ערבה - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

ערבה - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

מרכיבים פעילים: לפלונומיד

ערבה 10 מ"ג טבליות מצופות סרט

ניתן לקבל תוספות אריזה למידות האריזה:

ערבה 10 מ"ג טבליות מצופות סרט
ערבה 20 מ"ג טבליות מצופות סרט
ערבה 100 מ"ג טבליות מצופות סרט

מדוע משתמשים בערבה? לשם מה זה?

הערבה שייכת לקבוצת תרופות הנקראות תרופות אנטי -ראומטיות. מכיל את החומר הפעיל לפלונומיד.

ערבה משמשת לטיפול בחולים מבוגרים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה או דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה.

סימפטומים של דלקת מפרקים שגרונית כוללים דלקת מפרקים, נפיחות, קשיי תנועה וכאבים. תסמינים נוספים שיכולים להשפיע על כל הגוף כוללים חוסר תיאבון, חום, אובדן כוח ואנמיה (ירידה במספר כדוריות הדם האדומות).

סימפטומים של דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה כוללים דלקת במפרקים, נפיחות, קשיי תנועה, כאבים וכתמי עור אדומים וקשקשים (נגעים בעור).

התוויות נגד כאשר אין להשתמש בערבה

אין ליטול ערבה:

אם קיבלת פעם תגובה אלרגית ללפלונומיד (במיוחד תגובה עור קשה, המלווה לעתים קרובות בחום, כאבי פרקים, כתמי עור אדומים או שלפוחיות כגון תסמונת סטיבנס-ג'ונסון) או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים.
אם יש לך בעיות בכבד,
אם יש לך בעיות בכליות חמורות או בינוניות,
אם יש לך ספירת חלבון בדם נמוכה במיוחד (היפופרוטאינמיה),
אם אתה סובל מבעיה כלשהי המשפיעה על המערכת החיסונית שלך (למשל איידס),
אם יש לך בעיה כלשהי במח העצם או אם מספר תאי הדם האדומים או הלבנים נמוך או אם מספר הטסיות בדם נמוך,
אם יש לך זיהום חמור,
אם את בהריון, רוצה להיכנס להריון או מניקה.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני שאתה לוקח ערבה

שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות לפני נטילת ערבה

אם סבלת אי פעם ממחלת ריאות ביניים.
אם אי פעם חלת בשחפת או אם היית בקשר הדוק עם מישהו שחלה או חווה שחפת. הרופא שלך יכול לבצע בדיקות כדי לבדוק אם יש לך שחפת.
אם אתה גבר ומתכוון להוליד ילד. מכיוון שלא ניתן להוציא את הדעת כי ערבה p עוברת לזרע, יש להשתמש באמצעי מניעה אמין במהלך הטיפול בערבה. ,

גברים המעוניינים להוליד ילד צריכים לפנות לרופא שלהם, אשר עשוי לייעץ להם להפסיק ליטול ערבה ולקחת תרופות מסוימות להסרת הערבה במהירות ובמספיק מהגוף. לאחר מכן, הם יעשו בדיקת דם כדי לוודא שהערבה הייתה מספקת הוסר מהגוף, ובסופו של דבר יצטרך לחכות עוד 3 חודשים לפני ההריון.

הערבה יכולה לעיתים רחוקות לגרום לבעיות בדם, בכבד, בריאות או בעצבים בזרועות או ברגליים. הערבה יכולה גם לגרום לתגובות אלרגיות חמורות (לרבות תגובה תרופתית עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים [DRESS]), או להגביר את שכיחות הזיהומים החמורים. למידע נוסף, קרא את סעיף 4 (תופעות לוואי אפשריות).

תסמונת DRESS מתחילה בסימפטומים דמויי שפעת ופריחה בפנים, לאחר מכן פריחה נרחבת עם חום, רמות גבוהות של אנזימי כבד וסוג תאי דם לבנים (אאוזינופיליה) בבדיקות דם ובבלוטות לימפה מוגדלות.

לפני שתתחיל לקחת ערבה ובמהלך הטיפול, הרופא שלך ירשום לך בדיקות דם שיפקחו על תאי הדם והכבד שלך במרווחי זמן קבועים. הרופא שלך יבדוק גם את לחץ הדם שלך באופן קבוע מכיוון שהערבה עלולה לגרום ללחץ הדם שלך לעלות.

ילדים ומתבגרים

ערבה אינה מומלצת לשימוש בילדים ובני נוער מתחת לגיל 18.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את השפעת הערבה

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות. זה כולל תרופות שנקנו ללא מרשם.

מידע זה חשוב במיוחד אם אתה לוקח:

תרופות אחרות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית כגון תרופות נגד מלריה (למשל כלורוקין והידרוקסיכלורוקין), מלחי זהב הניתנים תוך שרירית או דרך הפה, Dpenicillamine, azathioprine ותרופות חיסוניות אחרות (למשל מטוטרקסט) מכיוון ששילובים אלה אינם מומלצים,
warfarin ותרופות אוראליות אחרות המשמשות לדילול הדם, שכן יש צורך במעקב כדי להפחית את הסיכון לתופעות לוואי של תרופה זו
teriflunomide לטרשת נפוצה
repaglinide, pioglitazone, nateglinide או rosiglitazone לסוכרת
daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel או topotecan לסרטן
duloxetine לדיכאון, בריחת שתן או מחלת כליות בחולי סוכרת
alosetron לטיפול בשלשול חמור
תיאופילין לאסתמה
טיזנידין, להרגעת השרירים
אמצעי מניעה דרך הפה (המכילים אתניל אסטרדיול ולבנוורגסטרל)
צפקלור, בנזילפניצילין (פניצילין G), ציפרלקס לדלקות
אינדומטאצין, קטופרופן לכאבים או לדלקות
furosemide למחלות לב (משתן, כדור משתנה)
זידובודין לזיהום HIV
rosuvastatin, סימבסטטין, atorvastatin, pravastatin עבור hypercholesterolemia (כולסטרול גבוה)
sulfasalazine למחלות מעי דלקתיות או דלקת מפרקים שגרונית
תרופה הנקראת כולסטיראמין (המשמשת להורדת כולסטרול) או פחם מופעל מכיוון שתרופות אלו יכולות להקטין את כמות הערבה הנספגת בגוף,

אם אתה כבר לוקח תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ו / או קורטיקוסטרואידים אתה יכול להמשיך ליטול אותן לאחר תחילת הטיפול בערבה.

חיסונים

אם אתה צריך להתחסן, שאל את הרופא שלך לייעוץ. אין לתת חיסונים מסוימים בזמן נטילת ערבה, ולפרק זמן מסוים לאחר הפסקת הטיפול.

ערבה עם אוכל, שתייה ואלכוהול

את הערבה אפשר לקחת עם או בלי אוכל.

מומלץ לא לשתות אלכוהול בזמן נטילת ערבה. שתיית אלכוהול בזמן נטילת ערבה עלולה להגביר את הסבירות לפגיעה בכבד.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אין ליטול ערבה אם הינך בהריון או חושבת שאת בהריון. אם הינך בהריון או נכנסת להריון בזמן שאתה מטופל בערבה, הסיכון ללדת עם מומים קשים גדל. נשים לא צריכות לקחת ערבה מבלי להשתמש באמצעי מניעה מהימן כשהן בגיל הפוריות.

אם אתה מתכנן להיכנס להריון לאחר הפסקת הטיפול בערבה, חשוב ליידע את הרופא מראש, שכן עליו להיות בטוח שכל עקבות הערבה נוקו מגופך לפני שתנסה להיכנס להריון. חיסול הערבה יכול מחזיקים מעמד במשך שנתיים, הניתנות לקיצור לכמה שבועות על ידי נטילת תרופות מסוימות המאיצות את סילוק הערבה מגופך.

בשני המקרים, לפני שנכנסת להריון, בדיקות הדם צריכות לאשר שהערבה נוקתה מספיק מגופך ולאחר מכן עליך להמתין עוד חודש לפחות.

למידע נוסף על בדיקות מעבדה, פנה לרופא.

אם אתה חושד שאתה בהריון במהלך הטיפול בערבה או בשנתיים שלאחר הפסקת הטיפול, עליך להודיע מיד לרופא שיסדיר לבצע בדיקת הריון. אם זה מאשר שאתה בהריון, הרופא ימליץ לך טיפול בתרופות מסוימות להסרת הערבה במהירות ובמספיק מגופך, ובכך להפחית את הסיכון לתינוקך.

