הלב וכלי הדם (ראה סעיף 5.1). עדיין לא הוכחה השפעה מועילה של ezetimibe על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.

היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)

VYTORIN מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית. המטופלים עשויים גם לעבור אמצעים טיפוליים נוספים (למשל אפריזה של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה [LDL]).

04.2 מינון ושיטת הניהול

היפרכולסטרולמיה

על המטופל לבצע משטר תזונתי דל שומן ועליו להמשיך בתזונה במהלך הטיפול ב- VYTORIN.

יש לתת את התרופה דרך הפה. טווח המינונים של VYTORIN הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג ליום עד 10 מ"ג / 80 מ"ג ליום בערב. יתכן שלא כל המינונים יהיו זמינים בכל המדינות החברות. המינון הרגיל הוא 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום או 10 מ"ג. / 40 מ"ג ליום הניתנים בערב כמנה אחת. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק בחולים עם היפרכולסטרולמיה חמורה וסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולריים שלא השיגו מטרות טיפוליות במינונים נמוכים יותר וכאשר היתרונות הם צפוי לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

יש לשקול את רמת הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), הסיכון למחלות לב כליליות ותגובת החולה לטיפול הנוכחי בהורדת כולסטרול בתחילת הטיפול או בעת שינוי המינון.

המינון של VYTORIN צריך להיות מותאם אישית על סמך היעילות המוכרת של נקודות החוזק השונות של VYTORIN (ראה סעיף 5.1, טבלה 1) ועל התגובה לטיפול המתמשך בהורדת כולסטרול. יש לבצע התאמות במינון, במידת הצורך, במרווחי זמן. פחות מ -4 שבועות ניתן לתת VYTORIN עם או בלי ארוחות אין לחלק את הלוח.

היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית

המינון ההתחלתי המומלץ לחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית הוא VYTORIN 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום בערב. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק כאשר היתרונות צפויים לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה לעיל; סעיפים 4.3 ו -4.4). ניתן להשתמש ב- VYTORIN בחולים אלה כתוספת למרפאים אחרים להורדת שומנים (למשל אפריזה של LDL) או אם טיפולים כאלה אינם זמינים.

מתן תרופות במקביל לתרופות אחרות

מתן VYTORIN צריך להתרחש בין 2 שעות לפני או 4 שעות לאחר מתן חומר להורדת חומצת מרה.

בחולים הנוטלים amiodarone, amlodipine, verapamil או diltiazem במקביל ל- VYTORIN, המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 mg / 20 mg / day (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).

בחולים הנוטלים מינונים להורדת שומנים של ניאצין (≥1 גרם ליום) במקביל ל- VYTORIN, המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).

שימוש בקשישים

אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).

שימוש בילדים ובני נוער

תחילת הטיפול חייבת להתבצע תחת פיקוחו של רופא מומחה.

מתבגרים ≥10 שנים (מצב ההתבגרות: בנים בטאנר שלב ב 'ומעלה ובנות שהיו לאחר לידה לפחות שנה אחת): הניסיון הקליני בחולים ילדים ומתבגרים (10 עד 17 שנים) מוגבל. ההתחלה המומלצת הרגילה המינון הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג פעם ביום בערב טווח המינונים המומלץ הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג עד לכל היותר 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

יְלָדִים

שימוש במקרה של פגיעה בכבד

לא נדרשת התאמת מינון בפגיעה בכבד קלה (ציון 5-6 של Child-Pugh). טיפול ב- VYTORIN אינו מומלץ בחולים עם בינוני (Child-Pugh ציון 7 עד 9) או ליקוי בכבד. (ציון Child-Pugh> 9 ), (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

שימוש במקרה של פגיעה בכליות

אין צורך לשנות מינון בחולים עם ליקוי כלייתי קל (קצב סינון גלומרולרי מוערך ≥60 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר). בחולים עם מחלת כליות כרונית ושיעור סינון גלומרולרי משוער 2, המינון המומלץ של VYTORIN הוא 10/20 מ"ג פעם ביום בערב (ראה סעיפים 4.4, 5.1 ו -5.2). יש לתת מינון גבוה יותר בזהירות.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לאזטימיב, סימבסטטין, או לכל אחד מהחומרים הנוספים.

הריון והנקה (ראה סעיף 4.6).

מחלת כבד פעילה או ערכים גבוהים, מתמשכים ובלתי מוגדרים של טרנסמינאזות בסרום.

ניהול מקביל של מעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמגדילים את ה- AUC פי 5 או יותר) (למשל, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir) boceprevir, telaprevir ו- nefazod) סעיפים 4.4 ו -4.5).

מתן טיפול מקביל של gemfibrozil, cyclosporine או danazol (ראה סעיפים 4.4. ו- 4.5).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

מיופתיה / רבדומיוליזה

מקרים של מיופתיה ורבדומיוליזה דווחו בניסיון שלאחר השיווק עם אזטימיב. רוב החולים שפיתחו רבדומיוליזה היו בטיפול במקביל עם אזטימיב וסטטין. עם זאת, רבדומיוליזה דווחה לעיתים רחוקות ביותר עם אזטימיבה ומונוטרפיה. לעתים רחוקות מאוד בתוספת של ezetimibe לסוכנים אחרים הידועים כקשורים בסיכון מוגבר לרבדומיוליזה.

VYTORIN מכיל סימבסטטין. סימבסטטין, בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, גורם מדי פעם למיופתיה, המתבטאת בכאבי שרירים, רגישות או חולשה הקשורים לעליות ברמות הקריאטין קינאז (CK) מעל פי 10 מהגבול העליון של הנורמלי. מיופתיה מתבטאת לפעמים כרבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה משנית למיוגלובינוריה ותוצאות נדירות מאוד קטלניות התרחשו הסיכון למיופתיה גדל ברמות גבוהות של פעילות מעכבת HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה.

בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה קשור במינון לסימבסטטין. במאגר ניסויים קליניים בו טופלו 41,413 חולים בסימבסטטין, 24,747 (כ -60%) מתוכם נרשמו למחקרים עם חציון במעקב של 4 שנים לפחות, שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.03%, 0.08% ו- ​​0.61% לאחר 20, 40 ו -80 מ"ג ליום, בהתאמה. במחקרים אלה, המטופלים היו במעקב צמוד וכמה תרופות אינטראקציה לא נכללו.

במחקר קליני שבו מטופלים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב טופלו ב- simvastatin 80 מ"ג ליום (מעקב ממוצע של 6.7 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ -1.0% בהשוואה לשכיחות של 0.02% שנראו בחולים טופלו ב- 20 מ"ג ליום. כמחצית ממקרי מיופתיה אלה התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול עוקבת הייתה כ- 0.1% (ראה סעיפים 4.8 ו -5.1).

הסיכון למיופתיה גבוה יותר בחולים שטופלו ב- VYTORIN 10/80 מ"ג בהשוואה לטיפולים אחרים המבוססים על סטטינים עם יעילות דומה בהורדת LDL-C. לכן, יש להשתמש במינון VYTORIN 10/80 מ"ג רק בחולים עם היפר כולסטרולמיה חמורה ובסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולאריים שלא השיגו יעדי טיפול במינונים נמוכים יותר וכאשר ההטבות צפויות לחרוג מהסיכונים הפוטנציאליים. בחולים שטופלו ב- VYTORIN 10/80 מ"ג הזקוקים לסוכן אינטראקציה, יש להשתמש במינון נמוך יותר של VYTORIN או במשטר סטטינים חלופי בעל פוטנציאל נמוך יותר לאינטראקציות בין תרופות (ראה להלן. אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות ופסקאות 4.2, 4.3 ו- 4.5).

במחקר קליני שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת VYTORIN 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון מעקב של 4.9 שנים), l "שכיחות מיופתיה היה 0.2% עבור VYTORIN ו- 0.1% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).

במחקר קליני שבו מטופלים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם טופלו ב- simvastatin 40 מ"ג ליום (חציון מעקב של 3.9 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.05% לחולים. לא סינים (n = 7,367) לעומת 0.24% לחולים סינים (n = 5,468). למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה סינית, יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים VYTORIN לחולים באסיה ויש להשתמש בהכרח במינון הנמוך ביותר.

פונקציונליות מופחתת של חלבוני הובלה

תפקוד מופחת של חלבוני הובלה מסוג OATP עשוי להגדיל את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין ולהגביר את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה. תפקוד לקוי עשוי להתרחש הן כתוצאה מעיכוב על ידי תרופות אינטראקציה (למשל ציקלוספורין) והן בחולים נשאים של הגנוטיפ SLCO1B1 ג. 521T> ג

חולים הנושאים את האלל הגן SLCO1B1 (c.521T> C) המקודדים לחלבון OATP1B1 פחות פעיל, הגדילו את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין וסיכון גבוה יותר למיופתיה. הסיכון למיופתיה הקשור למינון גבוה (80 מ"ג) של סימבסטטין הוא כ -1% באופן כללי, ללא בדיקות גנטיות. בהתבסס על תוצאות מחקר SEARCH, נשאי C הומוזיגוטיים (הנקראים גם CC) שטופלו ב- 80 מ"ג יש להם 15% סיכון לפתח מיופתיה בתוך שנה, בעוד שהסיכון בנשאים הטרוזיגיים של אלל C (CT) הוא 1.5%. הסיכון היחסי הוא 0.3% בחולים עם הגנוטיפ השכיח ביותר (TT) (ראה סעיף 5.2). היכן זמין, יש לשקול גנוטיפינג לנוכחות האלל C כחלק מהערכת התועלת-סיכון לפני רישום של 80 מ"ג סימבסטטין למטופלים בודדים ויש להימנע ממינונים גבוהים, אצל אלה בהם נמצא גנוטיפ CC. עם זאת, היעדר הגן הזה בגנוטיפ אינו שולל את האפשרות להתפתחות מיופתיה.

מדידת רמות קריאטין קינאז

אין למדוד את רמות ה- CK לאחר פעילות גופנית מאומצת או בנוכחות כל סיבה חלופית לעלייה ב- CK מכיוון שהדבר עלול להקשות על הפרשנות של הנתונים. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול פי 5 מהגבול העליון של הנורמה), יש למדוד אותן מחדש תוך 5-7 ימים על מנת שהתוצאות יאושרו.

לפני הטיפול

יש ליידע את כל החולים המתחילים בטיפול ב- VYTORIN או להגדיל את המינון של VYTORIN על הסיכון למיופתיה ולהורות להם לדווח על כאבי שרירים, רגישות וחולשה בלתי מוסברים באופן מיידי.

יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם גורמים מועדים לרבדומיוליזה. על מנת לקבוע ערך התייחסות בסיסי, יש למדוד את רמת ה- CK לפני תחילת הטיפול במקרים הבאים:

• קשישים (גיל ≥ 65 שנים)

• מין נשי

• נזק לכליות

• תת פעילות של בלוטת התריס

• היסטוריה אישית או משפחתית של הפרעות שרירים תורשתיות

• היסטוריה של פרקים קודמים של רעילות שרירים עם סטטין או פיברט

• שימוש באלכוהול.