אין ליטול ערבה בזמן הנקה מכיוון שלפלונומיד עובר לחלב אם.

נהיגה ושימוש במכונות

ערבה יכולה לגרום לך להרגיש לא יציב ותחושה זו עלולה לפגוע ביכולת הריכוז והתגובה שלך. במקרה זה, אין לנהוג או להשתמש במכונות.

הערבה מכילה לקטוז.

אם אמרו לך הרופא כי יש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש בערבה: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך.

אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח. המינון ההתחלתי של ערבה הוא בדרך כלל טבליה אחת של 100 מ"ג פעם ביום במשך שלושת הימים הראשונים. לאחר מכן, רוב החולים זקוקים ל:

לדלקת מפרקים שגרונית: מנה יומית של 10 או 20 מ"ג ערבה בהתאם לחומרת המחלה.
לדלקת מפרקים פסוריאטית: מנה יומית של 20 מ"ג ערבה.

קח את הטבליה בשלמותה ובהרבה מים.

ייתכן שיחלפו כ -4 שבועות או יותר עד שתתחיל להרגיש שיפור במצבך. חלק מהחולים עשויים לחוות שיפור נוסף גם לאחר 4-6 חודשי טיפול.

באופן כללי, הערבה נלקחת לפרקי זמן ארוכים.

מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי ערבה

אם אתה משתמש יותר בערבה ממה שאתה צריך

אם אתה לוקח יותר ערבה ממה שאתה צריך לפנות לרופא שלך או לנסות לקבל ייעוץ רפואי אחר. במידת האפשר, קח איתך את הטבליות או את האריזה להראות לרופא.

אם שכחת לקחת ערבה

אם שכחת ליטול מנה, קח אותה ברגע שאתה זוכר, אלא אם כן כמעט הגיע הזמן למנה הבאה שלך. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של הערבה

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

הפסק לקחת ערבה ופנה לרופא מיד:

אם הרגשת חולשה, סחרחורת או סחרחורת או שהתקשת לנשום מכיוון שסימנים אלה עשויים להצביע על תגובה אלרגית חמורה,
אם חווית כיב עור אדום או פה כיוון שסימנים אלה עשויים להצביע על תגובות אלרגיות חמורות לעיתים אף קטלניות (למשל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה, אריתמה מולטיפורמה, תגובת תרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים [DRESS]), ראה סעיף 2.

צור קשר עם הרופא שלך מיד אם אתה נתקל ב:

חיוורון, עייפות או חבורות שכן אלה עשויים להצביע על הפרעות דם הנגרמות מחוסר איזון בין סוגי התאים השונים המרכיבים את הדם,
עייפות, כאבי בטן או צהבת (הצהבה של העיניים או העור) שכן ביטויים אלה עשויים להצביע על מצבים חמורים כגון אי ספיקת כבד שעלולה להיות קטלנית,
כל תסמינים של זיהום כגון חום, כאב גרון או שיעול מכיוון שתרופה זו עלולה להגביר את שכיחותם של זיהומים חמורים שעלולים לסכן חיים,
בעיות שיעול או נשימה מכיוון שהן עשויות להצביע על דלקת ריאה (מחלת ריאה ביניים),
עקצוצים יוצאי דופן, חולשה או כאב בידיים או ברגליים מכיוון שאלו עשויים להצביע על בעיות עצביות (נוירופתיה היקפית).

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים)

ירידה קלה במספר תאי הדם הלבנים (לוקופניה),
תגובות אלרגיות מתונות,
חוסר תיאבון, ירידה במשקל הגוף (בדרך כלל לא משמעותי),
עייפות (אסתניה),
כאבי ראש, סחרחורת,
תחושות עור לא תקינות כגון עקצוצים (פאראסטזיה),
עלייה מתונה בלחץ הדם,
שִׁלשׁוּל,
בחילות והקאות,
דלקת בפה או בכיבים בפה,
כאבי בטן,
עלייה בערכים בחלק מבדיקות תפקודי הכבד,
נשירת שיער מוגברת,
אקזמה, עור יבש, אדמומיות, גירוד, דלקת בגיד (כאבים הנגרמים כתוצאה מדלקת נדן המכסה את הגידים בדרך כלל בכפות הרגליים או בידיים),
עלייה בכמה אנזימי דם (קריאטין פוספוקינאז),
בעיות עצבים בזרועות או ברגליים (נוירופתיה היקפית).

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 100 אנשים)

ירידה במספר כדוריות הדם האדומות (אנמיה) וירידה במספר הטסיות (טרומבוציטופניה),
ירידה ברמות האשלגן בדם,
חֲרָדָה,
הפרעות טעם,
כוורות (אדמומיות מגרדת),
קרע בגיד,
עלייה ברמות השומן בדם (כולסטרול וטריגליצרידים),
ירידה ברמות הפוספט בדם.

תופעות לוואי נדירות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 1,000 אנשים)

עלייה במספר תאי הדם הנקראים אאוזינופילים (אאוזינופיליה); ירידה קלה במספר תאי הדם הלבנים (לוקופניה); הפחתה במספר כל תאי הדם (פנקיטופניה),
לחץ דם מוגבר,
דלקת ריאה (מחלת ריאה אינטרסטיציאלית)
עלייה בכמה ערכי תפקודי כבד שעלולים להוביל למצבים קליניים חמורים כגון צהבת, צהבת,
זיהומים חמורים הנקראים אלח דם שעלולים להיות קטלניים,
עלייה בכמה אנזימים בדם (לקטט דהידרוגנאז).

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 איש)

ירידה ניכרת בכמה תאי דם לבנים (אגרנולוציטוזיס),
תגובות אלרגיות חמורות ואולי חמורות,
דלקת בכלי דם קטנים (דלקת כלי הדם, כולל דלקת עורית נמק),
דלקת בלבלב (דלקת הלבלב),
נזק כבד חמור כגון אי ספיקת כבד או נמק העלול להיות קטלני,
תגובות קשות, לעיתים קטלניות (תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה, אריתמה רב-פורמטית).

תופעות לוואי אחרות כגון אי ספיקת כליות, ירידה ברמות חומצת השתן בדם, אי פוריות גברית (הפיכה כאשר הטיפול בתרופה זו מופסקת), זאבת עורית (המאופיינת בפריחה / אריתמה של אזורי עור חשופים לאור), פסוריאזיס (הופעה או החמרה ) ו- DRESS עשויים להתרחש בתדירות לא ידועה.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית המופיעה בנספח V.

על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון החיצוני. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.

שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית.

בקבוק: שמור את המיכל סגור היטב

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מה מכיל ערבה

החומר הפעיל הוא לפלונומיד. כל טבליה מצופה סרט מכילה 10 מ"ג לפלונומיד.
המרכיבים הנוספים הם: עמילן תירס, פובידון (E1201), קרוספובידון (E1202), סיליקה קולואידית נטולת מים, מגנזיום סטרט (E470b) ולקטוז מונוהידראט בליבת הטבליות, כמו גם טלק (E553b), היפרומלוז (E464), דו תחמוצת טיטניום (E171) ומקרוגול 8000 בציפוי.

תיאור איך נראית ערבה ותכולת האריזה

טבליות מצופות סרט של Arava 10 מ"ג הן לבנות עד כמעט לבנות ועגולות. חותם בצד אחד: ZBN.

הטבליות ארוזות בשלפוחיות או בבקבוקים.

ניתן להשיג חבילות של 30 ו -100 טבליות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על ערבה ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אחרות הנקה 04.7 השפעות על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות 04.8 תופעות לא רצויות 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות0.5.2 תכונות פרמקוקינטיות0.5.3 נתונים פרקניים 06.0 פרטים פרמקוטיים 06.1 תוספים 06.2 תנאים מיוחדים אחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק כל האישור "הצבה על השוק 08.0 מספר הרשאה" הצבת שוק 09.0 תאריך יחסי ציבור אישור אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רפואיות, הוראות ייעודיות וקבועות על קביעות

01.0 שם התרופה

טבליות ARAVA 10 מג מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מכילה 10 מ"ג לפלונומיד.

מרכיבים עם השפעות ידועות:

כל טבליה מכילה 78 מ"ג של מונוהידראט לקטוז.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט.

טבליה עגולה, לבנה עד לבנה-לבן עם ציפוי ZBN מוטבעת בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

לפלונומיד מיועד לטיפול בחולים מבוגרים עם:

• דלקת מפרקים שגרונית פעילה, כתרופה אנטי -ריאומטית המסוגלת לשנות את מהלך המחלה (DMARD - תרופה אנטי -ריאומטית המשנה מחלות),

• דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה.

טיפול אחרון או במקביל עם DMARDs hepatotoxic או hematotoxic (למשל methotrexate) עלול להוביל לסיכון מוגבר לתגובות שליליות חמורות; לכן, יש לבצע הערכת סיכון / תועלת קפדנית לפני תחילת הטיפול בלפלונומיד.

יתר על כן, מעבר מלפלונומיד ל- DMARD אחרים מבלי לבצע את הליך ההדחה (ראה סעיף 4.4) עשוי גם להגדיל את הסיכון לתגובות שליליות חמורות גם לזמן רב לאחר מעבר זה.

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש להתחיל ולנהל את הטיפול על ידי מומחים המנוסים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים פסוריאטית.

אלנין אמינוטרנספראז (ALT) או טרנסמינאז פירוט גלוטמי בסרום (SGPT) ובדיקת דם מלאה, הכוללת נוסחת לויקוציטים מובחנת וספירת טסיות, יש לבדוק במקביל ובאותה תדירות:

• לפני תחילת הטיפול בלפונומיד,

• כל שבועיים במהלך 6 חודשי הטיפול הראשונים, למשל

• כל 8 שבועות לאחר מכן (ראה סעיף 4.4).

מִנוּן

• דלקת מפרקים שגרונית: בדרך כלל מתחילים את הטיפול בלפלונומיד במינון טעינה של 100 מ"ג פעם ביום למשך 3 ימים. הימנעות ממינון הטעינה עשויה להפחית את הסיכון לתגובות שליליות (ראה סעיף 5.1).

מינון התחזוקה המומלץ הוא 10 עד 20 מ"ג לפלונומיד פעם ביום בהתאם לחומרת המחלה (פעילותה).

• דלקת מפרקים פסוריאטית: הטיפול בלפלונומיד מתחיל במינון טעינה של 100 מ"ג פעם ביום למשך 3 ימים.

מינון התחזוקה המומלץ הוא 20 מ"ג לפלונומיד פעם ביום (ראה סעיף 5.1).

בדרך כלל ההשפעה הטיפולית מתרחשת לאחר 4-6 שבועות של טיפול ויכולה להתגבר עוד יותר תוך 4-6 חודשים.

לא צפויה התאמת מינון בחולים עם ליקוי כלייתי קל.

אין צורך בהתאמת המינון בחולים מעל גיל 65.

אוכלוסיית ילדים

ערבה אינה מומלצת בחולים מתחת לגיל 18 שכן יעילות ובטיחות בדלקת מפרקים שגרונית צעירה (ARJ) לא נקבעו (ראה סעיפים 5.1 ו -5.2).

שיטת ניהול

יש לקחת את טבליות הערבה בשלמותן עם כמות מספקת של נוזלים. מידת הספיגה של לפלונומיד אינה מושפעת מצריכת המזון.

04.3 התוויות נגד

• רגישות יתר לחומר הפעיל (במיוחד היסטוריה של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה, אריתמה מולטיפורם) או לכל אחד מהחומרים המפורטים בסעיף 6.1.

• חולים עם אי ספיקת כבד.

• חולים עם ליקוי חיסוני חמור (למשל איידס).

• חולים עם תפקוד מוחי עצם לקוי באופן משמעותי או עם אנמיה חמורה, לוקופניה, נויטרופניה או טרומבוציטופניה, של אטיולוגיה שאינה דלקת מפרקים שגרונית או דלקת מפרקים פסורית.

• חולים עם זיהומים חמורים (ראה סעיף 4.4).

• חולים עם אי ספיקת כליות בינונית עד חמורה, מכיוון שקיים ניסיון קליני מספיק בקבוצת מטופלים זו.

• פ.חולים עם היפופרוטאינמיה חמורה, למשל בתסמונת נפרוטית.

• נשים בהריון או נשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה מהימנים במהלך הטיפול בלפלונומיד. לאחר הפסקת הטיפול בלפלונומיד, הריון אסור עד ריכוזי הפלזמה של המטבוליט הפעיל יעלו על 0.02 מ"ג / ליטר (ראה סעיף 4.6). לפני תחילת הטיפול בלפלונומיד, מומלץ לא לכלול הריון.

• נשים מניקות (ראה סעיף 4.6).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

מתן טיפול מקביל של DMARDs, hepatotoxic או hemotoxicic (למשל methotrexate) אינו מומלץ.

למטבוליט הפעיל של לפלונומיד, A771726, יש מחצית חיים ארוכה, בדרך כלל בין שבוע ל -4 שבועות. תופעות לוואי חמורות עלולות להתרחש (למשל hepatotoxicity, hematotoxicity או תגובות אלרגיות, ראה להלן), גם אם הופסק הטיפול בלפלונומיד. לכן, כאשר מתרחשות תגובות רעילות כאלה או אם מסיבה אחרת יש צורך לחסל את A771726 במהירות מהגוף, יש לבצע את הליך ההדחה. ניתן לחזור על הליך זה אם יש צורך קליני.

להליכי שטיפה ופעולות מומלצות אחרות במקרה של הריון מתוכנן או בלתי צפוי, ראה סעיף 4.6.

תגובות כבדות

דווח על מקרים נדירים של פגיעה קשה בכבד, כולל מקרי מוות, עם טיפול בפלונומיד. רבים מהמקרים הללו התרחשו במהלך 6 חודשי הטיפול הראשונים. טיפולים מקבילים עם תרופות אחרות כבד -טוקסיות היו קיימות לעתים קרובות. זה נחשב חיוני לכך שהמלצות הבקרה יעקבו בקפידה.

יש לבדוק את רמות ALT (SGPT) לפני תחילת הטיפול בלפלונומיד ובאותה תדירות של בדיקת הדם המלאה (כל שבועיים) במהלך 6 חודשי הטיפול הראשונים וכל 8 שבועות לאחר מכן.

עבור ALT (SGPT) עליות של פי 2 עד 3 מהגבול העליון של התקין, יש לשקול הפחתת מינון של הערבה מ -20 עד 10 מ"ג ולבצע ניטור שבועי. אם הגבהה ALT (SGPT) גדולה מפי 2 מהגבול העליון של הנורמה נמשכת או אם הגובה גדול מ 3 פעמים, יש להפסיק את הפלומינומיד ולהתחיל את הליך ההדחה. מומלץ לבצע ניטור של אנזימי הכבד לאחר הפסקת הטיפול בלפונומיד עד לנורמליזציה של רמות האנזים בכבד.

בהתחשב באפשרות להדגיש את ההשפעות הפטוטוקסיות, מומלץ להימנע מצריכת משקאות אלכוהוליים במהלך הטיפול בלפלונומיד.

מאחר שהמטבוליט הפעיל של לפלונומיד, A771726, נקשר מאוד לחלבוני פלזמה ומוחסל באמצעות חילוף חומרים בכבד והפרשת מרה, רמות הפלזמה של A771726 עשויות לעלות בחולים עם היפופרוטאינמיה. הערבה היא התווית בחולים עם היפופרוטאינמיה חמורה או אי ספיקת כבד (ראה סעיף 4.3).

תגובות המטולוגיות

בשילוב עם רמות ALT, יש לבצע בדיקת דם מלאה הכוללת נוסחת לויקוציטים וטסיות לפני תחילת הטיפול, וכן כל שבועיים במשך 6 חודשי הטיפול הראשונים וכל 8 שבועות לאחר מכן.

בחולים עם אנמיה קיימת, לוקופניה ו / או טרומבוציטופניה, כמו גם בחולים עם תפקוד לקוי של מח עצם או הנמצאים בסיכון לדיכוי פעילות מוח העצם, הסיכון לשינויים המטולוגיים עולה. יש לשקול שטיפה (ראה להלן) להפחתת רמות הפלזמה של A771726.

במקרה של תגובות דם חמורות, כולל פנקיטופניה, יש להפסיק את הערבה וכל טיפול מקביל אחר של דיכאון מיאלוס ולהתחיל בהליך שטיפת ערבה.