במקרים הנ"ל יש לשקול את הסיכון שהטיפול כרוך בו מול התועלת האפשרית, ובמקרה הטיפול מומלץ לעקוב אחר המטופל באופן הדוק יותר. אם המטופל עבר ניסיון קודם של הפרעות בשרירים בעת שטופל ב fibrate או בסטטין, יש להתחיל בטיפול בכל מוצר המכיל סטטינים (כגון VYTORIN) רק בזהירות. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמה), אין להתחיל בטיפול.

במהלך הטיפול

אם המטופל מדווח על כאבי שרירים, חולשה או התכווצויות במהלך הטיפול ב- VYTORIN, יש למדוד את רמות ה- CK. במקרה של רמות CK גבוהות באופן משמעותי (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמלי), בהיעדר פעילות גופנית מאומצת, יש להפסיק את הטיפול. ניתן לשקול הפסקת טיפול במקרה של תסמיני שרירים חמורים הגורמים לאי נוחות יומיומית, גם אם ערכי CK נותרו מתחת לגבול הגבוה מהרגיל העליון. יש להפסיק את הטיפול אם יש חשד למיופתיה מסיבה אחרת.

התקבלו דיווחים נדירים ביותר על מיופתיה נמק מתווכת חיסונית (IMNM) במהלך או לאחר טיפול בכמה סטטינים. IMNM מאופיין קלינית בחולשת שרירים פרוקסימלית מתמשכת ובהעלאת קריאטין קינאז בסרום, הנמשכות למרות הפסקת הטיפול בסטטינים (ראה סעיף 4.8).

אם הסימפטומים יורדים ורמות ה- CK חוזרות לנורמלי, ניתן לשקול חזרה של VYTORIN, או מוצר אחר המכיל סטטין אחר, במינון הנמוך ביותר ובפיקוח צמוד.

שיעור שכיחות גבוה יותר של מיופתיה נצפה בחולים שסובלים מ- simvastatin 80 מ"ג (ראו סעיף 5.1). מומלץ למדוד את רמות CK מעת לעת מכיוון שהן עשויות להיות שימושיות בזיהוי מקרים תת -קליניים של מיופתיה. עם זאת, אין ודאות כי ניטור כזה ימנע מיופתיה.

יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN באופן זמני כמה ימים לפני ניתוח אלקטיבי גדול ואם מתפתח מצב רפואי או כירורגי משמעותי.

אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות (ראו גם סעיף 4.5)

הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל באופן משמעותי על ידי שימוש במקביל ב- VYTORIN עם מעכבי CYP3A4 רבי עוצמה (כגון itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfrevinavir), bocepirviraz) עם ציקלוספורין, דנאזול וגמפיברוזיל. השימוש בתרופות אלו הינו התווית (ראה סעיף 4.3).

בשל הימצאות סימבסטטין ב- VYTORIN, הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל גם על ידי שימוש במקביל בפיברטים אחרים, ניאצין במינונים להורדת שומנים (≥ 1 גרם ליום) או על ידי שימוש במקביל באמיודרון, אמלודיפין, וראפאמיל או diltiazem עם כמה מנות של VYTORIN (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5). הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, עשוי להיות מוגבר כאשר VYTORIN ניתנת יחד עם חומצה fusidic (ראה סעיף 4.5).

כתוצאה מכך, לגבי מעכבי CYP3A4, שימוש בו-זמני ב- VYTORIN עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, contra-clarithromycin ו- telphromycin הם. ). אם לא ניתן להימנע מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים המגבירים את AUC פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך בנוסף, יש לנקוט משנה זהירות בעת שילוב VYTORIN עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil, diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5). יש להימנע מצריכה מקבילה של מיץ אשכוליות ו- VYTORIN.

אין לתת סימבסטטין יחד עם חומצה פוזידית. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה (ראה סעיף 4.5). בחולים בהם השימוש בחומצה fusidic מערכתית נחשב כחיוני, יש להפסיק את הטיפול בסטטינים במהלך הטיפול בחומצה fusidic. יש לייעץ למטופלים לפנות לטיפול רפואי מיידי אם מתפתחים תסמינים. של חולשת שרירים, כאבים או רגישות.

ניתן להציג מחדש את הטיפול בסטטינים שבעה ימים לאחר המנה האחרונה של חומצה fusidic. בנסיבות יוצאות דופן בהן נדרשת שימוש מערכתי ממושך בחומצה fusidic, למשל לטיפול בזיהומים חמורים, יש להעריך רק את הצורך במתן שיתוף של VYTORIN וחומצה fusidic. כל מקרה לגופו תחת פיקוח רפואי קפדני.

יש להימנע משימוש במקביל ב- VYTORIN במינונים העולים על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום וניאצין במינונים להורדת שומנים (≥1 גרם ליום) אלא אם כן התועלת הקלינית עשויה לעלות על הסיכון המוגבר למיופתיה. (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5).

מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו במתן טיפול מקביל של מעכבי HMG-CoA רדוקטאז ומינונים משני שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום), שניהם יכולים לגרום לקוצר ראייה כאשר ניתנים לבד.

במחקר קליני (חציון מעקב של 3.9 שנים) שכלל חולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם ורמות LDL-C מבוקרות היטב על סימבסטטין 40 מ"ג ליום עם או בלי ezetimibe 10 מ"ג, לא היה יתרון נוסף על תוצאות לב וכלי דם בתוספת מינונים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) המסוגלים לשנות את פרופיל השומנים (≥1 גרם ליום).

לכן, רופאים השוקלים טיפול משולב עם סימבסטטין ומינוני שינוי שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום) או מוצרים המכילים ניאצין צריכים לשקול היטב את היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים ועליהם לעקוב אחר המטופלים בקפידה אחר סימנים או תסמינים של כאבי שרירים, רגישות או חולשה, במיוחד במהלך חודשי הטיפול הראשוניים וכאשר מינונים של כל תרופה מוגברים.

יתר על כן, במחקר זה שכיחות מיופתיה הייתה כ 0.24% לחולים סינים שטופלו ב- simvastatin 40 מ"ג או ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג לעומת 1.24% לחולים סינים שטופלו בסימבסטטין. 40 מ"ג או ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג מנוהל יחד עם חומצה ניקוטינית / לארופיפרנט 2,000 מ"ג / 40 מ"ג שחרור שונה. למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה הסינית, מכיוון ששכיחות מיופתיה גבוהה יותר בקרב חולים סינים מאשר בחולים שאינם סינים, מתן הטיפול בו זמנית של VITORYN במינוני ניאצין (חומצה ניקוטינית) יכול לשנות את פרופיל השומנים. (≥ 1 גרם ליום) אינו מומלץ בחולים באסיה.

Acipimox קשור מבחינה מבנית לניאצין. למרות ש- acipimox לא נחקר, הסיכון להשפעות רעילות הקשורות לשרירים עשוי להיות דומה לזה של ניאצין.

יש להימנע משימוש במקביל ב- VYTORIN במינונים מעל 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום ואמיודרון, אמלודיפין, וראפמיל או דילטיאזם (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5).

חולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 במינונים טיפוליים בעת שימוש במקביל ל- VYTORIN, במיוחד במינונים גבוהים יותר של VYTORIN, עלולים להיות בעלי סיכון מוגבר למיופתיה.

במקרה של ניהול משותף של VYTORIN עם מעכב מתון של CYP3A4 (סוכנים שמגדילים את ה- AUC פי 2-5), ייתכן שיהיה צורך בהתאמת מינון. עבור כמה מעכבי CYP3A4 מתונים, למשל דילטיאזם, מומלץ מינון מרבי של 10/20 מ"ג של VYTORIN (ראה סעיף 4.2).

הבטיחות והיעילות של VYTORIN הניתנים עם פיברטים לא נחקרו. קיים סיכון מוגבר למיופתיה כאשר נעשה שימוש במקביל בסימווסטטין ופיברטים (במיוחד gemfibrozil). לכן, השימוש בו -זמני ב- VYTORIN וב- gemfibrozil הוא התווית (ראה סעיף 4.3) ושימוש במקביל עם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).

אנזימי כבד

במחקרי מינון משולבים מבוקרים שבהם מטופלים טופלו ב- ezetimibe ו- simvastatin, נצפו עליות רצופות בטרנסמינאזות (פי 3 מהגבול העליון של תקין [ULN]) (ראה סעיף 4.8).

בניסוי קליני מבוקר שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת VYTORIN 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון תקופת מעקב של 4.9 שנים), שכיחות העלאות רצופות של הטרנסמינאז (> פי 3 ULN) היו 0.7% עבור VYTORIN ו- 0.6% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).

מומלץ לבצע בדיקות תפקודי כבד לפני תחילת הטיפול ב- VYTORIN ולאחר מכן כאשר מצוין קלינית. חולים שמסובלים למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג צריכים לעבור בדיקה נוספת לפני הטיטרציה, 3 חודשים לאחר הטיטרציה למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג, ומדי פעם לאחר מכן (למשל, כל שישה חודשים) בשנה הראשונה לטיפול. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחולים המפתחים עלייה בטרנסמינאזות בסרום ובחולים אלו יש לחזור על בדיקות הדם באופן מיידי ולבצע אותן בתדירות גבוהה יותר לאחר מכן. אם רמות הטרנסמינאז מראות עדות להתקדמות, במיוחד אם הן עולות פי 3 מה- ULN והן מתמשכות, יש להפסיק את הטיפול התרופתי. שים לב כי ALT עשוי לנבוע משרירים, לכן עלייה ב- ALT ו- CK עשויה להצביע על מיופתיה (ראה לעיל מיופתיה / רבדומיוליזה).

היו דיווחים נדירים לאחר השיווק על אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית בחולים הנוטלים סטטינים, כולל סימבסטטין. אם מתרחשת פגיעה חמורה בכבד עם תסמינים קליניים ו / או היפרבילרובינמיה או צהבת במהלך הטיפול ב- VYTORIN, יש להפסיק את הטיפול באופן מיידי. אם לא נמצאה אטיולוגיה חלופית, אין להפעיל מחדש את הטיפול ב- VYTORIN.

יש להשתמש בזהירות ב- VYTORIN בחולים הצורכים כמויות משמעותיות של אלכוהול.

אי ספיקת כבד

בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור, VYTORIN אינו מומלץ (ראה סעיף 5.2).

סוכרת

כמה ראיות מצביעות על כך שסטטינים כאפקט קלאסי מעלים את רמת הגלוקוז בדם ובחלק מהחולים, בסיכון גבוה לפתח סוכרת, עלולים לגרום לרמה של היפרגליקמיה כך שטיפול אנטי סוכרתי מתאים.

עם זאת, סיכון זה עולה על ההפחתה בסיכון לכלי הדם עם שימוש בסטטינים ולכן לא אמורה להוות סיבה להפסקת הטיפול בסטטינים.

יש לעקוב אחר חולים בסיכון (גלוקוז בצום 5.6 עד 6.9 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות טריגליצרידים גבוהות, יתר לחץ דם) הן מבחינה קלינית והן מבחינה ביוכימית בהתאם להנחיות הלאומיות.

חולים ילדים (גילאי 10 עד 17)

הבטיחות והיעילות של אזטימיבה הניתנת יחד עם סימבסטטין בחולים בגילאי 10 עד 17 עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית הוערכו במחקר קליני מבוקר בקרב נערים מתבגרים (Tanner stage II ומעלה) ובבנות לאחר הניתוח. לפחות שנה.

במחקר מבוקר מוגבל זה, בדרך כלל לא הייתה השפעה על צמיחה מינית או התבגרות של נערים או נערות מתבגרים, או כל השפעה על אורך המחזור החודשי אצל בנות. עם זאת, ההשפעות של ezetimibe במשך תקופת טיפול> 33 שבועות על גדילה והתבגרות מינית לא נחקרו (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).

הבטיחות והיעילות של אזטימיבה הניתנת במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בחולים ילדים בגילאי 10 עד 17 שנים.

אזטימיבה לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 10 או בילדות לפני השהייה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).

היעילות ארוכת הטווח של טיפול באזטימיבה בחולים מתחת לגיל 17 להפחתת תחלואה ותמותה של מבוגרים לא נחקרה.

חבילות

הבטיחות והיעילות של ezetimibe הניתנים עם פיברטים לא נקבעו (ראה לעיל וסעיפים 4.3 ו -4.5).

נוגדי קרישה

אם VYTORIN מתווסף ל- warfarin, נוגד קרישה אחר של קומאר, או fluindione, יש לעקוב אחר יחס הנורמליזציה הבינלאומי (ראה סעיף 4.5).

מחלת ריאות ביניים

דווח על מקרים של מחלת ריאה אינטרסטיציאלית עם כמה סטטינים, כולל סימבסטטין, במיוחד עם טיפול ארוך טווח (ראה סעיף 4.8). התסמינים עשויים לכלול קוצר נשימה, שיעול לא פרודוקטיבי והידרדרות בבריאות הכללית (עייפות, ירידה במשקל וחום). אם יש חשד שחולה חלה במחלת ריאות ביניים, יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN.

חומרים עזר

חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

אינטראקציות פרמקודינמיות

אינטראקציות עם תרופות להורדת שומנים העלולות לגרום למיופתיה כאשר הן ניתנות לבד

הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, גדל במהלך הטיפול המקביל של סימבסטטין עם פיברטים. בנוסף, אינטראקציה פרמקוקינטית של סימבסטטין עם גמפיברוזיל גורמת לעלייה ברמות הפלזמה של סימבסטטין (ראה להלן, אינטראקציות פרמקוקינטיות וסעיפים 4.3 ו -4.4). מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו במתן טיפול מקביל של סימבסטטין ומינוני שינוי שומנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).

פיברטים עשויים להגביר את הפרשת הכולסטרול במרה, ולהוביל לצ'וליליטיס. במחקר פרה -קליני בכלבים, ezetimibe הגביר את הכולסטרול במרה בכיס המרה (ראה סעיף 5.3). למרות שהרלוונטיות של נתונים פרה -קליניים אלה לבני אדם אינה ידועה, לא מומלץ לתת טיפול מקביל של VYTORIN עם פיברטים (ראה סעיף 4.4).

אינטראקציות פרמקוקינטיות

המלצות המרשם לסוכנים באינטראקציה מסוכמים בטבלה הבאה (פרטים נוספים כלולים בטקסט; ראו גם סעיפים 4.2, 4.3 ו -4.4).

תרופות אינטראקציה הקשורות לסיכון מוגבר למיופתיה / רבדומיוליזה סוכני אינטראקציה רושם המלצות מעכבים חזקים של CYP3A4, למשל. התווית עם VYTORIN איטרקונזול קטוקונזול פוסקונאזול ווריקונזול אריתרומיצין קלריתרומיצין Telithromycin מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir) בוצפרביר טלפרביר נפזודון ציקלוספורין Danazol Gemfibrozil פיברטים אחרים לא מומלץ עם VYTORIN חומצה פוסידית ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום) לחולים באסיה, לא מומלץ להשתמש ב- VYTORIN אמיודרון אל תעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג של VYTORIN ליום אמלודיפין Verapamil דילטיאזם ניאצין (1 גרם ליום) מיץ אשכוליות הימנע ממיץ אשכוליות בעת נטילת VYTORIN

השפעות של תרופות רפואיות אחרות על VYTORIN

ויטורין

ניאצין: במחקר שנערך על 15 מבוגרים בריאים, שימוש במקביל ב- VYTORIN (10 מ"ג / 20 מ"ג ליום למשך 7 ימים) הניב עלייה קטנה בערכי AUC הממוצעים של ניאצין (22 %) וחומצה ניקוטינורית (19 %), בהתחשב כמו טבליות לשחרור ממושך של NIASPAN (1,000 מ"ג ליומיים ו -2,000 מ"ג ל -5 ימים שנלקחו לאחר ארוחת בוקר דלת שומן). באותו מחקר, שימוש במקביל ב- NIASPAN הביא לעלייה קלה בערכי AUC הממוצעים של ezetimibe (9%), ezetimibe הכולל (26%), סימבסטטין (20%) וחומצת סימבסטטין (35%) (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.4).

לא בוצעו מחקרים על אינטראקציה בין תרופות עם מינונים גבוהים יותר של סימבסטטין.

אזטימיבה

נוגדי חומצה: מתן תרופות נוגדות חומצה במקביל הפחית את קצב הספיגה של ezetimibe אך לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe. ירידה זו בקצב הספיגה אינה נחשבת למשמעותית קלינית.

כולסטיראמין: ניהול מקביל של כולסטירמין הפחית את השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) של ezetimibe הכולל (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) בכ -55%. הפחתה נוספת של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) עקב תוספת של VYTORIN לצ'ולסטיראמין עשויה להיות מופחתת על ידי אינטראקציה זו (ראה סעיף 4.2).

ציקלוספורין: במחקר שנערך על שמונה חולים לאחר השתלה לאחר כליה עם פינוי קריאטינין> 50 מ"ל לדקה במינונים יציבים של ציקלוספורין, מתן מנה אחת של 10 מ"ג אזטימיב הביאה לעלייה של פי 3.4 (טווח של פי 2.3-7.9 פעמים). ממוצע AUC עבור אזטימיב הכולל בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת בריאה ממחקר אחר שטופל ב- ezetimibe בלבד (n = 17). במחקר אחר, חולה מושתל עם אי ספיקת כליות חמורה שטופל בציקלוספורין ועוד מספר תרופות, הראה פי 12 חשיפה כוללת של ezetimibe בהשוואה לבקרות הקשורות שטופלו ב- ezetimibe בלבד. במחקר דו-שנתי מוצלב, מתוך שתים עשרה נבדקים בריאים, מתן יומי של ezetimibe 20 מ"ג למשך 8 ימים עם ציקלוספורין 100 מ"ג יחיד ביום 7 הביא ל עלייה ממוצעת של 15% ב- AUC של ציקלוספורין (טווח בין אחד ירידה של 10% ו -51% עלייה) בהשוואה למינון יחיד של 100 מ"ג ציקלוספורין בלבד. לא בוצעו מחקרים מבוקרים על ההשפעה של מתן טיפול בו זמני של ezetimibe על חשיפה של ציקלוספורין בחולי השתלת כליה. מתן טיפול מקביל של VYTORIN וציקלוספורין הוא התווית (ראה סעיף 4.3).

חבילות: ניהול מקביל של fenofibrate או gemfibrozil הגדיל את הריכוזים הכוללים של ezetimibe כ -1.5 ו -1.7 פי, בהתאמה. למרות שעליות אלו אינן נחשבות למשמעותיות מבחינה קלינית, מתן טיפול בו -זמני של VYTORIN עם gemfibrozil הוא התווית ועם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיפים 4.3 ו- 4.4).

סימבסטטין

סימבסטטין הוא מצע של ציטוכרום P450 3A4. מעכבים חזקים של ציטוכרום P450 3A4 מגבירים את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה על ידי הגדלת ריכוז הפעילות המעכבת של HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה במהלך טיפול בסימבסטטין. מעכבים כאלה כוללים itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir ו- nefazodone. Telithromycin גרם לעלייה פי 11 בחשיפה של חומצת סימבסטטין.

השילוב עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin ו- nefazodone הוא התווית כמו גם עם gemfibrozil ו cyclospor 4.3). אם אין מנוס מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמעלים את ה- AUC בערך פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך הטיפול יש לנקוט זהירות בעת שילוב VYTORIN עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil או diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.4).

פלוקונזול: דווחו מקרים נדירים של רבדומיוליזה הקשורים במתן טיפול סימבסטטין ופלוקונאזול במקביל (ראה סעיף 4.4).

ציקלוספורין: הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה גדל על ידי מתן ציקלוספורין במקביל ל- VYTORIN; לכן השימוש בציקלוספורין הוא התווית (ראו סעיפים 4.3 ו -4.4). למרות שהמנגנון אינו מובן במלואו, הוכח כי ציקלוספורין מגביר את ה- AUC של מעכבי רדוקטאז HMG-CoA. של חומצת סימבסטטין נובעת, בין השאר, מעיכוב של CYP3A4 ו / או OATP1B1.

Danazol: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן טיפול מקביל של danazol עם VYTORIN; לכן השימוש ב- danazol הוא התווית (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).

Gemfibrozil: gemfibrozil מגדיל את ה- AUC של מטבוליט החומצה של סימבסטטין פי 1.9, אולי עקב עיכוב של גלוקורונידציה ו / או OATP1B1 (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4). מתן טיפול מקביל עם gemfibrozil הוא התווית.

חומצה פוסידית

הסיכון למיופתיה כולל רבדומיוליזה עשוי להיות מוגבר על ידי מתן במקביל של חומצה fusidic מערכתית עם סטטינים. ניהול משותף של שילוב זה עלול לגרום לריכוז פלזמה מוגבר של שני הסוכנים. מנגנון האינטראקציה הזו (בין אם פרמקודינמית או פרמקוקינטית, או שניהם) עדיין אינו ידוע. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה. אם יש צורך בטיפול בחומצה fusidic, יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN למשך כל הטיפול בחומצה fusidic (ראה סעיף 4.4).

אמיודרון: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן אמודרון במקביל ל סימבסטטין (ראה סעיף 4.4). במחקר קליני דווח על מיופתיה אצל 6% מהחולים שטופלו בסימבסטטין 80 מ"ג ואמיודרון. לכן, המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול במקביל לאמיודרון.

חוסמי תעלות סידן

• Verapamil: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן וראפמיל במקביל עם סימבסטטין 40 מ"ג או 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4).

במחקר פרמקוקינטי, ניהול במקביל של סימבסטטין עם וראפמיל הביא לעלייה פי 2.3 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, ככל הנראה, בין היתר, בגלל עיכוב CYP3A4. לכן המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם verapamil.

• דילטיאזם: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה על ידי מתן טיפול מקביל של דילטיאזם עם סימבסטטין 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4). במחקר פרמקוקינטי, מתן טיפול מקביל של דילטיאזם וסימבסטטין גרם לעלייה של פי 2.7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, אולי בשל עיכוב CYP3A4. לכן המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם דילטיאזם.