התאחדות עם טיפולים אחרים

השימוש ב- leflunomide עם תרופות נגד מלריה המשמשות במחלות ראומטיות (למשל כלורוקין והידרוקסיכלורוקין), זהב בשריר או דרך הפה, D-penicillamine, azathioprine ותרופות חיסוניות אחרות כולל מעכבי TNF-alpha עדיין לא נחקר כראוי בניסויים אקראיים (למעט methotrexate, ראה סעיף 4.5). הסיכון הכרוך בטיפול משולב, במיוחד לטיפול ארוך טווח, אינו ידוע. מכיוון שטיפול כזה עלול לגרום לרעילות תוספת או אפילו סינרגיסטית (למשל הפטו או המטוקוקסיות), קשר עם DMARD אחר (למשל methotrexate) אינו מומלץ.

יש לנקוט משנה זהירות כאשר leflunomide מנוהל עם תרופות אחרות כגון NSAIDs שעוברות במטבוליזם על ידי CYP2C9, כגון phenytoin, warfarin, phenprocoumon ו- tolbutamide.

מעבר לטיפולים אחרים

מכיוון שלפלונומיד נשאר בגוף במשך זמן רב, המעבר ל- DMARD אחר (למשל מתוטרקסט) מבלי לבצע את הליך ההדחה (ראה להלן) עשוי להגדיל את האפשרות לסיכונים ממכרים גם לפרק זמן ארוך לאחר ההחלפה (כלומר קינטיקה של אינטראקציות, רעילות לאיברים).

באופן דומה, טיפול לאחרונה בתרופות הפרוטוקסיות או המטוטוקסיות (למשל מתוטרקסט) עשוי להוביל לעלייה בהשפעות לא רצויות; לכן יש לשקול היטב את תחילת הטיפול בלפלונומיד בהיבטים אלה של תועלת / סיכון ומומלץ לעקוב מקרוב מאוד בשלב הראשוני לאחר המעבר לטיפול אחר.

תגובות עור

במקרה של stomatitis כיבית, יש להפסיק את הטיפול בלפונומיד.

מקרים נדירים ביותר של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון או נקרוליזה אפידרמיס רעילה דווחו בחולים הנוטלים לפלונומיד. ברגע שנצפו תגובות עור ו / או ריריות המעלות חשד לתגובות כה חמורות, יש להפסיק את הערבה וטיפולים אחרים שעלולים להיות קשורים לתגובות כאלה ולהתחיל מיד בהליך שטיפת לפלונומיד. השלמה חיונית במקרים כאלה חשיפה מחדש ללפלונומיד. הוא התווית במקרים כאלה (ראה סעיף 4.3).

דווח על פסוריאזיס פוסטולארית והחמרה בפסוריאזיס לאחר שימוש ב- leflunomide. ניתן לשקול הפסקת טיפול ביחס למחלתו של המטופל וההיסטוריה הרפואית שלו.

זיהומים

ידוע כי תרופות רפואיות מדכאות חיסון - כגון לפלונומיד - מונעות מטופלים לסכנת זיהומים, כולל זיהומים אופורטוניסטיים. זיהומים חמורים יותר יכולים להתרחש בטבע ומסיבה זו עשויים לדרוש טיפול מוקדם ואגרסיבי. במקרה של זיהום חמור ובלתי מבוקר, ייתכן שיהיה צורך להפסיק את הטיפול בלפלונומיד וליישם הליך חיסול מואץ כמתואר להלן.

דווח על מקרים נדירים של לוקואנסצפלופתיה מולטיפורמרית (PML) בחולים הנוטלים leflunomide במקביל לתרופות חיסוניות אחרות.

יש לקחת בחשבון את הסיכון לשחפת. לחולים עם גורמי סיכון אחרים לשחפת, יש לבצע בדיקת שחפת.

תגובות נשימה

מקרים של מחלת ריאה אינטרסטיציונאלית דווחו במהלך הטיפול בלפלונומיד (ראה סעיף 4.8). הסיכון להתרחשות זו גדול יותר בחולים עם היסטוריה של מחלת ריאות ביניים. מחלת ריאה אינטרסטיציאלית היא מחלה מסכנת חיים שיכולה להופיע באופן חריף במהלך הטיפול. תסמינים ריאתיים כגון שיעול וקוצר נשימה עשויים להיות סיבה להפסקת הטיפול ולחקירה נוספת.

נוירופתיה היקפית

מקרים של נוירופתיה היקפית דווחו בחולים שקיבלו ערבה. מרבית החולים השתפרו לאחר 'הפסקת הערבה. עם זאת,' הייתה 'שונות רבות בקורס הקליני, כלומר בחלק מהחולים הנוירופתיה נפתרה וחלק מהחולים סבלו מתסמינים מתמשכים. גיל מעל 60 שנה, תרופות נוירוטוקסיות נלוות וסוכרת עלולות להגביר את הסיכון של נוירופתיה היקפית. אם מטופל המקבל ערבה מפתח נוירופתיה היקפית, שקול להפסיק את הטיפול בערבה ולבצע את הליך חיסול התרופות (ראה סעיף 4.4).

לחץ דם

יש לבדוק את לחץ הדם לפני תחילת הטיפול בלפונומיד ולאחר מכן מעת לעת.

גידול (המלצות לגברים)

יש להודיע לחולים זכרים על רעילות עוברית בתיווך זכר. יש להבטיח אמצעי מניעה אמין גם במהלך הטיפול בלפלונומיד.

אין נתונים ספציפיים לגבי הסיכון לרעילות עוברית בתיווך זכר. עם זאת, לא בוצעו ניסויים בבעלי חיים להערכת הסיכון הספציפי הזה. כדי למזער כל סיכון, על המטופל המתכוון לייצר להפסיק ליטול לפלונומיד ובמקביל ליטול 8 גרם כולסטירמין 3 פעמים ביום במשך 11 ימים או 50 גרם אבקת פחם פעיל 4 פעמים ביום במשך 11 ימים. .

לאחר מכן, בשני המקרים, ריכוז הפלזמה של A771726 נמדד בפעם הראשונה. לכן, יש לקבוע שוב את ריכוז הפלזמה של A771726 לאחר מרווח של 14 ימים לפחות. אם שני ריכוזי הפלזמה נמוכים מ- 0.02 מ"ג / ליטר ולאחר תקופת המתנה נוספת של לפחות 3 חודשים, הסיכון לרעילות עוברית נמוך מאוד.

הליך שטיפה

יש לתת 8 גרם של כולסטירמין 3 פעמים ביום. לחלופין, יש לתת 50 גרם פחם פעיל באבקת 4 פעמים ביום. משך ההדחה המלא הוא בדרך כלל 11 ימים. משך הזמן עשוי להשתנות בהתאם למשתנים קליניים או מעבדתיים.

לקטוז

הערבה מכילה לקטוז. חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

במקרה של שימוש לאחרונה או במקביל בתרופות כבד -טוקסיות או המטומטוקסיות או כאשר הטיפול בלפלונומיד מלווה בטיפול בתרופות כאלה ללא תקופת שטיפה (ראה גם אופן הפעולה של הקשר עם טיפולים אחרים, ראה סעיף 4.4), עשוי להגביר את תדירות ההשפעות הבלתי רצויות, לכן מומלץ לעקוב מקרוב אחר אנזימי הכבד והפרמטרים ההמטולוגיים בשלב הראשוני לאחר המעבר לטיפול אחר.

במחקר שנערך במספר קטן של מטופלים (n = 30), בו הוגשה מתן הלפלונומיד (10-20 מ"ג ליום) לזה של מתוטרקסט (10-25 מ"ג / שבוע), ריכוז אנזימי הכבד עלה 2 עד 3 פעמים מתוך 5 מתוך 30 חולים. בכל המקרים, העלאות הללו התהפכו על ידי המשך נטילת שתי התרופות (2 מקרים) או על ידי הפסקת מתן לפלונומיד (3 מקרים). נצפתה עלייה של יותר מ -3 פעמים. ב -5 חולים: עליות אלה נסוגו עם המשך צריכת שתי התרופות (2 מקרים) או עם הפסקת מתן הלפלונומיד (3 מקרים).

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, לא נצפתה אינטראקציה פרמקוקינטית בין לפלונומיד (10-20 מ"ג ליום) לבין מתוטרקסט (10-25 מ"ג / שבוע).