• אמלודיפין: לחולים המטופלים במקביל לטיפול באמלודיפין וסימבסטטין יש סיכון מוגבר למיופתיה. במחקר פרמקוקינטי, מתן אמלודיפין במקביל גרם לעלייה פי 1.6 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. לכן המינון של VYTORIN לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום בחולים המקבלים אמלודיפין במקביל.

מעכבי CYP3A4 מתונים

לחולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 בעת שימוש במקביל ל- VYTORIN, במיוחד במינונים גבוהים יותר של VYTORIN, עלולים להיות סיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיף 4.4).

מעכבי חלבון ההובלה OATP1B1

חומצת סימבסטטין היא מצע של חלבון ההובלה OATP1B1. מתן תרופות במקביל המהוות מעכבים של חלבון ההובלה OATP1B1 עשוי להוביל לעלייה בריכוז הפלזמה של חומצת סימבסטטין ולסיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).

מיץ אשכוליות: מיץ אשכוליות מעכב ציטוכרום P450 3A4. צריכה מקבילה של סימבסטטין וכמויות גדולות (יותר מליטר ליום) של מיץ אשכוליות הביאו לעלייה פי 7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. גם צריכת 240 מ"ל של מיץ אשכוליות בבוקר וסימבסטטין בערב הביאה לעלייה פי 1.9. לכן יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות במהלך הטיפול ב- VYTORIN.

קולכיצין: דווחו דיווחים על מיופתיה ורבדומיוליזה עם מתן טיפול מקביל של קולכיצין וסימבסטטין בחולים עם אי ספיקת כליות. מומלץ לבצע ניטור קליני צמוד של מטופלים כאלה הנוטלים שילוב זה.

ריפמפיציןמכיוון שרפמפיצין הוא תורם רב עוצמה ל- CYP3A4, חולים המטפלים בטיפול ריפמפיצין ארוך טווח (למשל טיפול בשחפת) עלולים לחוות אובדן יעילות של סימבסטטין. במחקר פרמקוקינטי במתנדבים בריאים, השטח מתחת לעקומת ריכוז הפלזמה (AUC) של חומצת סימבסטטין ירד ב -93% עם מתן רמפמפיצין במקביל.

ניאצין: נצפו מקרים של מיופתיה / רבדומיוליזה עם סימבסטטין המנוהל במקביל למינונים משתנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).

השפעות VYTORIN על הפרמקוקינטיקה של מוצרי תרופות אחרים

אזטימיבה

במחקרים פרה-קליניים, הוכח כי ezetimibe אינו גורם לאנזימים של ציטוכרום P450 המעורבים במטבוליזם של תרופות. לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות מבחינה קלינית בין ezetimibe לבין תרופות הכפופות למטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 ו- 3A4, או N- אצטיל טרנספראז.

נוגדי קרישה: במחקר שנערך בקרב שנים עשר גברים מבוגרים בריאים, למתן טיפול בו זמני של ezetimibe (10 מ"ג פעם ביום) לא הייתה השפעה משמעותית על הזמינות הביולוגית של warfarin וזמן הפרוטומבין. עם זאת, התקבלו דיווחים לאחר השיווק על עלייה ביחס הנורמליזציה הבינלאומי בחולים שהוסיפו ezetimibe ל- warfarin או fluindione. אם VYTORIN מתווסף ל- warfarin או נוגד קרישה אחר של coumarin, או ל- fluindione, יש לעקוב אחר ה- INR כראוי ( ראה סעיף 4.4).

סימבסטטין

לסימבסטטין אין השפעה מעכבת על ציטוכרום P450 3A4. לכן לא צפויה פעולה של סימבסטטין על ריכוז פלזמה של חומרים שעברו חילוף חומרים באמצעות ציטוכרום P450 3A4.

נוגדי קרישה דרך הפה: בשני מחקרים קליניים, האחד במתנדבים רגילים והשני בחולים עם יתר כולסטרול, סימבסטטין 20-40 מ"ג ליום העצים במידה מתונה את השפעת נוגדי הקרישה של קומרין; זמן הפרותרומבין המדווח כ- International Normalized Ratio (INR) עלה מנקודת בסיס של 1.7 ל -1.8 ומנקודת בסיס של 2.6 עד 3.4 בקרב המתנדבים וחולי המחקר, בהתאמה. דווחו מקרים נדירים ביותר של INR גבוה. בחולים שטופלו בנוגדי קרישה מקומרין, יש לקבוע את זמן הפרוטומבין לפני תחילת הטיפול ב- VYTORIN ותדירות מספיקה בשלבי הטיפול המוקדמים על מנת להבטיח כי לא יתרחש שינוי משמעותי בזמן הפרוטומבין. לאחר שתועד זמן פרוטרומבין יציב, ניתן לעקוב אחר זמני הפרוטומבין במרווחים המומלצים באופן שגרתי לחולים הנוגדים נוגדי קרישה. אם המינון של VYTORIN משתנה או שהניהול מופסק, יש לחזור על אותו הליך. טיפול סימבסטטין לא נקשר לדימום או לשינויים בזמן הפרוטומבין בחולים שאינם מטופלים בטיפול נוגד קרישה.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

טרשת עורקים היא תהליך כרוני והפסקת התרופות להורדת שומנים במהלך ההריון חייבת להיות בעלת השפעה זניחה על הסיכון לטווח הארוך הכרוך בהיפרכולסטרולמיה ראשונית.

ויטורין

VYTORIN אסורה במהלך ההיריון. אין נתונים קליניים על השימוש ב- VYTORIN במהלך ההריון. מחקרים בבעלי חיים בטיפול משולב הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3).

סימבסטטין

בטיחות סימבסטטין בנשים בהריון לא נקבעה. לא נערכו מחקרים קליניים מבוקרים עם סימבסטטין בנשים בהריון. היו דיווחים נדירים על הפרעות מולדות בעקבות חשיפה תוך רחמית למעכבי HMG-CoA רדוקטאז. עם זאת, בניתוח פרוספקטיבי של כ -200 הריונות שנחשפו במהלך השליש הראשון ל- simvastatin או למעכב אחר הדוק של HMG-CoA רדוקטאז, שכיחות החריגות המולדות הייתה דומה לזה שנראה באוכלוסייה הכללית. מספר ההריונות הזה הספיק סטטיסטית כדי לשלול עלייה בחריגות מולדות פי 2.5 או יותר מהשכיחות הבסיסית.

למרות שאין כל עדות לכך ששכיחות הפרעות מולדות בצאצאיהם של מטופלים המטופלים בסימבסטטין או במעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים הקשורים זה לזה שונה מהאוכלוסייה הכללית, טיפול באמהות עם סימבסטטין עשוי להפחית את רמות העובר. מבשר לביוסינתזה של כולסטרול. מסיבה זו, אין להשתמש ב- VYTORIN בנשים בהריון, המעוניינות להיכנס להריון או חושדות שהן בהריון. יש להפסיק את הטיפול ב- VYTORIN למשך ההריון או עד שלא נקבע. שהאישה אינה בהריון (ראה סעיף 4.3).

אזטימיבה

אין נתונים לגבי השימוש ב- ezetimibe במהלך ההריון.

זמן האכלה

VYTORIN הוא התווית במהלך ההנקה.מחקרים בחולדות הראו כי ezetimibe מופרש בחלב. לא ידוע אם המרכיבים הפעילים של VYTORIN מופרשים בחלב אם (ראה סעיף 4.3).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות על כושר הנהיגה והשימוש במכונות. עם זאת, בעת נהיגה או שימוש במכונות יש לזכור כי דווח על סחרחורת.

04.8 תופעות לא רצויות

הבטיחות של VYTORIN (או של מתן טיפול מקביל של ezetimibe ו- simvastatin שווה ערך ל- VYTORIN) הוערכה בכ -12,000 חולים במחקרים קליניים.

תדרי ההשפעות הבלתי רצויות מסווגים כדלקמן: שכיחים מאוד (1/10 ≥), נפוצים ≥ 1/100,

ההשפעות הבלתי רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- VYTORIN (N = 2,404) ועם שכיחות גבוהה יותר מאשר פלסבו (N = 1,340).

תופעות לא רצויות עם VYTORIN עם שכיחות גבוהה יותר מאשר פלסבו סיווג מערכת ואיברים תופעות לוואי תדירות בדיקות אבחון ALT ו / או AST מוגברים; עלייה ב- CK בדם מְשׁוּתָף בילירובינמיה מוגברת; חומצת שתן מוגברת; הגדלת גמא-גלוטמיל-טרנספראז; עלייה ביחס מנורמל בינלאומי; פרוטאינוריה; ירידה במשקל נָדִיר הפרעות במערכת העצבים סְחַרחוֹרֶת; כְּאֵב רֹאשׁ נָדִיר הפרעות במערכת העיכול כאבי בטן; אי נוחות בבטן; כאבים בבטן העליונה; הפרעות בעיכול; גזים; בחילות; הקאות נָדִיר הפרעות עור ורקמות תת עוריות גירוד; פריחה נָדִיר הפרעות שריר ושלד וחיבור ארתרלגיה; התכווצות שרירים; חולשת שרירים; הפרעת שריר ושלד; כאב צוואר; כאבים בגפיים נָדִיר הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול אסתניה; עייפות; מְבוּכָה; בצקת היקפית נָדִיר הפרעות פסיכיאטריות הפרעת שינה נָדִיר

ההשפעות הבלתי רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- VYTORIN (N = 9,595) ועם שכיחות גבוהה יותר מסטטינים שניתנו פעם אחת (N = 8,883).

תופעות לא רצויות עם VYTORIN עם שכיחות גבוהה יותר מאשר סטטינים סיווג מערכת ואיברים תופעות לוואי תדירות בדיקות אבחון ALT ו / או AST מוגברים מְשׁוּתָף בילירובינמיה מוגברת; עלייה ב- CK בדם; הגדלת גמא-גלוטמיל-טרנספראז נָדִיר הפרעות במערכת העצבים כְּאֵב רֹאשׁ; paresthesia נָדִיר הפרעות במערכת העיכול התנפחות הבטן; שִׁלשׁוּל; פה יבש; בעיות בעיכול; הֲפָחָה; מחלת ריפלוקס במערכת העיכול; הוא התכופף נָדִיר הפרעות עור ורקמות תת עוריות גירוד; פריחה; סִרפֶּדֶת נָדִיר הפרעות שריר ושלד וחיבור מיאלגיה מְשׁוּתָף ארתרלגיה; כאב גב; התכווצות שרירים; חולשת שרירים; כאבי שרירים ושלד; כאבים בגפיים נָדִיר הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול אסתניה; כאב בחזה; עייפות; בצקת היקפית נָדִיר הפרעות פסיכיאטריות נדודי שינה נָדִיר

חולים ילדים (גילאי 10 עד 17)

במחקר שנערך בקרב חולים מתבגרים (בגילאי 10 עד 17) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (n = 248), נצפו עליות ב- ALAT ו / או ASAT (≥ 3 X ULN ברציפות) בקרב 3% (4 חולים) של מטופלים בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 2% (2 מטופלים) מהחולים בקבוצת הסימבסטטין מונוטרפיה; אחוזי העלייה ב- CPK (≥10 X ULN) היו 2% (2 מטופלים) ו -0% בהתאמה. לא דווח על מקרים של מיופתיה.

מחקר זה לא התאים להשוואת תופעות לוואי נדירות של תרופות.

חולים עם מחלת כליות כרונית

במחקר על הגנה על הלב והכליות (SHARP) (ראה סעיף 5.1), שכלל מעל 9,000 חולים שטופלו ב- VYTORIN 10/20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620), פרופילי הבטיחות היו דומים במהלך חציון תקופת מעקב של 4.9 שנים. במחקר זה נרשמו רק תופעות לוואי חמורות והפסקות עקב אירוע שלילי כלשהו. שיעורי ההפסקה עקב תופעות לוואי היו דומות (10.4% בחולים שטופלו ב- VYTORIN, 9.8% בחולים שטופלו בפלסבו). שכיחות מיופתיה / רבדומיוליזה הייתה 0.2% בחולים שטופלו ב- VYTORIN ו -0.1% בחולים שטופלו בפלסבו. במחקר זה לא נמצאו עלייה מובהקת סטטיסטית בשכיחות תופעות הלוואי שצוינו מראש, כולל סרטן (9.4% ל- VYTORIN, 9.5% עבור פלסבו), הפטיטיס, כריתת כיס המרה או סיבוכים של אבני מרה או דלקת הלבלב.

חקירות אבחון

במחקרי מינון משולבים, שכיחות העלאות החשובות מבחינה קלינית בטרנסמינאזות בסרום (ALT ו / או ASAT ≥ 3 X ULN, ערכים עוקבים) הייתה 1.7% בחולים שטופלו ב- VYTORIN. עליות אלה היו בדרך כלל אסימפטומטיות, לא היו קשורות לכולסטזיס וחזרו לתחילת המחקר לאחר הפסקת הטיפול או במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.4).

עלייה קלינית רלוונטית ב- CK (≥10 X ULN) נצפתה ב -0.2% מהחולים שטופלו ב- VYTORIN.

ניסיון לאחר השיווק

ההשפעות הבלתי רצויות הנוספות הבאות דווחו בשימוש לאחר השיווק עם VYTORIN או בניסויים קליניים או במהלך שימוש לאחר השיווק עם אחד המרכיבים הבודדים.

הפרעות בדם ובמערכת הלימפה: טרומבוציטופניה; אֲנֶמִיָה

הפרעות במערכת העצבים: נוירופתיה היקפית; פגיעה בזיכרון

הפרעות נשימה, חזה ו mediastinal: שיעול; קוֹצֶר נְשִׁימָה; מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (ראה סעיף 4.4)

הפרעות במערכת העיכול: עצירות; דלקת הלבלב; דַלֶקֶת הַקֵבָה

הפרעות עור ורקמות תת עוריות: התקרחות; erythema multiforme; תגובות רגישות יתר, כולל פריחה, אורטיקריה, אנפילקסיס, אנגיואדמה

הפרעות שריר ושלד וחיבור: התכווצויות שרירים; מיופתיה * (כולל מיוזיטיס); רבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה (ראה סעיף 4.4); tendinopathy, לפעמים מסובך על ידי קרע; מיופתיה נמק מתווכת חיסונית (IMNM) (תדירות לא ידועה) **.

* במחקר קליני, מיופתיה התרחשה בדרך כלל בחולים שטופלו ב- Simvastatin 80 מ"ג ליום בהשוואה לחולים שטופלו ב- 20 מ"ג ליום (1.0% מול 0.02% בהתאמה) (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).

** היו דיווחים נדירים ביותר על מיופתיה נמק מתווכת חיסונית (IMNM), מיופתיה אוטואימונית, במהלך או לאחר טיפול בכמה סטטינים. IMNM מאופיין על ידי: חולשת שרירים פרוקסימלית מתמשכת והעלאת קריאטין קינאז בסרום, הנמשכת למרות הפסקת הטיפול בסטטינים; ביופסיה של שרירים המציגה מיופתיה נמק ללא דלקת משמעותית; שיפור עם סוכני חיסון (ראה סעיף 4.4).

מטבוליזם והפרעות תזונה: ירידה בתיאבון

הפרעות בכלי הדם: גלי חום; לַחַץ יֶתֶר

הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול: כאב

הפרעות בכליות: צהבת / צהבת; אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית; cholelithiasis; דלקת שלפוחית ​​השתן

מערכת הרבייה והפרעות השד: זיקפה

הפרעות פסיכיאטריות: דיכאון, נדודי שינה

תסמונת רגישות לכאורה דווחה לעיתים רחוקות, כולל חלק מהדברים הבאים: אנגיואדמה, תסמונת זאבת, פולימיאלגיה ראומאטיקה, דרמטומיוזיטיס, דלקת כלי הדם, טרומבוציטופניה, אאוזינופיליה, עלייה בשיעור שקיעת אריתרוציטים, דלקות פרקים, אורטיקריה, אור רגישות, חום, צפצופים וחולשה.

חקירות: פוספטאז אלקליין מוגבר; בדיקת תפקודי כבד לא תקינה.

דווח על עלייה ברמות HbA1c ורמות הגלוקוז בסרום בצום עם סטטינים, כולל סימבסטטין.

היו דיווחים נדירים לאחר שיווק על פגיעה קוגניטיבית (למשל אובדן זיכרון, שכחה, ​​אמנזיה, פגיעה בזיכרון, בלבול) הקשורים לשימוש בסטטינים, כולל סימבסטטין. הדיווחים היו בדרך כלל לא רציניים והפיכים לאחר הפסקת טיפול בסטטינים עם זמנים משתנים להופעת הסימפטומים (יום עד שנים) ופתרון סימפטומים (חציון 3 שבועות).

תופעות הלוואי הנוספות הבאות דווחו עם כמה סטטינים:

• הפרעות שינה, כולל סיוטים

• בעיות בתפקוד המיני

• סוכרת: התדירות תלויה בנוכחות או בהיעדר גורמי סיכון (צום גלוקוז בדם ≥ 5.6 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות טריגליצרידים גבוהות, היסטוריה של יתר לחץ דם).

04.9 מנת יתר

ויטורין

במקרה של מנת יתר יש לנקוט באמצעים סימפטומטיים ותומכים. מתן טיפול בו זמני של ezetimibe (1,000 מ"ג / ק"ג) וסימבסטטין (1,000 מ"ג / ק"ג) נסבל היטב במחקרי רעילות אוראלית חריפה בעכברים וחולדות. בבעלי חיים אלה לא נצפו סימנים קליניים של רעילות. אומדן LD50 בעל פה לשני המינים היה ezetimibe ≥ 1,000 mg / kg / simvastatin ≥ 1,000 mg / kg.

אזטימיבה

במחקרים קליניים, מתן אזטימיבה, 50 מ"ג ליום ל -15 נבדקים בריאים עד 14 ימים, או 40 מ"ג ליום ל -18 חולים עם היפר -כולסטרולמיה ראשונית עד 56 ימים, נסבל בדרך כלל היטב. מספר מקרים של מנת יתר דווחו; רובם לא היו קשורים לתופעות לוואי. תופעות הלוואי שדווחו לא היו חמורות. בבעלי חיים לא נצפתה רעילות לאחר מינונים אוראליים בודדים של 5,000 מ"ג לק"ג אזטימיבה בחולדות ובעכברים ו -3,000 מ"ג לק"ג בכלבים.

סימבסטטין

מספר מקרים של מנת יתר דווחו; המינון המרבי שנלקח היה 3.6 גרם. כל החולים התאוששו ללא תוצאות.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: מעכבי HMG-CoA רדוקטאז בשילוב עם חומרים פרמקולוגיים אחרים המשנים את פרופיל השומנים.

קוד ATC: C10BA02.

VYTORIN (ezetimibe / simvastatin) הוא מוצר להורדת שומנים המעכב באופן סלקטיבי את ספיגת הכולסטרול וסטרולים צמחיים קשורים ומעכב את הסינתזה האנדוגנית של כולסטרול.

מנגנון הפעולה:

ויטורין

כולסטרול פלזמה נגזר מספיגת מעיים וסינתזה אנדוגנית. VYTORIN מפחית רמות גבוהות של הכולסטרול הכולל (סה"כ C), LDL-C, אפוליפופרוטאין B (Apo B), טריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (C-non-HDL), ומעלה את הכולסטרול הגבוה צפיפות ליפופרוטאין (HDL-C) באמצעות עיכוב כפול של ספיגה וסינתזה של כולסטרול.

אזטימיבה

Ezetimibe מעכב את ספיגת הכולסטרול במעי. אזטימיבה פעילה בעל פה ובעלת מנגנון פעולה השונה מזה של סוגים אחרים של חומרים להורדת כולסטרול (למשל סטטינים, חומרי מרה [שרפים], נגזרות חומצת סיבים וסטנולים צמחיים). היעד המולקולרי של אזטימיבה הוא טרנספורטר סטרול. , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), האחראי על ספיגת המעיים של כולסטרול ופיטוסטרולים.

אזטימיבה ממוקמת ברמת גבול המברשת של המעי הדק ומעכבת את ספיגת הכולסטרול, וגורמת לירידה במעבר כולסטרול המעי לכבד; סטטינים מפחיתים את סינתזת הכולסטרול בכבד ושני המנגנונים המובהקים הללו מייצרים הפחתה משלימה של הכולסטרול. במחקר קליני בן שבועיים שנערך בקרב 18 חולים עם יתר כולסטרול, ezetimibe עיכב את ספיגת הכולסטרול במעי ב -54% בהשוואה לפלסבו.

סדרת מחקרים פרה -קליניים בוצעו על מנת לקבוע את הסלקטיביות של ezetimibe בעיכוב ספיגת הכולסטרול. Ezetimibe עיכבה את ספיגת הכולסטרול [14C] ללא השפעה על ספיגת טריגליצרידים, חומצות שומן, חומצות מרה, פרוגסטרון, אתניל אסטרדיול, או ויטמינים מסיסים בשומן A ו- D.

סימבסטטין

לאחר בליעה דרך הפה, סימבסטטין, שהוא לקטון לא פעיל, מנוזל בכבד לצורה הפעילה המקבילה של בטא-חמצן, בעלת פעילות מעכבת חזקה על רדוקטאז HMG-CoA (3-הידרוקסי -3-מתילגלוטריל CoA רדוקטאז). אנזים זה מזרז את ההמרה של HMG-CoA ל- mevalonate, שלב מוקדם ומגביל בביוסינתזה של כולסטרול.

הוכח כי סימבסטטין מפחית הן ריכוז LDL-C תקין והן גבוה. LDL נוצר מליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ובעיקר מתפוגג על ידי קולטן ה- LDL בעל זיקה גבוהה. C-VLDL) והשראת קולטן ה- LDL, מה שמוביל לירידה בייצור ולעלייה בקטבוליזם של LDL-C. Apolipoprotein B גם יורד באופן משמעותי במהלך הטיפול ב- simvastatin. Simvastatin גם מגביר באופן מתון את HDL-C ומפחית את ה- TG בפלזמה. כתוצאה משינויים אלה, היחסים בין הכולסטרול הכולל / HDL-C ו- LDL-C / C- HDL מופחתים.