מומלץ כי מטופלים המקבלים לפלונומיד אינם מטופלים בכולסטיראמין או בפחם פעיל מאבקה מכיוון שהדבר מוביל לירידה מהירה ומשמעותית בריכוז הפלזמה של A771726 (המטבוליט הפעיל של לפלונומיד; ראה גם סעיף 5). הוא האמין כי המנגנון האחראי להתנהגות זו נמצא בהפרעה של המחזור האנטרוהפטי ו / או בדיאליזה במערכת העיכול של A771726.

ניתן להמשיך במתן תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ו / או קורטיקוסטרואידים גם לאחר תחילת הטיפול בלפלונומיד.

האנזימים המעורבים בתהליך חילוף החומרים של לפלונומיד והמטבוליטים שלו עדיין אינם ידועים במדויק. מחקר in vivo על האינטראקציה האפשרית עם צימטידין (חומר שאינו מעכב ציטוכרום P450 באופן ספציפי) לא הראתה שום אינטראקציה משמעותית. לאחר מתן מקביל של מנה אחת של לפלונומיד לנבדקים המקבלים מינונים מרובים של ריפמפיצין (מעורר לא ספציפי של ציטוכרום P450) עולה בשיא נצפו ריכוזים של A771726 של כ -40%, ללא שינויים משמעותיים באזור מתחת לעקומה (AUC). המנגנון הקובע השפעה זו עדיין אינו ידוע.

חינוך בַּמַבחֵנָה מצביעים על כך ש- A771726 מעכב את הפעילות של ציטוכרום P4502C9 (CYP2C9) .בניסויים קליניים לא זוהו בעיות בטיחות כאשר הם ניתנים יחד עם לפלונומיד ו- NSAID שפועלים על ידי CYP2C9. יש להקפיד על זהירות בעת הפעלת leflunomide במקביל לתרופות אחרות מ- NSAID, שעוברות חילוף חומרים. על ידי CYP2C9, כגון פניטואין, וורפרין, פנפרוקומן וטולבוטמיד.

במחקר שנערך על מתנדבים בריאים, שכלל מתן טיפול מקביל של לפלונומיד ואמצעי מניעה תלת פאזי לשימוש בעל פה המכיל 30 מק"ג אתניל אסטרדיול, לא נצפתה הפחתה כלשהי בפעילות המניעה של התרופה הנ"ל; הפרמטרים הפרמקוקינטיים של A771726 היו בתוך הערכים הצפויים.

חיסונים

אין מידע קליני על יעילות ובטיחות החיסונים במהלך הטיפול בלפלונומיד. עם זאת, לא מומלץ לחסן חיסונים מוחלשים חיים. למתן חיסון חי מוחלש, גם אם לאחר הפסקת הטיפול בערבה, מומלץ לקחת בהתחשב במחצית החיים הממושכת של לפלונומיד.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

המטבוליט הפעיל של לפלונומיד, A771726, נחשב כגורם למומים מולדים חמורים כאשר הוא מנוהל במהלך ההריון.

הערבה אסורה להריון (ראה סעיף 4.3).

נשים בגיל הפוריות חייבות להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול ועד שנתיים לאחר הטיפול (ראה "תקופת המתנה" להלן) או עד 11 ימים לאחר הטיפול (ראה "תקופת שטיפה" מקוצרת להלן).

יש ליידע את המטופלת כי בנוכחות כל עיכוב בזרימת הווסת או מכל סיבה אחרת המעידה על הריון בעיצומה, עליה להודיע על כך מיד לרופא שיקבע בדיקת הריון. אם זה חיובי, הרופא והחולה צריכים לדון בסיכונים שעלולים להיות קשורים למצב זה. יתכן והפחתה המהירה בריכוז המטבוליט הפעיל בדם (על ידי ביצוע הליך חיסול התרופות המתואר להלן), המבוצעת באיחור הראשון בזרימת הווסת, עשויה להפחית את הסיכונים לעובר כתוצאה מלפלונומיד.

במחקר פרוספקטיבי קטן בנשים (n = 64) שנכנסו להריון מבלי משים במהלך הטיפול בלפלונומיד, שנלקחו לא יותר משלושה שבועות לאחר ההתעברות ואשר עברו את הליך חיסול התרופות, לא נצפו הבדלים משמעותיים (p = 0.13) ב השיעור הכולל של ליקויים מבניים גדולים (5.4%) בהשוואה לשתי קבוצות ההשוואה (4.2% בקבוצה עם המחלה [n = 108] ו -4.2% במתנדבים בריאים [n = 78]).

במקרה של נשים שטופלו בלפלונומיד ורוצות להיכנס להריון, מומלץ לאחד מההליכים הבאים להבטיח שהעובר לא ייחשף לריכוזים רעילים של A771726 (ריכוז התייחסות מתחת ל 0.02 מ"ג / ליטר).

תקופת המתנה

רמות הפלזמה של A771726 עשויות להישאר מעל 0.02 מ"ג / ליטר למשך תקופה ממושכת. הריכוז עשוי לרדת מתחת ל -0.22 מ"ג / ליטר כשנתיים לאחר הפסקת הטיפול בלפלונומיד.

לאחר תקופת המתנה של שנתיים, ריכוז הפלזמה של A771726 נמדד בפעם הראשונה. לכן, עדיין יש לקבוע את ריכוז הפלזמה של A771726 לאחר מרווח של 14 ימים לפחות. אין לצפות סיכון טרטוגני אם שני ריכוזי הפלזמה נמוכים מ- 0.02 מ"ג / ליטר.

למידע נוסף על הדגימות שיש לנתח, אנא צור קשר עם בעל אישור השיווק או עם נציגו המקומי (ראה סעיף 7).

הליך שטיפה

לאחר הפסקת הטיפול בלפלונומיד:

• יש לתת 8 גרם של כולסטירמין 3 פעמים ביום למשך 11 ימים,

• לחלופין, יש לתת 50 גרם פחם פעיל באבקת 4 פעמים ביום למשך 11 ימים.

עם זאת, לאחר שני הליכי ההדחה, יש לבצע אימות על ידי 2 בדיקות המופרדות במרווח של 14 ימים לפחות ותקופת המתנה של חודש וחצי בין הפעם הראשונה שבה מתקבל ריכוז פלזמה מתחת ל -0. 02 מ"ג / ליטר והפריה. .

יש להודיע לנשים הפוריות כי יש צורך בתקופת המתנה של שנתיים לאחר הפסקת הטיפול לפני שהחליטו להיכנס להריון. אם לא נחשבת אפשרית תקופת המתנה של כשנתיים עם יישום אמצעי מניעה אמינים. ניתן להמליץ על הליך ההדחה.

הן כולסטירמין והן אבקת פחם פעיל יכולים להשפיע על ספיגת אסטרוגנים ופרוגסטוגנים באופן שלא ניתן להבטיח אמצעי מניעה אמין עם אמצעי מניעה אוראליים במהלך הליך ההדחה עם כולסטירמין או אבקת פחם פעיל. שימוש באמצעי מניעה חלופיים.

זמן האכלה

מחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך שלפלונומיד או מטבוליטים שלו עוברים לחלב אם.לכן נשים מניקות לא צריכות ליטול לפלונומיד.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

במקרה של תופעות לא רצויות כגון סחרחורת, יכולתו של המטופל להתרכז ולהגיב מיידית עלולה להיפגע. במקרים אלה, על המטופלים להימנע מנהיגה במכוניות ומשימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

ההשפעות הבלתי רצויות הנפוצות ביותר של לפלונומיד הן: עלייה צנועה בלחץ הדם, לוקופניה, פרסטזיה, כאבי ראש, סחרחורת, שלשולים, בחילות, הקאות, שינויים ברירית הפה (למשל סטומטיטיס אפטה, כיבים בפה), כאבי בטן, נשירת שיער מוגברת, אקזמה , פריחה (כולל פריחה מקולופופולרית), גירוד, עור יבש, טנוסינוביטיס, עלייה ב- CPK, אנורקסיה, ירידה במשקל (בדרך כלל לא משמעותית), אסתניה, תגובות אלרגיות קלות ואנזימי כבד מוגברים (טרנסמינאזות (במיוחד ALT), לעתים רחוקות יותר gamma-GT, פוספטאז אלקליין, בילירובין).

סיווג ערכי התדרים הצפויים:

מאוד נפוץ (≥1 / 10); נפוץ (≥1 / 100,

בתוך כל מחלקת תדרים, דיווחים על תופעות לא רצויות בסדר חומרת יורד.

זיהומים ונגעים

נדיר: זיהומים חמורים, כולל אלח דם שעלול להיות קטלני.

בדומה לסוכנים פוטנציאליים אחרים של דיכוי חיסוני, לפלונומיד עשוי להגביר את הרגישות לזיהומים, כולל זיהומים אופורטוניסטיים (ראה גם סעיף 4.4). לכן השכיחות הכוללת של זיהומים עלולה לעלות (במיוחד של נזלת, ברונכיטיס ודלקת ריאות).

ניאופלזמות שפירות, ממאירות ולא מוגדרות (כולל ציסטות ופוליפים)

השימוש בכמה סוכנים חיסוניים מגביר את הסיכון לפתח ממאירות, במיוחד מהסוג הלימפופוליפרטיבי.

הפרעות במערכת הדם והלימפה

נפוץ: לוקופניה (לויקוציטים> 2 גרם / ליטר)

לא נדיר: אנמיה, טרומבוציטופניה קלה (טסיות

נדיר: פנקיטופניה (אולי בשל מנגנון אנטי -פרוליפרטיבי), לוקופניה (לויקוציטים אאוזינופיליה)

נדיר מאוד: אגרנולוציטוזיס

שימוש לאחרונה, במקביל או ברציפות בתרופות שעלולות להיות מיאלוטוקסיות עשוי להיות קשור לסיכון גבוה יותר להשפעות המטולוגיות.

הפרעות במערכת החיסון

נפוץ: תגובות אלרגיות קלות

נדיר מאוד: תגובות אנפילקטיות / אנפילקטואדיות חמורות, דלקת כלי הדם, כולל דלקת עורית נמנית.

מטבוליזם והפרעות תזונה

נפוץ: עלייה בערכי CPK

לא נדיר: היפוקלמיה, היפרליפידמיה, היפופוספטמיה

נדיר: עלייה בערכי LDH

לא ידוע: היפוריצמיה

הפרעות פסיכיאטריות

לא נדיר: חרדה

הפרעות במערכת העצבים

נפוץ: paresthesia, כאבי ראש, סחרחורת, נוירופתיה היקפית

פתולוגיות לב

נפוץ: עלייה צנועה בלחץ הדם

נדיר: עלייה חמורה בלחץ הדם

הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal

נדיר: מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (כולל דלקת ריאות ביניים) שעלולה להיות קטלנית

הפרעות במערכת העיכול

שכיח: שלשולים, בחילות, הקאות, שינויים ברירית הפה (למשל סטומטיטיס אפטות, כיבים בפה), כאבי בטן.

לא נדיר: הפרעות בטעם

נדיר מאוד: דלקת בלבלב

הפרעות בכבד

נפוץ: מדדי תפקוד כבד מוגברים (טרנסמינאזות [במיוחד ALT], לעתים רחוקות יותר גמא-GT, פוספטאז אלקליין, בילירובין)

נדיר: צהבת, צהבת / כולסטזיס

נדיר מאוד: נזק כבד חמור כגון אי ספיקת כבד ונמק כבד חריף שעלול להיות קטלני

הפרעות עור ורקמות תת עוריות

נפוץ: נשירת שיער מוגברת, אקזמה, פריחה (כולל פריחה מקולופולרית), גירוד, עור יבש

לא נדיר: אורטיקריה

נדיר מאוד: נקרוליזה אפידרמיס רעילה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, אריתמה מולטיפורם

לא ידוע: זאבת עורית, פסוריאזיס פוסטולארית או החמרה בפסוריאזיס

הפרעות שריר ושלד וחיבור

נפוץ: טנוסינוביטיס

לא נדיר: קרע בגיד

הפרעות בכליות ובשתן

לא ידוע: אי ספיקת כליות

מחלות של מערכת הרבייה והשד

לא ידוע: ירידה שולית (הפיכה) בריכוז הזרע, ספירת הזרע הכוללת ותנועתיות מתקדמת מהירה

הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול

נפוץ: אנורקסיה, ירידה במשקל (בדרך כלל לא משמעותית), אסתניה

04.9 מנת יתר

תסמינים

היו דיווחים על מנת יתר כרונית בחולים הנוטלים ערבה במינונים יומיים עד פי חמישה מהמינון היומי המומלץ, ודווחים על מנת יתר חריפה במבוגרים וילדים. לא דווחו תופעות לוואי ברוב המקרים שדווחו על מנת יתר. תופעות לוואי העולות בקנה אחד עם פרופיל הבטיחות של לפלונומיד היו: כאבי בטן, בחילות, שלשולים, אנזימי כבד מוגברים, אנמיה, לוקופניה, גירוד ופריחה.

יַחַס

במקרה של מנת יתר או רעילות, מומלץ להשתמש ב- cholestyramine או בפחם פעיל כדי להאיץ את חיסול התרופה. מתן אוראלי של כולסטירמין לשלושה מתנדבים בריאים במינון של 8 גרם שלוש פעמים ביום למשך 24 שעות הפחית את רמות A771726 בפלזמה בכ -40% תוך 24 שעות ומ -49% ל -65% תוך 48 שעות.

הפחם הפעיל (אבקה בהשעיה), הניתן דרך הפה או באמצעות צינורית (50 גרם כל 6 שעות, למשך 24 שעות), הוכח כמפחית את ריכוזי הפלזמה של A771726, המטבוליט הפעיל של לפלונומיד, 37% תוך 24 שעות ו -48% תוך 48 שעות.

אם יש צורך קליני, ניתן לחזור על הליכי שטיפה אלה.

מחקרים עם המודיאליזה ו- CAPD (דיאליזה פריטוניאלית כרונית אמבולטורית) מצביעים על כך ש- A771726, המטבוליט העיקרי של לפלונומיד, אינו ניתן לדיאליזציה.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: חומרים עם פעולה סלקטיבית של מערכת החיסון.

קוד ATC: L04AA13.

פרמקולוגיה אנושית

לפלונומיד הוא חומר אנטי-ריאומטי המשנה מחלות בעל תכונות אנטי-פרוליפרטיביות.

פרמקולוגיה של בעלי חיים

במודלים ניסיוניים של דלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות אחרות ובהשתלות, לפלונומיד פעיל בעיקר כאשר הוא מנוהל בשלב הרגישות. לחומר מאפיינים של אימונומודולציה / דיכוי חיסוני, יש לו פעולה אנטי-פרוליפרטיבית ובעל תכונות אנטי דלקתיות.

לפלונומיד מציג את השפעות ההגנה הטובות ביותר שלו במודלים של בעלי חיים עם מחלות אוטואימוניות כאשר הוא מנוהל בשלב מוקדם של התקדמות המחלה.

In vivo, לפלונומיד חולף במהירות כמעט כמעט לחלוטין ל- A771726, שהוא פעיל בַּמַבחֵנָה ויש להניח שהוא אחראי לאפקט הטיפולי.

מנגנון הפעולה

A771726, המטבוליט הפעיל של לפלונומיד מעכב את האנזים של דיהידרו -אורטאט דהידרוגנאז (DHODH) ומציג פעילות אנטי -פרוליפרטיבית.

יעילות ובטיחות קלינית

דלקת מפרקים שגרונית

יעילות הערבה בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית הודגמה ב -4 ניסויים מבוקרים (שלב II ושלושה שלב III). בניסוי שלב II, מחקר YU203, 402 נבדקים עם דלקת מפרקים שגרונית חולקו באקראי לפלסבו (n = 102), לפלונומיד 5 מ"ג ליום (n = 95), 10 מ"ג ליום (n = 101) או 25 מ"ג ליום ( n = 104). משך הטיפול היה 6 חודשים.

כל החולים שקיבלו לפלונומיד בניסויים שלב III קיבלו מנה התחלתית של 100 מ"ג למשך 3 ימים.

מחקר MN301 אקראי 358 נבדקים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה לטיפול בלפלונומיד 20 מ"ג ליום (n = 133), sulfasalazine 2 גרם ליום (n = 133) או פלסבו (n = 92). משך הטיפול היה 6 חודשים.

מחקר MN303 היה המשך אופציונלי למשך 6 חודשים של מחקר MN301 ללא קבוצת הפלסבו על מנת לקבל תוצאות השוואתיות של 12 חודשים בין לפלונומיד לסולפסלזזין.

במחקר MN302, 999 נבדקים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה חולקו באופן אקראי לטיפול בלפלונומיד 20 מ"ג ליום (n = 501) או מתוטרקסט 7.5 מ"ג לשבוע, עלו ל -15 מ"ג לשבוע (n = 498). התוספת של חומצה פולית הייתה אופציונלית והייתה בשימוש רק ב -10% מהחולים. משך הטיפול היה 12 חודשים.

במחקר US301, 482 נבדקים עם דלקת מפרקים שגרונית אקראית חולקו באקראי לטיפול בלפונומיד 20 מ"ג ליום (n = 182), מתוטרקסט 7.5 מ"ג לשבוע, עלו ל -15 מ"ג לשבוע (n = 182) או פלסבו (n = 118 ). כל החולים נטלו חומצה פולית 1 מ"ג פעמיים ביום. משך הטיפול היה 12 חודשים.

לפלונומיד במינון יומי של 10 מ"ג לפחות (10 עד 25 מ"ג במחקר YU203, 20 מ"ג במחקרים MN301 ו- US301) היה עדיף באופן מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלסבו בהפחתת הסימנים והתסמינים של דלקת מפרקים שגרונית בכל שלושת הניסויים מבוקרי פלסבו. שיעורי התגובה של המכללה האמריקאית לראומטולוגיה (ACR) במחקר YU203 היו 27.7% לפלסבו, 31.9% ל -5 מ"ג ליום, 50.5% ל -10 מ"ג ליום ו -54.5% ל -25 מ"ג ליום לפלונומיד. במחקרים שלב III, שיעורי התגובה של ACR עבור לפלונומיד 20 מ"ג ליום לעומת פלסבו היו 54.6% מול 28.6% (מחקר MN301) ו -49.4% מול 26.3% (מחקר US301). לאחר 12 חודשי טיפול פעיל, שיעורי התגובה על פי ה- ACR בחולים שטופלו בלפלונומיד היו 52.3% (מחקרים MN301 / 303), 50.5% (מחקר MN302) ו -49.4% (מחקר US301), לעומת 53.8% (מחקרים MN301 / 303) בחולים שטופלו ב- sulfasalazine ו -64.8% (מחקר MN302) ו- 43.9% (מחקר US301) בחולים שטופלו במתוטרקסט. במחקר MN302, לפלונומיד היה פחות יעיל משמעותית מאשר מתוטרקסט. עם זאת, לא נצפה הבדל משמעותי בין לפלונומיד לבין מתוטרקסט בפרמטרי היעילות העיקריים במחקר US301. לא נצפה הבדל בין לפלונומיד לסולפסלזזין (מחקר MN301). ההשפעה של טיפול בפלונומיד ניכרה לאחר חודש אחד, התייצבה בין 3 ל -6 חודשים ונמשכה לאורך כל הטיפול.

מחקר אקראי, כפול סמיות, קבוצה מקבילה של נחיתות, השווה את היעילות היחסית של שתי מנות תחזוקה יומיות שונות של לפלונומיד, 10 מ"ג ו -20 מ"ג. מהתוצאות ניתן להסיק כי תוצאות היעילות של מינון התחזוקה של 20 מ"ג היו נוחים יותר ואילו, לעומת זאת, תוצאות הבטיחות היו טובות יותר למינון התחזוקה של 10 מ"ג.

אוכלוסיית ילדים

לפלונומיד נחקר במחקר רב-מרכזי, מבוקר לעומת אקטיבי, אקראי, כפול-סמיות, שכלל 94 חולים (47 לכל זרוע) עם דלקת מפרקים שגרונית לנוער. המטופלים היו בני 3-17 שנים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה בפוליטיקולרית, ללא קשר לסוג ההופעה ולא טופלו בעבר במתוטרקסט או לפלונומיד.במחקר זה, מינון הטעינה והתחזוקה של לפלונומיד חושב על בסיס שלוש קטגוריות משקל: 40 לאחר 16 שבועות של טיפול, ההבדל בשיעור התגובה בהתאם להגדרת השיפור לדלקת מפרקים שגרונית לנוער (DOI ≥30%) היה מובהק סטטיסטית (p = 0.02) עבור קבוצת המתוטרקסט. בחולים שהגיבו, תגובה זו נשמרה במשך 48 שבועות (ראה סעיף 4.2).

פרופיל תופעות הלוואי נראה דומה עם לפלונומיד ועם מתוטרקסט; אולם המינון המשמש בחולים במשקל נמוך יותר גרם לחשיפה נמוכה יחסית (ראה סעיף 5.2). נתונים אלה אינם מאפשרים להמליץ על מנה יעילה ובטוחה.

דלקת מפרקים פסוריאטית

יעילות הערבה הודגמה במחקר מבוקר, אקראי, כפול סמיות (3L01) ב -188 חולי דלקת מפרקים פסוריאטית שטופלו ב- 20 מ"ג ליום. משך הטיפול היה 6 חודשים.

Leflunomide 20 מ"ג ביום היה עדיף משמעותית על פלסבו בהפחתת תסמיני דלקת פרקים בחולים עם דלקת מפרקים פסוריאטית: PsARC (קריטריוני תגובה לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית) מצא 59% מהמגיבים בקבוצה שטופלו בלפלונומיד לעומת 29.7% בקבוצת הפלסבו לאחר 6 חודשים ( עמ

לימודי פוסט-שיווק

מחקר אקראי העריך את היעילות הקלינית של שיעור התגובה בחולי DMARD חדשים (n = 121) עם RA ראשוני, שקיבלו כפול סמיות בשתי קבוצות מקבילות או 20 מ"ג או 100 מ"ג של לפלונומיד במהלך שלושת ימי הטיפול הראשונים. השלב הראשוני היה ואחריו תקופת אחזקה פתוחה של שלושה חודשים שבמהלכה קיבלו שתי הקבוצות 20 מ"ג לפלונומיד מדי יום. לא נצפתה עלייה בתועלת הכוללת בקבוצת החולים שקיבלו את הטיפול במינון הטעינה. נתוני הבטיחות שהתקבלו מ שתי קבוצות הטיפול היו תואמות את פרופיל הבטיחות הידוע של לפלונומיד, אולם השכיחות של תופעות לוואי במערכת העיכול והעלאת אנזימי הכבד הייתה נטייה להיות גבוהה יותר בקרב מטופלים שקיבלו מנת טעינה של 100 מ"ג של לפלונומיד.

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

לפלונומיד מומרת במהירות למטבוליט הפעיל שלה, A771726, על ידי חילוף החומרים הראשון (פתיחת הטבעת) המתרחשת בדופן המעי ובכבד.

במחקר שנערך על leflunomide שכותרתו 14C בשלושה מתנדבים בריאים, לא זוהה לפלונומיד ללא שינוי בפלזמה, שתן וצואה. במחקרים אחרים, הממצא של לפלונומיד ללא שינוי בפלזמה היה נדיר, אולם, ברמות בסדר גודל של ng / ml. המטבוליט היחיד המסומן ברדיו היה A771726. מטבוליט זה אחראי למעשה על כל הפלזמה. "עסקי ערבה in vivo.

קְלִיטָה

נתוני ההפרשה שהתקבלו ממחקר 14C מצביעים על ספיגה של לא פחות מ- 82-95% מהמינון הניתן. הזמן שלוקח לריכוז הפלזמה של A771726 להגיע לערכי שיא משתנה מאוד; ניתן לראות את שיא רמות הפלזמה בין 1 ל -24 שעות לאחר מתן יחיד. ניתן לתת לפלונומיד במקביל לאוכל שכן היקף הספיגה דומה לאחר האוכל והצום. לאור מחצית החיים הארוכה מאוד של A771726 (כשבועיים) בניסויים קליניים מינון טעינה של 100 מ"ג שימש במשך 3 ימים כדי להקל על מהירות הישג של מצב יציב מהריכוזים של A771726. בהעדר מנת טעינה, ההערכה היא כי נדרשים כמעט חודשיים של מינון בכדי להגיע לריכוז פלזמה במצב יציב. התוצאות שהתקבלו במחקרים עם מתן מנה חוזרת ונשנית לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית הראו כי הפרמטרים הפרמקוקינטיים של A771726 מראים מגמה לינארית בטווח המינונים (5-25 מ"ג). במחקרים אלה, ההשפעה הקלינית שהתואמה באופן הדוק עם A771726 ריכוזי פלזמה ומינון יומי של לפלונומיד. במינונים של 20 מ"ג ליום, ריכוז הפלזמה הממוצע של סגסוגת A771726 מצב יציב הוא בערך 35 מק"ג / מ"ל. ב מצב יציב ריכוז הפלזמה הוא פי 33-35 בערך הקשורים למתן מנה אחת.

הפצה

בפלזמה אנושית, A771726 נקשר בהרחבה לחלבונים (אלבומין). החלק הלא מאוגד של A771726 הוא כ -0.62%. קשירת A771726 היא לינארית בריכוזים בטווח הטיפולי.הקשירה מעט נמוכה ומשתנה יותר בפלסמה מחולים עם דלקת מפרקים שגרונית או אי ספיקת כליות כרונית.הקשירה הנרחבת של A771726 לחלבונים עלולה לגרום לתזוזה של תרופות אחרות. עם זאת, נערכו מחקרים על אינטראקציה מחייבת חלבון פלזמה בַּמַבחֵנָהבאמצעות ריכוזי וורפרין בעלי משמעות קלינית הם לא הוכיחו אינטראקציות. מחקרים דומים הראו כי איבופרופן ודיקלופנק אינם עוקפים את A771726, בעוד שהחלק החופשי של A771726 עובר עלייה פי 2-3 בנוכחות טולבוטמיד. A771726 מסוגל לעקור איבופרופן, דיקלופנק וטולבוטמיד, אך החלק החופשי של תרופות אלו גדל רק ב- 10-50%. אין אינדיקציות לכך שהשפעות אלה רלוונטיות מבחינה קלינית. בהתאם להתקשרות החלבון המסומנת שלו., A771726 יש נמוך נפח התפוצה לכאורה (כ -11 ליטר) אין קליטה מועדפת על ידי אריתרוציטים.

ביו טרנספורמציה

מטבוליזציה של לפלונומיד גורמת להיווצרות מטבוליט ראשי (A771726) וכמה מטבוליטים קטנים, כולל TFMA (4-trifluoromethylalanine). הביו -טרנספורמציה המטבולית של לפלונומיד ל- A771726 והמטבוליזציה שלאחר מכן של A771726 אינם נשלטים על ידי אנזים יחיד והוכח כי הם מתרחשים בשברי תאים מיקרוזומליים וציטוזוליים. מחקרי אינטראקציה שנערכו עם cimetidine (מעכב ציטוכרום P450 לא ספציפי) וריפמפיצין (inducer cytochrome P450 לא ספציפי) הראו כי in vivo אנזימי CYP אינם מעורבים אלא במידה מוגבלת במטבוליזם של לפלונומיד.

חיסול

חיסול A771726 מתרחש לאט ומתאפיין בפינוי לכאורה של כ 31 מ"ל / שעה. בחולים מחצית החיים של חיסול היא כשבועיים. לאחר מתן מינון של לפלונומיד עם רדיולוציה, רדיואקטיביות מופרשת במידה שווה בצואה (כנראה באמצעות חיסול מרה) ובשתן. A771726 זוהה בצואה ובשתן אפילו 36 ימים לאחר מתן יחיד. מטבוליטים השתן העיקריים מורכבים ממוצרי גלוקורוניד המופקים מלפלונומיד (הנמצאים בעיקר בדגימות שנלקחו במהלך 24 השעות הראשונות) ומנגזרת של חומצת האוקסניל של A771726. המרכיב העיקרי שנמצא בצואה הוא A771726.

בבני אדם נצפתה מתן אוראלי של השעיה של אבקת פחם פעיל או כולסטירמין כגורם לעלייה מהירה ומשמעותית בשיעור החיסול של A771726 וירידה בריכוז הפלזמה (ראה סעיף 4.9). נובע ממנגנון דיאליזה במערכת העיכול ו / או להפרעה של המחזור האנטרוהפטי.

אי ספיקת כליות

Leflunomide ניתנה כמינון אוראלי יחיד (100 מ"ג) ל -3 חולי המודיאליזה ול -3 חולים בדיאליזה פריטונאלית אמבולטורית רציפה (CAPD). הפרמקוקינטיקה של A771726 בנבדקי CAPD נראתה דומה לזו של מתנדבים בריאים: חיסול מהיר יותר של A771726 נצפה בנבדקים על המודיאליזה, חיסול זה לא נגרם כתוצאה מיצוי התרופה בנוזלי דיאליזה.

אי ספיקת כבד

אין נתונים זמינים על טיפול בחולים עם אי ספיקת כבד. המטבוליט הפעיל, A771726, נקשר חזק לחלבוני פלזמה ומוסר על ידי הפרשת מרה בעקבות חילוף החומרים בכבד; תהליכים אלה עלולים להיפגע עקב תפקוד לקוי של הכבד.

אוכלוסיית ילדים

הפרמקוקינטיקה של A771726 לאחר מתן אוראלי של לפלונומיד הוערכה ב -73 חולים בילדים עם דלקת מפרקים שגרונית צעירה בגילאים 3-17 שנים. תוצאות "ניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסייה של מחקרים קליניים אלה הראו כי לחולים ילדים עם משקל גוף ≤40 ק"ג יש חשיפה מערכתית מופחתת ל- A771726 (מוערך על ידי Css) בהשוואה לחולים מבוגרים עם דלקת מפרקים שגרונית (ראה סעיף 4.2).

אזרחים ותיקים

הנתונים הפרמקוקינטיים של חולים קשישים (> 65 שנים) מוגבלים אך מראים התאמה טובה לאלה שהתקבלו אצל מבוגרים צעירים.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

מחקרים על רעילות אקוטית נערכו על ידי מתן אוראלי ותוך -פריטוניאלי של לפלונומיד בעכברים וחולדות. מתן אוראלי חוזר של לפלונומיד לעכברים (עד 3 חודשים), חולדות וכלבים (עד 6 חודשים) וקופים (עד חודש) הראה כי איברי המטרה העיקריים של רעילות הם חוט השדרה, הדם, מערכת העיכול, העור , טחול, תימוס ובלוטות לימפה. ההשפעות העיקריות (המיוצגות על ידי אנמיה, לוקופניה, הפחתה במספר הטסיות ופנימלופתיה) משקפות את מנגנון הפעולה הבסיסי של התרופה (עיכוב סינתזת ה- DNA). היינץ ו / או קורפוסקלוס זוהו אצל החולדה והכלב. האוול -גופי ג'ולי השפעות אחרות המשפיעות על הלב, הכבד, הקרנית ודרכי הנשימה ניתנות לפרשנות כזיהומים הנגרמים על ידי דיכוי חיסוני רעילות בבעלי חיים הוכחה במינונים השווים למינונים טיפוליים של בני אדם.

לפלונומיד אינו מוטגני. עם זאת, המטבוליט המשני TFMA (4-trifluoromethylalanine) נגרם בַּמַבחֵנָה קלסטוגניות ומוטציות נקודתיות. נכון לעכשיו, אין מספיק מידע על יכולתו להשפיע באופן דומה in vivo.

במחקר מסרטן לחולדות, הוכח כי לפלומומיד אין פוטנציאל מסרטן. במחקר דומה בעכברים נמצאה תדירות גבוהה יותר של לימפומות ממאירות בזכרים בקבוצת המינון הגבוה יותר: השפעה זו יוחסה לפעילות החיסונית של לפלונומיד. עלייה תלויה במינון בשכיחות עכברים נקבות. אדנומות ברונכיולואולוואליות וקרצינומות ריאות. הרלוונטיות של תוצאות מחקרי החולדות בפרקטיקה הקלינית של לפלונומיד מוטלת בספק.

לפלונומיד לא הציג תכונות אנטיגניות במודלים של בעלי חיים.

במינונים טיפוליים בבני אדם, לפלונומיד הפגין תכונות עוברי -טוקסיות וטרטוגניות כאשר הוא ניתן לחולדות וארנבות. יתר על כן, במחקרי רעילות, מתן חוזר של לפלונומיד גרם לתופעות לוואי על איברי הרבייה הגבריים. הפריון לא פחת.