מחקרים קליניים

בניסויים קליניים מבוקרים, VYTORIN הפחית באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C, Apo B, TG, ו- non-HDL-C, והגדיל את ה- HDL-C בחולים עם יתר כולסטרולמיה.

היפרכולסטרולמיה ראשונית

במחקר בן 8 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, 240 חולים עם היפרכולסטרולמיה שנמצאו כבר בטיפול סימבסטטין חד-פעמי ושלא הצליחו להשיג את מטרת LDL-C על פי התוכנית הלאומית לחינוך כולסטרול (NCEP) (מ -2, 6 עד 4.1 ממול / ליטר [100 עד 160 מ"ג / ד"ל בהתאם למאפייני הבסיס) חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג או פלסבו בנוסף לטיפול הסימווסטטין הקיים שלהם. לא הגיעו ליעד LDL-C בסיסי (~ 80%), באופן משמעותי. יותר מטופלים שאקראו ezetimibe שניתנו עם סימבסטטין השיגו את יעד ה- LDL-C בנקודת הסיום של המחקר בהשוואה לחולים שהופעלו באקראי לפלצבו שניתנו במקביל ל- simvastatin, 76% ו -21.5% בהתאמה.

ירידה מקבילה ב- LDL-C עבור ezetimibe או פלסבו שניתנו במקביל ל- simvastatin היו שונות באופן משמעותי (27% ו -3% בהתאמה).

יתר על כן, ezetimibe, הניתנת במקביל לטיפול Simvastatin, הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, Apo B, TGs בהשוואה לפלסבו הניתן במקביל ל- Simvastatin.

במחקר רב-מרכזי כפול סמיות של 24 שבועות, 214 חולים עם סוכרת סוג 2 שטופלו בתיאזולידינדיונים (רוזיגליטזון ופיוגליטזון) למשך 3 חודשים לפחות ו -20 מ"ג סימבסטטין למשך 6 שבועות לפחות עם ממוצע LDL-C של 2.4 mmol / l (93 מ"ג / ד"ל), חולקו באקראי לקבלת סימבסטטין 40 מ"ג או מתן חומרים פעילים מקבילים ל- VYTORIN 10 מ"ג / 20 מ"ג. VYTORIN 10 מ"ג / 20 מ"ג היה יעיל יותר באופן משמעותי מהכפלת מינון הסימבסטטין ל -40 מ"ג בהפחתה נוספת של LDL-C (-21% ו -0%, בהתאמה), סך-C (-14% ו -1%, בהתאמה), Apo B (-14% ו -2%, בהתאמה), ו- C שאינם HDL (-20% ו -2%, בהתאמה) על הירידות שנצפו עם סימבסטטין 20 מ"ג. ל- HDL-C ו- TG בין שתי קבוצות הטיפול. התוצאות לא הושפעו מסוג הטיפול בתאזילידינדיונים.

היעילות של נקודות החוזק השונות של VYTORIN (10 מ"ג / 10 מ"ג עד 10 מ"ג / 80 מ"ג / יום) הודגמה במחקר רב-מרכזי של 12 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, כולל כל המינונים. זמין של VYTORIN והכל נקודות החוזק הקשורות של סימבסטטין.

כאשר השוו בין מטופלים שטופלו בכל נקודות החוזק של VYTORIN לחולים שטופלו בכל נקודות החוזק של סימבסטטין, VYTORIN הפחית באופן משמעותי את סך C-, LDL-C ו- TG (ראו טבלה 1) וגם Apo B (-42% ו- -29% בהתאמה) , שאינם HDL-C (-49% ו -34%, בהתאמה) וחלבון C-reactive (-33% ו- -9%, בהתאמה). ההשפעות של VYTORIN על HDL-C היו דומות לאפקטים שנראו עם סימבסטטין. ניתוח נוסף הראה כי VYTORIN הגביר באופן משמעותי את ה- HDL-C בהשוואה לפלסבו.

שולחן 1

תגובה ל- VYTORIN בחולים עם היפר -כולסטרולמיה ראשונית

(ממוצע שינוי בשיעור מההתחלה בהיעדר טיפול ב)

יַחַס (מינונים יומיים) לא. סה"כ ג C-LDL C-HDL TGa נתונים משולבים (כל המינונים של VYTORIN) ג 353 -38 -53 +8 -28 נתונים משולבים (כל מינוני סימבסטטין) ג 349 -26 -38 +8 -15 אזטימיבה 10 מ"ג 92 -14 -20 +7 -13 תרופת דמה 93 +2 +3 +2 -2 VYTORIN לכל מנה 10/10 87 -32 -46 +9 -21 10/20 86 -37 -51 +8 -31 10/40 89 -39 -55 +9 -32 10/80 91 -43 -61 +6 -28 סימבסטטין לכל מנה 10 מ"ג 81 -21 -31 +5 -4 20 מ"ג 90 -24 -35 +6 -14 40 מ"ג 91 -29 -42 +8 -19 80 מ"ג 87 -32 -46 +11 -26

a עבור טריגליצרידים, סטייה של חציון אחוז מהקווים הבסיסיים

ב בסיסית - לא בטיפול תרופתי להורדת שומנים

c מינונים משולבים של VYTORIN (10 / 10-10 / 80) הפחיתו באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C ו- TG, בהשוואה לסימבסטטין, והעלו את ה- HDL-C באופן משמעותי בהשוואה לפלסבו.

במחקר שתוכנן באופן דומה, התוצאות לכל הפרמטרים של השומנים היו עקביים באופן כללי. בניתוח משולב של שני המחקרים הללו, תגובת השומנים ל- VYTORIN הייתה דומה בחולים עם רמות TG העולות על 200 מ"ג / ד"ל.

בניסוי קליני רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר (ENHANCE), 720 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג (n = 357) או סימבסטטין 80 מ"ג (n = 363) למשך 2 שנים. מטרתו העיקרית של המחקר הייתה לחקור את ההשפעה של הטיפול המשולב ezetimibe / simvastatin על עובי האינטימה והתקשורת (IMT) של עורק הצוואר בהשוואה ל- simvastatin בלבד. עדיין לא הוכחה השפעתו של סמן זה. פונדקאית. לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.

נקודת הסיום העיקרית, השינוי הממוצע ב- IMT של כל ששת קטעי הצוואר, לא הייתה שונה באופן משמעותי (p = 0.29) בין שתי קבוצות הטיפול בהתבסס על מדידות אולטרסאונד במצב B. עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם simvastatin 80 מ"ג או simvastatin 80 מ"ג בלבד, עובי האינטימה והטוניקות המדיאליות עלה ב -0.0111 מ"מ וב -0.0058 מ"מ, בהתאמה, לאורך משך המחקר בן השנתיים (בתחילת המחקר, מדידת IMT ממוצעת של הצוואר הייתה 0.68 מ"מ ו- 0.69 מ"מ, בהתאמה).

Ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג הפחיתו LDL-C, סה"כ C, Apo B ו- TG באופן משמעותי יותר מאשר סימבסטטין 80 מ"ג. עבור שתי קבוצות הטיפול העלייה באחוזים ב- C -HDL הייתה דומה. תגובות שליליות שדווחו עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג תואמות את פרופיל הבטיחות הידוע שלה.

VYTORIN מכיל סימבסטטין. בשני ניסויים קליניים גדולים מבוקרי פלסבו, מחקר הישרדות סימבסטטין סקנדינבי (20-40 מ"ג n = 4,444 חולים) ה מחקר הגנת הלב (40 מ"ג; N = 20,536 חולים), השפעת הטיפול בסימבסטטין הוערכה בחולים בסיכון גבוה לאירועים כליליים עקב מחלות לב כליליות מתמשכות, סוכרת, מחלות כלי דם היקפיים, היסטוריה של שבץ או מחלות מוחיות אחרות. טיפול בסימווסטטין יש הוכח כמפחית: את הסיכון לתמותה כוללת באמצעות הפחתת מקרי מוות כתוצאה מ CHD; הסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ; והצורך בניתוח עם הליכי כלי דם לב וכלי דם.

מחקר היעילות של הפחתות נוספות של כולסטרול והומוציסטאין (SEARCH) העריך את השפעת הטיפול ב- simvastatin 80 מ"ג לעומת 20 מ"ג (חציון מעקב של 6.7 שנים) על אירועים וסקולריים גדולים (MVE; מוגדרים כלב איסכמי קטלני) מחלה, אוטם שריר הלב לא קטלני, הליך כלי דם כלילי, שבץ לא קטלני או קטלני, או הליך רסקולריזציה היקפי) אצל 12,064 חולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב. לא היה הבדל משמעותי בשכיחות MVE בין שתי הקבוצות; סימבסטטין 20 מ"ג (n = 1,553; 25.7%) לעומתסימבסטטין 80 מ"ג (n = 1,477; 24.5%); RR 0.94, 95% CI: 0.88 עד 1.01. ההבדל המוחלט ברמת ה- LDL-C בין שתי הקבוצות במהלך המחקר היה 0.35 ± 0.01 ממול / ל '. פרופילי הבטיחות היו דומים בין שתי קבוצות הטיפול למעט שכיחות מיופתיה שהייתה כ -1.0% לחולים שטופלו ב- simvastatin 80 מ"ג לעומת 0.02% לחולים שטופלו ב- 20. מ"ג. כמחצית ממקרי המיופתיה הללו התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול שלאחר מכן הייתה כ- 0.1%.

הוכח כי ויטורין מפחית אירועים קרדיווסקולאריים גדולים בחולים עם מחלת כליות כרונית; עם זאת, עלייה בתועלת של VYTORIN על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בהשוואה לזו שהוכחה עבור סימבסטטין לא נקבעה סופית.

מחקרים קליניים בחולי ילדים (גילאי 10 עד 17)

במחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר, 142 בנים (טאנר שלב ב 'ומעלה) ו -106 בנות לאחר גיל המעבר, בגילאי 10 עד 17 (גיל ממוצע 14.2 שנים) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (אם הטרוזיגוטית) עם LDL-C בסיסי. ערכים בין 4.1 ל -10.4 ממול / ליטר חולקו באקראי ל- ezetimibe 10 מ"ג בניהול סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) או סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) לבד למשך 6 שבועות, ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג יחד -מנוהל או סימבסטטין 40 מ"ג לבד במשך 27 השבועות הקרובים, ולאחר מכן אזטימיבה וסימבסטטין (10 מ"ג, 20 מ"ג או 40 מ"ג) ניתנים יחד בתווית פתוחה למשך 20 שבועות.

בשבוע 6, ezetimibe ניתנה יחד עם סימבסטטין (כל המינונים) הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C (38% לעומת 26%), LDL-C (49% מול 34%), Apo B (39% מול 27%) ולא HDL-C (47% מול 33%) לעומת סימבסטטין בלבד (כל המינונים). התוצאות היו דומות בין שתי קבוצות הטיפול ב- TG ו- HDL-C (-17% לעומת -12% ו -7% לעומת +6%, בהתאמה. בשבוע 33 התוצאות היו תואמות את התוצאות של שבוע 6 ויותר חולים ב- ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג (62%) השיגו "מטרה טיפולית אידיאלית על פי NCEP AAP (

הבטיחות והיעילות של אזטימיבה במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17. יעילות לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 17. טיפול ארוך טווח עם אזטימיבה. בהפחתת תחלואה ותמותה בבגרות.

היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)

מחקר אקראי, כפול סמיות, בן 12 שבועות, נערך בחולים עם אבחנה קלינית ו / או גנוטיפית של IF הומוזיגוט. נותחו נתונים מתת -קבוצה של חולים (n = 14) שטופלו בסימבסטטין 40 מ"ג בתחילת המחקר. הגדלת המינון של סימבסטטין מ -40 ל -80 מ"ג (n = 5) הביאה לירידה של 13% ב- LDL-C מהתחלה בהשוואה ל- 40 מ"ג סימבסטטין. ניהול משותף של אזטימיב וסימבסטטין המקביל ל- VYTORIN (10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג. / 80 מ"ג יחד, n = 9) הביאו לירידה של 23% ב- LDL-C מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 מ"ג. בחולים שניתנו יחד עם ezetimibe ו- simvastatin המקבילים ל- VYTORIN (10 מ"ג / 80 מ"ג, n = 5) , הופחתה הפחתה של LDL-C של 29% מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 מ"ג.

מניעת אירועי כלי דם גדולים במחלת כליות כרונית (CKD)

מחקר המחקר על הלב והכלייה (SHARP) היה מחקר רב לאומי, אקראי, מבוקר פלסבו, כפול סמיות, על 9,438 חולים עם מחלת כליות כרונית, שליש מהם עברו דיאליזה בתחילת המחקר. בסך הכל 4,650 מטופלים חולקו ל- VYTORIN 10/20 ו -4,620 לפלסבו, ועקבו אחר חציון של 4.9 שנים. חולים היו בגיל ממוצע של 62 שנים ו -63% היו גברים, 72% קווקזים, 23% סוכרתיים, ולמי שאינם בדיאליזה, ממוצע קצב הסינון הגלומרולרי (eGFR) היה 26.5 מ"ל / דקה. / 1.73 מ"ר. ללא קריטריון הכללת מחקר שומנים. ממוצע LDL-C בסיסי עמד על 108 מ"ג / ד"ל. לאחר שנה, כולל מטופלים שכבר לא נטלו תרופת מחקר, LDL-C הופחת ב -26% בהשוואה לפלסבו על ידי סימבסטטין 20 מ"ג בלבד וב -38 % לפי VYTORIN 10/20 מ"ג.

ההשוואה העיקרית שצוינה בפרוטוקול SHARP הייתה "ניתוח כוונה לטיפול של" אירועים וסקולריים גדולים "(MVE; מוגדר כאוטם שריר הלב לא קטלני או מוות לב, שבץ או כל הליך רסקולריזציה) רק באותם מטופלים שהתחילו באופן אקראי לקבוצות VYTORIN (n = 4,193) או פלסבו (n = 4,191). ניתוחים משניים כללו את אותו מורכב המנותח עבור כל הקבוצות האקראיות (תחילת המחקר או שנה אחת) ל- VYTORIN (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) כמו כמו גם את המרכיבים של מרוכב זה.

ניתוח נקודת הסיום העיקרית הראה כי VYTORIN הפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים (749 חולי אירוע בקבוצת הפלסבו לעומת 639 בקבוצת VYTORIN) עם הפחתה בסיכון יחסי של 16% (p = 0.001).

עם זאת, עיצוב מחקר זה לא איפשר תרומה נפרדת של ezetimibe החד -רכיבי ליעילות כדי להפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים בחולי CKD.

רכיבים בודדים של MVEs בכל החולים האקראיים מוצגים בטבלה 2. VYTORIN הפחית באופן משמעותי את הסיכון לשבץ ולכל רסקולריזציה, ללא הבדלים מספריים משמעותיים המעדיפים את VYTORIN לאוטם שריר הלב לא קטלני ולמוות לבבי.

שולחן 2

אירועי כלי דם עיקריים לפי קבוצת טיפול בכל החולים האקראיים ב- SHARPa

תוֹצָאָה ויטורין 10/20 (N = 4,650) תרופת דמה (N = 4,620) דוח סיכונים (95% CI) ערך P אירועי כלי דם מרכזיים 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 אוטם שריר הלב לא קטלני 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 מוות לבבי 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 כל סוג של שבץ 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 שבץ לא דימומי 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 שבץ דימומי 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 כל סוג של כלי דם מחדש 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 אירועים טרשתיים עיקריים (MAE) ב 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

ניתוח על פי כוונת הטיפול בכל חולי SHARP באקראי ל- VYTORIN או לפלסבו בתחילת המחקר או בשנה אחת.

ב MAE; מוגדר כמורכב של אוטם שריר הלב הלא קטלני, מוות כלילי, אי שבץ

דימום או כל כלי דם מחדש

ההפחתה המוחלטת של כולסטרול LDL שהושג עם VYTORIN הייתה נמוכה יותר בקרב מטופלים עם LDL-C בסיסי נמוך יותר (

היצרות מסתם אאורטלי

סימבסטטין ואזטימיבה לטיפול בהיצרות אבי העורקים (SEAS) היה מחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, עם משך ממוצע של 4.4 שנים בקרב 1,873 חולים עם היצרות אאורטית אסימטית (AS), המתועד לפי זרימת שיא של אבי העורקים הנמדדת לפי דופלר בין 2.5 ל 4.0 m / s. נרשמו רק מטופלים אשר טיפול סטטינים לא נחשב כנדרש על מנת להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים. המטופלים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת פלצבו או אזטימיבה 10 מ"ג וסימבסטטין 40 מ"ג מדי יום בשיתוף.

נקודת הסיום העיקרית הייתה מכלול של אירועים קרדיווסקולאריים גדולים (MCE) המורכבים ממוות לב וכלי דם, החלפת שסתום אבי העורקים הניתוחי (AVR), אי ספיקת לב (CHF) הנובעת מהתקדמות AS, אוטם שריר הלב לא קטלני, השתלת מעקף עורקים כליליים (CABG )), התערבות כלילית כלילית (PCI), אשפוז בגלל אנגינה לא יציבה ושבץ לא דימומי נקודות הסיום המשניות העיקריות היו תת-קבוצות מורכבות של קטגוריות האירועים של נקודת הסיום העיקרית.

בהשוואה לפלצבו, ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג לא הפחית באופן משמעותי את הסיכון ל- MCE. התוצאה העיקרית התרחשה בקרב 333 חולים (35.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב- 355 חולים (38.2%) בקבוצת הפלסבו (יחס הסיכון בקבוצת ezetimibe / simvastatin, 0.96; מרווח ביטחון 95%, 0.83 עד 1.12; p = 0.59) החלפת שסתום אבי העורקים בוצעה ב -267 חולים (28.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב -278 מטופלים (29.9%) בקבוצת הפלסבו (יחס סיכון, 1.00; 95%CI, 0.84 עד 1.18; p = 0.97) למספר חולים היו אירועי לב וכלי דם איסכמיים בקבוצת ezetimibe / simvastatin (n = 148) בהשוואה לקבוצת הפלסבו (n = 187) (יחס סיכון, 0.78; 95% CI, 0.63 ל 0.97; p = 0.02), בעיקר בשל למספר החולים הקטן יותר הם עברו השתלת מעקף עורקים כליליים.

סרטן הופיע בתדירות גבוהה יותר בקבוצת ezetimibe / simvastatin (105 לעומת 70, p = 0.01). הרלוונטיות הקלינית של תצפית זו אינה ודאית שכן במחקר ה- SHARP הגדול יותר המספר הכולל של חולים עם כל סוג של סרטן (438 בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 439 בקבוצת הפלסבו) לא היה שונה ולכן התוצאה של SEAS מחקר זה לא יכול להיות מאושר על ידי SHARP.

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות במהלך מתן במקביל של ezetimibe ו- simvastatin.

קְלִיטָה:

ויטורין

VYTORIN מקבילה ביולוגית לניהול מקביל של ezetimibe ו- simvastatin.

אזטימיבה

לאחר מתן אוראלי, ezetimibe נספג במהירות ובהרחבה מצומדות לגלוקורוניד הפנולי הפעיל (ezetimibe-glucuronide). ריכוזי שיא ממוצעים של פלזמה (Cmax) נצפים תוך 1-2 שעות עבור ezetimibe-glucuronide ו- 4 -12 שעות עבור ezetimibe. לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית המוחלטת של ezetimibe מכיוון שהמתחם כמעט בלתי מסיס במדיום מימי המתאים להזרקה.

מתן מזון מקביל (ארוחות עתירות שומן או ללא שומן) לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe דרך הפה הניתנת כטבליות של 10 מ"ג.

סימבסטטין

זמינותה של חומצת β-הידרוקסי הפעילה למחזור הדם המערכתי לאחר מנה אורבלית של סימבסטטין נמצאה פחותה מ -5% מהמינון, התואמת מיצוי נרחב בכבד בכבד. המטבוליטים העיקריים של סימבסטטין הנמצאים בפלזמה אנושית הם חומצת β-hydroxy וארבעה מטבוליטים פעילים אחרים.

פרופיל הפלזמה של מעכבי הכולל והמעכבים הפעילים לא השתנה על ידי מתן סימבסטטין מיד לפני ארוחה סטנדרטית בהשוואה לצום.

הפצה:

אזטימיבה

Ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide נקשרים 99.7% ו-88-92% לחלבוני פלזמה אנושיים, בהתאמה.

סימבסטטין

הן סימבסטטין והן חומצת β-hydroxy נקשרים לחלבוני פלזמה אנושיים (95%).

פרמקוקינטיקה חד -מימדית ומרובה של סימבסטטין לא הראתה הצטברות של תרופות לאחר מספר מנות. בכל המחקרים הפרמקוקינטיים לעיל, הריכוז המרבי של מעכבים התרחש 1.3 עד 2.4 שעות לאחר המינון.

ביו טרנספורמציה:

אזטימיבה

אזטימיבה מתבטלת בעיקר במעי הדק והכבד באמצעות צמידת גלוקורוניד (תגובה שלב II) עם הפרשת מרה לאחר מכן. מטבוליזם חמצוני מינימלי (תגובה שלב I) נצפה בכל המינים שהוערכו. Ezetimibe ו- ezetimibe glucuronide הם התרכובות העיקריות של התרופות המצויות בפלזמה, המהוות כ-10-20% ו-80-90% מהתרופה הכוללת בפלזמה, בהתאמה. הן ezetimibe והן ezetimibe-glucuronide מסולקות לאט. מהפלזמה עם עדויות. מחזור enterohepatic משמעותי. מחצית החיים של ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide הינה כ -22 שעות.

סימבסטטין

סימבסטטין הוא לקטון לא פעיל אשר מנוזל במהירות in vivo ב- β-hydroxyacid המקביל, מעכב חזק של רדוקטאז HMG-CoA. הידרוליזה מתרחשת בעיקר בכבד; קצב ההידרוליזה בפלזמה אנושית איטי מאוד.

בבני אדם, סימבסטטין נספג היטב ועובר מיצוי מעבר ראשון בכבד. מיצוי בכבד תלוי בזרימת דם בכבד. הכבד הוא אתר הפעולה העיקרי שלו, עם הפרשה לאחר מכן של חומרים מקבילים במרה. זמינות התרופה הפעילה במחזור המערכתי היא אפוא נמוכה.

לאחר ניהול תוך ורידי של מטבוליט חומצת β-הידרוקסי, מחצית החיים הממוצעת שלו הייתה 1.9 שעות.

חיסול:

אזטימיבה

לאחר מתן אוראלי של 14C ezetimibe (20 מ"ג) בבני אדם, סך ezetimibe היווה כ -93% מסך רדיואקטיביות הפלזמה. כ -78% ו -11% מהרדיואקטיביות הניתנת התאוששה בצואה ובשתן, בהתאמה, במשך תקופת איסוף דגימות בת 10 ימים. לאחר 48 שעות לא נמצאו רמות של רדיואקטיביות בפלסמה.

סימבסטטין

חומצת סימבסטטין מועברת באופן פעיל להפטוציטים באמצעות המוביל OATP1B1.

לאחר מתן מינון אוראלי של סימבסטטין בבני אדם, 13% מהקרינה מופרשת בשתן ו -60% בצואה תוך 96 שעות. הכמות הנמצאת בצואה מייצגת את החומרים המקבילים המופרשים במרה וכן את התרופה שלא נספגה. לאחר מתן תוך ורידי של מטבוליט חומצת β-הידרוקסי, רק 0.3% מהמינון תוך ורידי מופרש בשתן כמעכבים.

אוכלוסיות מיוחדות:

חולים ילדים

הספיגה וחילוף החומרים של ezetimibe דומים בקרב ילדים ובני נוער (10 עד 18 שנים) ומבוגרים. בהתבסס על ezetimibe הכולל, אין הבדלים פרמקוקינטיים בין מתבגרים ומבוגרים.

חולים גריאטריים

ריכוז הפלזמה של ezetimibe הכולל גבוה פי שניים בקרב קשישים (≥ 65 שנים) בהשוואה לצעירים (18-45 שנים). הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין אנשים מבוגרים וצעירים שטופלו ב- ezetimibe (ראה סעיף 4.2 ).

אי ספיקת כבד

לאחר מתן מנה אחת של ezetimibe בגודל 10 מ"ג, השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) עבור סך ezetimibe עלה פי 1.7 בערך בחולים עם ליקוי בכבד קל (ציון 5 או 6 של Child Pugh), בהשוואה לנבדקים בריאים. במחקר רב-יומי של 14 ימים (10 מ"ג ליום) בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון הילד Pugh 7 עד 9), ממוצע ה- AUC עבור סך ezetimibe עלה בערך 4 פעמים ביום 1 וביום 14 בהשוואה לנבדקים בריאים. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד קל. בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור (ציון הילד Pugh> 9), ezetimibe אינה מומלצת בחולים אלה (ראה סעיפים 4.2. ו -4.4).

אי ספיקת כליות

אזטימיבה

לאחר מנה אחת של 10 מ"ג של ezetimibe בחולים עם מחלת כליות חמורה (n = 8; ממוצע CrCl ≤ 30 מ"ל / דקה), ממוצע ה- AUC עבור ezetimibe הכולל גדל פי 1.5 בהשוואה לנבדקים בריאים. (N = 9), (ראה סעיף 4.2).

לחולה נוסף במחקר זה (לאחר השתלת כליה ומטופל בטיפול תרופתי מרובה כולל ציקלוספורין) הייתה חשיפה פי 12 ל- ezetimibe.

סימבסטטין

במחקר שנערך על חולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין

מִין

ריכוזי הפלזמה של ezetimibe הכולל מעט גבוהים יותר (כ -20%) בנשים מאשר אצל גברים. הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין גברים לנשים שטופלו ב- ezetimibe.

פולימורפיזם של SLCO1B1

נשאים של האלל c.521T> C של הגן SLCO1B1 הפחיתו את פעילות OATP1B1. החשיפה הממוצעת (AUC) למטבוליט הפעיל העיקרי, חומצת סימבסטטין, היא 120% במנשאים הטרוזיגוטיים של האלל C (222%) ב- הומוזיגוטים (CC) בהשוואה לזה של חולים עם הגנוטיפ הנפוץ ביותר (TT). לאל C יש תדירות של 18% באוכלוסייה האירופית. קיים סיכון לחשיפה מוגברת לחומצת סימבסטטין בחולים עם פולימורפיזם SLCO1B1, מה שעלול להוביל לסיכון מוגבר לרבדומיוליזה (ראה סעיף 4.4).

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

ויטורין

במחקרי ניהול מקבילים עם ezetimibe ו- simvastatin ההשפעות הרעילות שנצפו היו בעצם אלו הקשורות בדרך כלל לסטטינים. חלק מההשפעות הרעילות היו בולטות יותר מאלה שנראו בטיפול בסטטינים בלבד. זה מיוחס לאינטראקציות פרמקוקינטיות ו / או פרמקודינמיות במתן טיפול מקביל. אינטראקציות מסוג זה לא התרחשו בניסויים קליניים. פרקים של מיופתיה התרחשו בחולדות רק בעקבות חשיפה למינונים גבוהים פי כמה מהמינון הטיפולי בבני אדם (בערך פי 20 מרמת AUC עבור סימבסטטין ו -1,800 פעמים רמת AUC למטבוליט הפעיל). לא נמצאה עדות לכך שלניהול מקביל של אזטימיבה הייתה השפעה על הפוטנציאל המוטוקסי של סימבסטטין.

בכלבים המנוהלים יחד עם ezetimibe וסטטינים, בחשיפות נמוכות (היפרפלזיה של צינור המרה, הצטברות פיגמנטים, חדירת תאים חד-גרעיניים והפטוציטים קטנים). שינויים אלה לא התפתחו עם חשיפה למינונים ממושכים עד 14 חודשים. התאוששות כוללת של תוצאות בדיקת הכבד נצפתה לאחר הפסקת החשיפה. נתונים אלה תואמים את אלו המתוארים עם מעכבי HMG-CoA או מיוחסים לרמות הכולסטרול הנמוכות ביותר שהושגו בכלבים הנחקרים.

ניהול מקביל של אזטימיב וסימבסטטין לא היה טרטוגני בחולדות. מספר מוגבל של מומים בשלד (מיזוג של חוליות הזנב, מספר מופחת של חוליות הזנב) נצפו אצל ארנבות בהריון.

בסדרת מסות in vivo וכן בַּמַבחֵנָה Ezetimibe, הניתנת לבד או ניתנת יחד עם סימבסטטין, לא הראתה פוטנציאל גנוטוקסי.

אזטימיבה

מחקרי רעילות כרוניים בבעלי חיים עם ezetimibe לא זיהו איברי מטרה להשפעות רעילות. בכלבים שטופלו במשך 4 שבועות ב- ezetimibe (≥ 0.03 מ"ג / ק"ג / יום) ריכוז הכולסטרול במרה עלה בפקטור של 2.5 עד 3.5. עם זאת, לא נצפתה שכיחות מוגברת של cholelithiasis או השפעות hepatobiliary אחרות במחקר שנערך לשנה של כלב שטופל במינונים של עד 300 מ"ג / ק"ג / יום. הערך הקליני של נתונים אלה לבני אדם אינו ידוע. לא ניתן לשלול סיכון לליטוגנזה הקשורה לשימוש הטיפולי ב- ezetimibe.

בדיקות סרטן לטווח ארוך על אזטימיבה היו שליליות.

לאזטימיבה לא הייתה השפעה על הפוריות בשני המינים בחולדות, לא זוהתה טרטוגניות בחולדות או בארנבים, וגם לא השתנתה ההתפתחות שלפני או לאחר הלידה. ק"ג ליום.

סימבסטטין

בהתבסס על מחקרים קונבנציונאליים בבעלי חיים על פרמקודינמיקה, רעילות במינון חוזר, גנוטוקסיות וסרטן, אין סיכון לחולה מלבד אלו הצפויים על בסיס המנגנון התרופתי. במינונים שנסבלו באופן מקסימלי הן אצל חולדות והן בארנבים, סימבסטטין לא הביא למומים בעובר, ולא היו לו השפעות על פוריות, תפקוד הרבייה או התפתחות ילודים.

06.0 מידע פרמצבטי

06.1 מרכיבים

בוטילהידרוקסיאניזול

חומצת לימון מונוהידראט

מיג נתרן

היפרומלוז

מונוהידראט לקטוז

מגנזיום סטיארט

תאית מיקרו -גבישית

פרופיל גאלאט

06.2 חוסר התאמה

לא רלוונטי.

06.3 תקופת תוקף

2 שנים.

06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון

אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.

שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.

בקבוקים: שמור על הבקבוק סגור היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.

06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה

ויטורין 10 מ"ג / 10 מ"ג, 10 מ"ג / 20 מ"ג ו -10 מ"ג / 40 מ"ג

בקבוק פוליאתילן בצבע גבוה (HDPE) עם סגירת פוליפרופילן עמיד לילדים וג'ל סיליקון מייבש, אטום עם לשונית מיוחדת, המכיל 100 טבליות.

ויטורין 10 מ"ג / 10 מ"ג

שלפוחית ​​פוליאמיד / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, מרבב המכיל 98 (2 קופסאות של 49), 100 או 300 טבליות.

שלפוחית ​​במינון חד פעמי מפוליאמיד PVC / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.

ויטורין 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג

שלפוחית ​​פוליכלורוטריפלואור אתילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק.אריזה של 90 טבליות.

ויטורין 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג / 80 מ"ג

שלפוחית ​​פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 או 300 טבליות.

שלפוחית ​​polychlorotrifluoroethylene / PVC במינון יחיד אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

06.6 הוראות שימוש וטיפול

אין הוראות מיוחדות.

מחזיק רשות השיווק 07.0

Neopharmed Gentili S.r.l.

Via San Giuseppe Cottolengo, 15

20143 מילאנו, איטליה

08.0 מספר אישור השיווק

100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690016

7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690028

10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690030

14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690042

28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690055

30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690067

50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690079

56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690081

98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690093

2 x 49 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690648

100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690105

300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690117

30 טבליות בתוך שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690129

50 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690131

100 טבליות בתוך שלפוחיות במינון יחיד של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036690143

300 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690156

100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690168

7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690170

10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690182

14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690194

28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690206

30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690218

50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690220

56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690232

98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690244

100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690257

300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036690269

30 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690271

50 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690283

100 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690295

300 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690307

100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690319

7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690321

10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690333

14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690345

28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690358

30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690360

50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690372

56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690384

98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690396

100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690408

300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036690410

30 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690422

50 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690434

100 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690446

300 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690459

7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690461

10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690473

14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690485

28 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690497

30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690509

50 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690511

56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690523

98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690535

100 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690547

300 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690550

30 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690562

50 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690574

100 טבליות בתוך שלפוחיות במינון יחיד של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036690586

300 טבליות בתוך שלפוחית ​​10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036690598

09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור

תאריך האישור הראשון: אוגוסט 2005

תאריך חידוש אחרון: פברואר 2010

10.0 תאריך עיון הטקסט

ספטמבר 2015

11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי

12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות.