מרכיבים פעילים: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 מ"ג / 25 מ"ג / 245 מ"ג טבליות מצופות סרט
מדוע משתמשים ב- Eviplera? לשם מה זה?
Eviplera מכיל שלושה חומרים פעילים המשמשים לטיפול בזיהום של נגיף החסינות האנושית (HIV):
- emtricitabine, מעכב נוקלאוזיד טרנסקריפטאז הפוך (NRTI).
- rilpivirine, מעכב טרנסקריפטאז הפוך שאינו נוקלאוזיד (NNRTI).
- tenofovir disoproxil, מעכב נוקלאוטיד טרנסקריפטאז הפוך (NtRTI).
כל אחד מהחומרים הפעילים הללו, המכונים גם תרופות אנטי -טרוטרוליות, פועל על ידי הפרעה לאנזים (חלבון הנקרא 'טרנסקריפטאז הפוך') החיוני להתרבות הנגיף.
Eviplera מפחיתה את כמות ה- HIV בגוף. באופן זה היא משפרת את מערכת החיסון ומפחיתה את הסיכון לפתח מחלות הקשורות ל- HIV.
Eviplera הוא טיפול בזיהום וירוס חיסוני אנושי (HIV) בקרב מבוגרים מגיל 18 ומעלה.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Eviplera
אל תיקח את Eviplera
- אם אתה אלרגי לאמטריצ'אבין, רילפירירין, טנופוביר דיסופרוקסיל או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).
אם זה חל עליך, דווח לרופא מיד.
- אם אתה נוטל כרגע אחת מהתרופות הבאות:
- carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital ו- phenytoin (תרופות המשמשות לטיפול באפילפסיה ומניעת התקפים)
- ריפמפין וריפפנטין (משמש לטיפול בכמה זיהומים חיידקיים כגון שחפת)
- אומפרזול, לאנסופראזול, רבפראזול, פנטופראזול ואסומפראזול (מעכבי משאבת פרוטון המשמשים למניעה וטיפול בכיבים בקיבה, צרבת ורפלוקס חומצי)
- דקסמתזון (קורטיקוסטרואיד המשמש לטיפול בדלקות ולדיכוי המערכת החיסונית) נלקח בפה או מוזרק (למעט טיפול במינון יחיד)
- מוצרים המכילים וורט ג'ון (Hypericum perforatum) (תרופה צמחית המשמשת לדיכאון וחרדה)
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Eviplera
עליך להמשיך לעקוב אחר הרופא שלך בעת נטילת Eviplera.
- אתה עדיין יכול להעביר HIV בזמן שאתה נוטל תרופה זו, אם כי הסיכון מצטמצם בהשפעת הטיפול האנטי -טרוטרואלי. שוחח עם הרופא שלך על אמצעי הזהירות הדרושים כדי להימנע מהעברת הזיהום לאנשים אחרים.תרופה זו אינה תרופה לזיהום HIV. אתה עדיין עשוי לפתח זיהומים או מחלות אחרות הקשורות לזיהום HIV בזמן נטילת Eviplera.
- ספר לרופא אם יש לך מחלת כליות, או אם בדיקות הראו בעיות בכליות. אוויפלרה יכולה להשפיע על הכליות. לפני תחילת הטיפול ובמהלך הטיפול הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם למדידת תפקוד הכליות שלך. Eviplera לא מומלץ אם יש לך מחלת כליות בינונית עד חמורה.
אין ליטול את Eviplera עם תרופות אחרות העלולות לפגוע בכליות (ראה תרופות אחרות ו- Eviplera). אם זה בלתי נמנע, הרופא שלך יפקח על תפקוד הכליות שלך פעם בשבוע.
- ספר לרופא אם יש לך היסטוריה של מחלת כבד, כולל הפטיטיס. חולים הנגועים ב- HIV עם מחלת כבד (כולל הפטיטיס B או C כרונית) המטופלים עם תרופות אנטי-טרוטרוויראליות יש סיכון גבוה יותר לסיבוכים חמורים ועלולים לגרום לפטל בכבד. אם יש לך הפטיטיס B, הרופא שלך ישקול היטב איזה שיטת טיפול היא הטובה ביותר עבורך. שניים מהחומרים הפעילים באוויפלרה (טנופוביר דיסופרוקסיל ואמטריצ'אבין) מראים פעילות מסוימת נגד וירוס הפטיטיס B. כבד, או זיהום כרוני של הפטיטיס B. הרופא עשוי להזמין בדיקות דם כדי לעקוב אחר תפקודי הכבד.
אם יש לך הפטיטיס B, בעיות הכבד שלך יכולות להחמיר לאחר שתפסיק לקחת Eviplera. חשוב לא להפסיק לקחת Eviplera מבלי לדבר עם הרופא שלך: ראה סעיף 3, אל תפסיק לקחת Eviplera.
- ספר לרופא מיד והפסיק ליטול את Eviplera אם אתה מקבל פריחה עם התסמינים הבאים: חום, שלפוחיות, עיניים אדומות ונפיחות בפנים, בפה או בגוף. תגובה זו עלולה להפוך רצינית או שעלולה לסכן חיים. ספר לרופא אם אתה הם מעל גיל 65. Eviplera לא נחקרה במספיק חולים מעל גיל 65. אם אתה מעל גיל 65 ונרשמת לך Eviplera, הרופא שלך יפקח עליך מקרוב.
בזמן נטילת Eviplera
כאשר אתה מתחיל לקחת Eviplera, היזהר מ:
- כל סימנים של דלקת או זיהום
- בעיות בעצמות
אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הללו, דווח לרופא מיד.
ילדים ומתבגרים
אין לתת תרופה זו לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Eviplera
ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות ותרופות צמחיות שהושגו ללא מרשם.
ספר לרופא אם אתה נוטל אחת מהתרופות הבאות:
- כל תרופה אחרת המכילה:
- emtricitabine
- rilpivirine
- tenofovir disoproxil
- tenofovir alafenamide
- תרופות אנטי ויראליות אחרות המכילות lamivudine או adefovir dipivoxil
Eviplera יכולה לקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות. כתוצאה מכך, ניתן לשנות את כמות Eviplera או את התרופות האחרות בדם. זה יכול למנוע מהתרופות לפעול כראוי או להחמיר את תופעות הלוואי שלהן. במקרים מסוימים ייתכן שהרופא יצטרך להתאים את המינון או לבדוק את רמות הדם שלך.
- תרופות העלולות לפגוע בכליות, כגון:
- אמינוגליקוזידים (כגון סטרפטומיצין, ניאומיצין וגנטמיצין), ונקומיצין (לזיהומים חיידקיים)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (לזיהומים ויראליים)
- אמפוטריצין B, פנטמידין (לזיהומים פטרייתיים)
- אינטרלוקין -2, הנקרא גם aldesleukin (לטיפול בסרטן)
- תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs, המשמשות להקלה על כאבי עצמות או שרירים)
- תרופות המכילות דידנוזין (לזיהום HIV): נטילת Eviplera עם תרופות אנטי ויראליות אחרות המכילות דידנוזין עלולה להעלות את רמת הדידנוזין בדם ועלולה להפחית את ספירת התאים CD4. כאשר תרופות המכילות tenofovir disoproxil fumarate ו didanosine נלקחו יחד, דיווחים נדירים על דלקת בלבלב וחמצת לקטית (עודף חומצה לקטית בדם), אשר לעיתים גרמו למוות. הרופא יצטרך לשקול בזהירות רבה אם לטפל בך בתרופות אחרות המשמשות לטיפול בזיהום HIV (ראה אחר תרופות המשמשות לזיהום HIV).
- תרופות אחרות המשמשות לזיהום HIV: מעכבי טרנסקריפטאז לא-נוקלאוזיד. נחוץ.
- ריפבוטין, תרופה המשמשת לטיפול בכמה זיהומים חיידקיים. תרופה זו יכולה להפחית את כמות rilpivirine (מרכיב של Eviplera) בדם. ייתכן שהרופא יצטרך לתת לך מנה נוספת של rilpivirine לטיפול בזיהום HIV (ראה סעיף 3 כיצד לקחת Eviplera)
- אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים חיידקיים, כולל שחפת, המכילה:
- קלריתרומיצין
- erythromycin תרופות אלו יכולות להגדיל את כמות ה rilpivirine (מרכיב של Eviplera) בדם. הרופא שלך עשוי לשנות את המינון האנטיביוטי שלך או לתת לך אנטיביוטיקה אחרת.
- תרופות לכיבים בקיבה, צרבת או ריפלוקס חומצי, כגון:
- חומצות חומצה (אלומיניום / מגנזיום הידרוקסיד או סידן פחמתי)
- אנטגוניסטים H2 (famotidine, cimetidine, nizatidine או ranitidine) תרופות אלו יכולות להפחית את כמות ה- rilpivirine (מרכיב של Eviplera) בדם. אם אתה נוטל אחת מהתרופות הללו הרופא ייתן לך תרופה אחרת לכיבים בקיבה, צרבת או חומצה ריפלוקס, או יייעץ לך כיצד ומתי יש ליטול את התרופה.
- אם אתה נוטל חומצה נוגדת חומצה (כגון תרופות המכילות מגנזיום או אשלגן), קח אותה לפחות שעתיים לפני או לפחות 4 שעות לאחר Eviplera (ראה סעיף 3 כיצד לקחת Eviplera).
- אם אתה נוטל אנטגוניסט H2 (משמש גם לטיפול בחומצת קיבה או מחלת ריפלוקס חומצה), קח את זה לפחות 12 שעות לפני או לפחות 4 שעות לאחר Eviplera. ניתן ליטול אנטגוניסטים H2 רק פעם ביום. יחד עם אנטגוניסטים של Eviplera H2 אסור ליטול פעמיים ביום שוחח עם הרופא שלך על שיטת מינון חלופית (ראה סעיף 3 כיצד לקחת Eviplera).
- מתדון, תרופה המשמשת לטיפול בהתמכרות לאופיאטים, מכיוון שהרופא עשוי להזדקק לשינוי מינון המתדון.
- Dabigatran etexilate, תרופה המשמשת לטיפול בבעיות לב, מכיוון שהרופא שלך עשוי להזדקק לעקוב אחר רמות התרופה בדם שלך.
ספר לרופא אם אתה נוטל אחת מהתרופות הללו. אין להפסיק את הטיפול מבלי לפנות לרופא.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.
- אסור לנשים להיות בהריון בעת נטילת Eviplera.
- השתמש באמצעי מניעה יעיל בעת נטילת Eviplera.
- ספר לרופא מיד אם הינך בהריון. נשים בהריון לא צריכות לקחת Eviplera, אלא אם כן הרופא שלהן יחליט איתן שזה הכרחי בהחלט. הרופא שלך ידון איתך ביתרונות ובסיכונים האפשריים עבורך ועבור ילדך בלקיחת Eviplera.
- אם כבר נטלת Eviplera במהלך ההריון, הרופא שלך עשוי לבקש באופן קבוע בדיקות דם ובדיקות אבחון אחרות כדי לעקוב אחר התפתחות התינוק. בילדים שאמהותיהם נטלו NRTI במהלך ההריון, היתרון בהגנה על HIV עלה על הסיכון לתופעות לוואי.
אין להניק בעת נטילת Eviplera:
- הסיבה היא שהמרכיב הפעיל של תרופה זו מופרש בחלב אם.
- אם את אישה הנגועה ב- HIV, מומלץ לא להניק, כדי להימנע מהעברת נגיף ה- HIV לתינוק באמצעות חלב.
נהיגה ושימוש במכונות
אין לנהוג או להפעיל מכונות אם אתה מרגיש עייף, ישנוני או סחרחורת לאחר נטילת התרופה. Eviplera מכיל לקטוז ואגם אלומיניום צהוב-כתום (E110)
- ספר לרופא אם יש לך "סבילות ללקטוז או לסוכרים אחרים. אוויפלרה מכילה מונוהידראט ללקטוז. אם אינך סובל מלקטוז או שנאמר לך על ידי הרופא כי יש לך אי סבילות לסוכרים אחרים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.
- ספר לרופא אם יש לך "אלרגיה לאגם אלומיניום כתום צהוב (E110). אוויפלרה מכיל אגם אלומיניום כתום צהוב, המכונה גם" E110 ", שעלול לגרום לתגובות אלרגיות.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש באוויפלרה: מינון
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
המינון הרגיל הוא טבליה אחת ביום, נלקחת על ידי הפה. יש ליטול את הלוח עם אוכל. זה חשוב כדי להשיג את הרמות הנכונות של החומר הפעיל בגוף.
משקה תזונתי לבדו אינו מחליף מזון.
בלע את הלוח בשלמותו עם מעט מים.
אין ללעוס, לרסק או לשבור את הטבליה, אחרת אופן השחרור של התרופה לגופך יושפע.
אם הרופא שלך מחליט להפסיק את אחד המרכיבים של Eviplera או לשנות את המינון של Eviplera, יתכן שתקבל emtricitabine, rilpivirine ו / או tenofovir disoproxil בנפרד או עם תרופות אחרות לטיפול בזיהום HIV.
אם אתה נוטל חומצה נוגדת חומצה כגון תרופות המכילות מגנזיום או אשלגן. קח את זה לפחות שעתיים לפני או לפחות 4 שעות לאחר Eviplera.
אם אתה נוטל אנטגוניסט H2 כגון famotidine, cimetidine, nizatidine או ranitidine. קח את זה לפחות 12 שעות לפני או לפחות 4 שעות לאחר Eviplera. ניתן ליטול אנטגוניסטים H2 רק פעם ביום יחד עם Eviplera. אין ליטול אנטגוניסטים H2 פעמיים ביום. שוחח עם הרופא שלך על שיטת מינון חלופית.
אם אתה לוקח rifabutin. ייתכן שהרופא יצטרך לתת לך מנה נוספת של רילפיווירין. קח את טבלית ה- rilpivirine שלך במקביל ללקיחת Eviplera. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
אם שכחת לקחת Eviplera
חשוב שלא תחמיץ מנה של Eviplera.
אם אתה מתגעגע למנה:
- אם אתה מבחין בתוך 12 שעות מהזמן שאתה לוקח בדרך כלל Eviplera, עליך לקחת את הטבליה בהקדם האפשרי. תמיד קח את הטבליה עם אוכל. לאחר מכן קח את המנה הבאה כרגיל.
- אם אתה מבחין לאחר 12 שעות או יותר מרגע נטילת Eviplera בדרך כלל, אל תיקח את המנה החמיצה. המתן וקח את המנה הבאה עם האוכל בזמן הרגיל.
אם הקאות מתרחשות תוך 4 שעות מרגע נטילת Eviplera, קח טבליה נוספת עם האוכל. אם אתה מקיא יותר מארבע שעות לאחר נטילת Eviplera, אין ליטול טבליה נוספת עד הטבליה הבאה שתוזמן באופן קבוע. אל תפסיק לקחת Eviplera.
אל תפסיק לקחת Eviplera מבלי לדבר עם הרופא שלך.
הפסקת הטיפול באוויפלרה עלולה להשפיע באופן רציני על תגובתך לטיפול הבא. אם הטיפול שלך באוויפלירה מופסק מכל סיבה שהיא, דבר עם הרופא שלך לפני שתתחיל לקחת טבליות Eviplera שוב. הרופא שלך עשוי לתת לך את מרכיבי Eviplera. Eviplera בנפרד, אם יש לך בעיות, או להתאים את המינון.
כאשר מלאי Eviplera מתחילים להיגמר, קבל יותר מהרופא או הרוקח. זה חשוב מאוד מכיוון שכמות הנגיף יכולה להתחיל לעלות אם מפסיקים את התרופה אפילו לזמן קצר. הנגיף עלול להיות קשה יותר לטיפול.
אם יש לך זיהומים ב- HIV וגם הפטיטיס B, חשוב במיוחד לא להפסיק את הטיפול ב- Eviplera מבלי ליצור קשר עם הרופא שלך. חלק מהחולים חוו החמרה בדלקת הפטיטיס שלהם, כפי שמעידים סימפטומים או בדיקות דם לאחר הפסקת emtricitabine או tenofovir disoproxil fumarate (שניים מתוך שלושת החומרים הפעילים ב- Eviplera). אם הופסק Eviplera, הרופא שלך עשוי לייעץ לך להמשיך את הטיפול בהפטיטיס B. ייתכן שיהיה צורך לבצע בדיקות דם למשך 4 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בכדי לבדוק את תפקוד הכבד. בחלק מהחולים עם מחלת כבד מתקדמת או שחמת הכבד, לא מומלץ להפסיק את הטיפול מכיוון שהוא עלול להוביל להחמרה של הפטיטיס העלולה לסכן חיים.
דווחו לרופא מיד על כל תסמינים חדשים או יוצאי דופן שנצפו לאחר הפסקת הטיפול, במיוחד תסמינים הקשורים בדרך כלל לזיהום הפטיטיס B.
אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Eviplera
אם אתה לוקח בטעות יותר מהמינון המומלץ של Eviplera ייתכן שיש לך סיכון מוגבר לחוות את תופעות הלוואי האפשריות של תרופה זו (ראה סעיף 4, תופעות לוואי אפשריות).
פנה מיד לרופא או למרכז החירום הקרוב ביותר. קח איתך את בקבוק הטבליות, כך שתוכל לתאר בקלות את מה שלקחת.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Eviplera
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
תופעות לוואי אפשריות: ספר לרופא מיד
- חומצה לקטית (עודף חומצה לקטית בדם) היא תופעת לוואי נדירה אך עלולה לסכן חיים של תרופות מסוימות ל- HIV. חמצת לקטית מתרחשת לעתים קרובות יותר אצל נשים, במיוחד אם הן סובלות מעודף משקל, ואנשים הסובלים ממחלת כבד.
- נשימה עמוקה ומהירה
- עייפות או ישנוניות
- בחילות והקאות
- כאב בטן
אם אתה חושב שיש לך חומצה לקטית, דווח לרופא מיד.
סימנים של דלקת או זיהום. בחלק מהחולים עם זיהום HIV מתקדם (איידס) והיסטוריה של זיהומים אופורטוניסטיים (זיהומים המתרחשים אצל אנשים עם מערכת חיסונית חלשה), סימנים ותסמינים של דלקת כתוצאה מזיהומים עלולים להתרחש זמן קצר לאחר תחילת הטיפול באנטי-HIV. נחשב לשיפור בתגובה החיסונית של הגוף, המאפשרת לו להילחם בזיהומים שעלולים להימצא ללא תסמינים ברורים.
בנוסף לזיהומים אופורטוניסטיים, הפרעות אוטואימוניות (מצב המתרחש כאשר המערכת החיסונית תוקפת רקמת גוף בריאה) יכולות להתרחש גם לאחר תחילת נטילת תרופות לטיפול בזיהום HIV. הפרעות אוטואימוניות יכולות להתרחש. להתרחש חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול. אם אתה מבחין בסימפטומים כלשהם של זיהום או תסמינים אחרים כגון חולשת שרירים, חולשה ראשונית בידיים וברגליים העולות עד תא המטען, דפיקות לב, רעד או היפראקטיביות, ספר לרופא שלך מיד לפנות לטיפול הדרוש.
אם אתה מבחין בסימפטומים של דלקת או זיהום, דווח לרופא מיד.
תופעות לוואי שכיחות מאוד (תופעות המתרחשות ביותר מ -1 מכל 10 חולים)
- שלשולים, הקאות, בחילות
- קשיי שינה (נדודי שינה)
- סחרחורת, כאב ראש
- פריחה
- תחושת חולשה
ניתוחים יכולים גם להראות:
- הפחתה ברמות הפוספט בדם
- רמות מוגברות של קריאטין קינאז בדם, מה שעלול להוביל לכאבי שרירים וחולשה
- רמות מוגברות של כולסטרול ו / או עמילאז בלבלב בדם
- רמות מוגברות של אנזימי כבד בדם
- אם אחת מתופעות הלוואי הללו מחמירה, דווח לרופא.
תופעות לוואי שכיחות (תופעות המופיעות אצל פחות מ -1 מכל 10 חולים)
- תיאבון מופחת
- דיכאון ומצב רוח מדוכא
- עייפות, ישנוניות
- נוּמָה
- כאבי בטן, כאבים או אי נוחות, נפיחות, יובש בפה
- חלומות חריגים, הפרעות שינה
- בעיות עיכול כתוצאה מחוסר בריאות לאחר הארוחות, גזים (גזים)
- פריחות בעור (כולל כתמים אדומים או פוסטולות לפעמים עם שלפוחיות ונפיחות בעור), שעלולות להיות תגובות אלרגיות, גירוד, שינוי בצבע העור עם הופעת כתמים כהים
- תגובות אלרגיות אחרות, כגון צפצופים, נפיחות או סחרחורת
ניתוחים יכולים גם להראות:
- ירידה במספר תאי הדם הלבנים (זה יכול לגרום לך להיות מועד יותר לזיהום)
- ירידה במספר הטסיות (סוג של תאי דם המעורבים בקרישת דם)
- ירידה בהמוגלובין בדם (ספירת תאי דם אדומים נמוכה)
- חומצות שומן מוגברות (טריגליצרידים), בילירובין או סוכר בדם
- בעיות בלבלב
אם אחת מתופעות הלוואי הללו מחמירה, דווח לרופא.
תופעות לוואי לא שכיחות (תופעות המופיעות אצל פחות מ -1 מכל 100 חולים)
- אנמיה (ספירת תאי דם אדומים נמוכה)
- כאבי בטן הנגרמים כתוצאה מדלקת בלבלב
- פירוק שרירים, כאבי שרירים או חולשת שרירים
- נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון או בגרון
- סימנים או תסמינים של דלקת או זיהום
- תגובות עור חמורות כולל פריחה המלווה בחום, נפיחות ובעיות בכבד
- פגיעה בתאים הצינוריים בכליות
ניתוחים יכולים גם להראות:
- הפחתה של אשלגן בדם
- עלייה בקריאטינין בדם
- שינויים בשתן
- אם אחת מתופעות הלוואי הללו מחמירה, דווח לרופא.
תופעות לוואי נדירות (תופעות אלו מופיעות אצל פחות מ -1 מכל 1,000 חולים)
- חמצת לקטית (ראה תופעות לוואי אפשריות; ספר לרופא מיד)
- כאבי גב הנגרמים מבעיות בכליות, כולל אי ספיקת כליות. הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם כדי לבדוק אם הכליות שלך פועלות כראוי
- כבד שמן
- עור ועיניים צהובות, גירוד או כאבי בטן הנגרמים כתוצאה מדלקת בכבד
- דלקת בכליות, שתן כבד וצמא
- ריכוך העצמות (עם כאבי עצמות ולפעמים שברים)
- פירוק השרירים, ריכוך העצמות (עם כאבי עצמות ולפעמים שברים), כאבי שרירים, חולשת שרירים וירידה באשלגן או פוספט בדם עלולים להתרחש עקב פגיעה בתאים הצינוריים של הכליות.
אם אחת מתופעות הלוואי הללו מחמירה, דווח לרופא.
השפעות אחרות שעלולות להתרחש במהלך טיפול ב- HIV
תדירות תופעות הלוואי הבאות אינה ידועה (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הקיימים).
- בעיות בעצמות. חלק מהחולים הנוטלים תרופות משולבות אנטי -טרו -ויראליות כגון Eviplera עלולים לפתח מחלת עצם הנקראת אוסטאונקרוזיס (מוות של רקמת עצם הנגרמת עקב ירידה באספקת הדם לעצם). נטילת תרופות מסוג זה במשך זמן רב, נטילת סטרואידים, שתיית אלכוהול, בעלות מערכת חיסונית חלשה ועודף משקל יכולות להיות חלק מגורמי הסיכון הרבים להתפתחות מחלה זו. סימנים לאוסטיאנקרוזיס הם:
- ונוקשות במפרקים
- כאבי פרקים (במיוחד בירכיים, ברכיים וכתפיים)
- קושי לזוז
אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הללו, אנא הודע לרופא.
במהלך טיפול ב- HIV עשויה להיות עלייה במשקל וברמות השומנים והגלוקוז בדם.זה קשור בחלקו להתאוששות הבריאות ואורח החיים ובמקרה של שומנים בדם, לפעמים אותן תרופות המיועדות ל- HIV. הרופא שלך יבדוק אם יש שינויים אלה.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הבקבוק והקרטון לאחר {EXP}. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
יש לאחסן באריזה המקורית על מנת להגן מפני לחות. שמור על הבקבוק סגור היטב.
אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
דדליין "> מידע אחר
מה מכיל Eviplera
- החומרים הפעילים הם emtricitabine, rilpivirine ו- tenofovir disoproxil. כל טבליה מצופה סרט של Eviplera מכילה 200 מ"ג אמטריצ'אבין, 25 מ"ג רילפיווירין (בתור הידרוכלוריד) ו -245 מ"ג טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומאראט).
- שאר המרכיבים הם:
- ליבת הטאבלט: תאית מיקרו קריסטלית, מונוהידראט לקטוז, עמילן תירס פובידון מוקדם, פוליסורבט 20, נתרן קרוסקרמלוז ומגנזיום סטיראט.
- ציפוי סרטים: היפרומלוז, אגם אלומיניום קרמין אינדיגו, מונוהידראט לקטוז, פוליאתילן גליקול, תחמוצת ברזל אדום, אגם אלומיניום כתום צהוב (E110), דו תחמוצת טיטניום וטריאציטין.
איך נראית Eviplera ותכולת האריזה
טבליות מצופות בסרט Eviplera הן בצבע ורוד סגול, בצורת כמוסה, מוטבעות עם "GSI" בצד אחד ופשוטות בצד השני.
Eviplera מסופקת בבקבוקים של 30 טבליות ובאריזות המורכבות מ -3 בקבוקים, כל אחד מכיל 30 טבליות.
כל בקבוק מכיל סיליקה ג'ל כמייבש, אותו יש לשמור בבקבוק כדי להגן על הטבליות.
ג'ל הסיליקה נמצא בשק או בצנצנת נפרדת ואין לבלוע אותו.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG טבליות מצופות בסרט
02.0 הרכב איכותי וכמותי -
כל טבליה מצופה סרט מכילה 200 מ"ג אמטריצ'אבין, 25 מ"ג רילפיווירין (בתור הידרוכלוריד) ו -245 מ"ג טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומאראט).
מרכיבים עם השפעות ידועות
כל טבליה מצופה בסרט מכילה 277 מ"ג לקטוז מונוהידראט ו -4 מק"ג אגם אלומיניום צהוב-כתום (E110).
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי -
טבליה מצופה בסרט.
טבלית בצבע ורוד סגול, בצורת קפסולה, בגודל 19 מ"מ x 8.5 מ"מ, מוטבעת עם "GSI" בצד אחד ופשוטה בצד השני.
מידע קליני 04.0 -
04.1 אינדיקציות טיפוליות -
Eviplera מיועדת לטיפול במבוגרים נגועים בנגיף חיסוני אנושי מסוג 1 (HIV-1) ללא מוטציות עמידות ידועות הקשורות למעכב טרנסקריפטאז הפוך (NNRTI) שאינו נוקלאוזיד, טנופוביר או אמטריצ'רבין ועם עומס ויראלי ≤ 100,000 HIV-1 RNA עותקים / מ"ל (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.1).
השימוש באביפלרה צריך להיות מונחה על ידי ניתוח גנוטיפי של עמידות ו / או היסטוריה של עמידות (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).
04.2 מינון ואופן ניהול -
יש להתחיל את הטיפול על ידי רופא בעל ניסיון בתחום זיהום HIV.
מִנוּן
מבוגרים
המינון המומלץ של Eviplera הוא טבליה אחת, הנלקחת דרך הפה, פעם ביום. יש לקחת את Eviplera עם האוכל (ראה סעיף 5.2).
אם מצוין הפסקת הטיפול באחד ממרכיבי Eviplera, או שצריך להתאים את המינון, זמינים ניסוחים נפרדים של emtricitabine, rilpivirine hydrochloride ו- tenofovir disoproxil fumarate. עיין בסיכום מאפייני המוצר של מוצרי תרופות אלה.
אם מטופל מחמיץ מנה של Eviplera תוך 12 שעות ממועד הצריכה הרגיל, עליו ליטול את Eviplera בהקדם האפשרי עם האוכל ולהמשיך בלוח המינון הרגיל. אם מטופל מפספס מנה של Eviplera ליותר מ -12 שעות, אין לקחת את המינון החסר ופשוט להמשיך בלוח הזמנים הרגיל של המינון.
אם מטופל מקיא בתוך 4 שעות מרגע נטילת Eviplera, עליו ליטול טבלית נוספת של Eviplera עם אוכל. אם מטופל מקיא יותר מארבע שעות לאחר נטילת Eviplera, אין צורך ליטול מנה נוספת של Eviplera עד המנה הבאה המתוכננת בדרך כלל.
התאמת מינון
אם Eviplera ניתנת יחד עם rifabutin, מומלץ ליטול טבליה נוספת של 25 מ"ג של rilpivirine מדי יום במקביל ל- Eviplera, למשך הניהול המשותף של rifabutin (ראה סעיף 4.5).
אוכלוסיות מיוחדות
אזרחים ותיקים
Eviplera לא נחקרה בחולים מעל גיל 65. יש לתת Eviplera בזהירות לחולים מבוגרים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).
ליקוי כלייתי
הטיפול ב- Eviplera גרם לעלייה קטנה מוקדמת ברמות הקריאטינין בסרום, שנותרו יציבות לאורך זמן ונחשבו כלא רלוונטיות מבחינה קלינית (ראה סעיף 4.8).
נתונים מוגבלים מניסויים קליניים תומכים במינון פעם ביום של Eviplera בחולים עם ליקוי כלייתי קל (פינוי קריאטינין 50-80 מ"ל לדקה). עם זאת, נתוני בטיחות ארוכי טווח עבור רכיבי emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate של Eviplera בחולים עם ליקוי כלייתי קל לא הוערכו. לכן, בחולים עם פגיעה כלייתית קלה יש להשתמש ב- Eviplera רק אם היתרונות הפוטנציאליים של הטיפול עולים על הסיכונים האפשריים (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).
Eviplera אינה מומלצת לחולים עם ליקוי כלייתי בינוני או חמור (פינוי קריאטינין
ספיקת כבד
קיים מידע מוגבל על השימוש ב- Eviplera בחולים עם ליקוי בכבד קל או בינוני (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grade A או B). אין צורך בהתאמת מינון של Eviplera בחולים עם ליקוי כבד קל או בינוני. Eviplera צריך יש להשתמש בזהירות בחולים עם ליקוי בכבד בינוני. אוופלירה לא נחקרה בחולים עם ליקוי בכבד חמור (כיתה CPT). אפליפרה לכן אינה מומלצת בחולים עם ליקוי כבד חמור (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).
אם הטיפול באוויפלרה מופסק בחולים הנגועים בנגיף HIV ובנגיף הפטיטיס B (HBV), יש לעקוב מקרוב אחר חולים אלה על החמרות הפטיטיס (ראה סעיף 4.4).
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של Eviplera בילדים מתחת לגיל 18 לא נקבעו. הנתונים הזמינים כרגע מתוארים בסעיף 5.2 אך לא ניתן לתת המלצה על פוסולוגיה.
שיטת ניהול
יש לקחת את Eviplera דרך הפה פעם ביום עם האוכל (ראה סעיף 5.2). מומלץ לבלוע את Eviplera בשלמותו עם מעט מים. אסור ללעוס, למעוך או לפצל את הטבליה המצופה בסרט, שכן הדבר עשוי להשפיע על ספיגת Eviplera.
04.3 התוויות נגד -
רגישות יתר לחומרים הפעילים או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
אסור לתת Eviplera יחד עם מוצרי התרופות הבאים, מכיוון שעלולה להתרחש הפחתה משמעותית בריכוזי הפלזמה של rilpivirine (עקב אינדוקציה של אנזימי CYP3A או עלייה ב- pH בקיבה), מה שעלול להוביל לאובדן ההשפעה הטיפולית של Eviplera:
• תרופות נוגדות פרכוסים carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin;
• ריפמפיצין, ריפפנטין;
• מעכבי משאבת פרוטון, כגון אומפרזול, אזומפרזול, לאנסופראזול, פנטופראזול, רבפראזול;
• דקסמתזון הגלוקוקורטיקואיד המערכתי, למעט כטיפול יחיד;
• ג 'ון סנט / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש -
למרות שהוכח כי דיכוי ויראלי יעיל עם טיפול אנטי -טרו -ויראלי מפחית באופן משמעותי את הסיכון להעברה מינית, לא ניתן לשלול סיכון שיורי. יש לנקוט באמצעי זהירות כדי למנוע העברה בהתאם להנחיות הלאומיות.
כישלון וירולוגי ופיתוח התנגדות
Eviplera לא נחקרה בחולים עם כשל וירולוגי קודם לשום טיפול אנטי -טרו -ויראלי אחר. אין מספיק נתונים כדי להצדיק את השימוש בו בחולים שנכשלו בטיפול NNRTI קודם לכן. השימוש באוויפלרה צריך להיות מונחה על ידי ניתוח התנגדות ו / או היסטוריה של עמידות (ראה סעיף 5.1).
בניתוח יעילות משולב של שני הניסויים הקליניים שלב III (C209 [ECHO] ו- C215 [THRIVE]) לאחר 96 שבועות, מטופלים שטופלו ב- emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים HIV-1 RNA / ל- ml היה סיכון גבוה יותר לכישלון וירולוגי (17.6% עם rilpivirine לעומת 7.6% עם efavirenz) בהשוואה לחולים עם עומס ויראלי בסיסי ≤ 100,000 עותקי RNA ל- HIV-1 / mL (5.9% עם rilpivirine לעומת 2.4% עם efavirenz). שיעור הכישלונות הווירולוגיים בחולים שטופלו ב- emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine בשבוע 9 ובשבוע 96 היו 9.5% ו- 11.5%, בהתאמה, בעוד שבזרוע emtricitabine / tenofovir. ההבדל בין rilpivirine ו- efavirenz בשכיחות כשלים וירולוגיים חדשים שנראו בשבוע 48 עד שבוע 96 ניתוחים לא היה מובהק סטטיסטית. לחולים עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקי RNA ל- HIV-1 / מ"ל שחוו כישלון וירולוגי, היה שיעור גבוה יותר של התנגדות טיפולית למחלקה NNRTI. יותר חולים שחוו כישלון וירולוגי עם rilpivirine פיתחו עמידות הקשורה ל- lamivudine / emtricitabine מאלו שחוו את זה עם efavirenz (ראה סעיף 5.1).
השפעות לב וכלי דם
במינונים על -טיפוליים (75 מ"ג ו -300 מ"ג פעם ביום), rilpivirine נקשרה להארכה של מרווח QTc של אלקטרוקרדיוגרם (א.ק.ג.) (ראה סעיפים 4.5, 4.8 ו -5.2). רילפירירין במינון המומלץ של 25 מ"ג פעם ביום אינו קשור להשפעה רלוונטית קלינית על QTc. יש להשתמש באביפלרה בזהירות כאשר היא ניתנת יחד עם תרופות עם סיכון ידוע לטורסדה דה פוינטס.
ניהול משותף עם תרופות אחרות
אסור לתת Eviplera במקביל לתרופות אחרות המכילות emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide או אנלוגים אחרים של ציטידין, כגון lamivudine (ראה סעיף 4.5). אין לתת Eviplera במקביל ל rilpivirine hydrochloride אלא אם יש צורך בהתאמת המינון בעת מינון של rifabutin (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5). אין לתת את Eviplera במקביל ל- adefovir dipivoxil (ראה סעיף 4.5).
מתן שיתוף של Eviplera ודידנוזין אינו מומלץ מכיוון שחשיפה לדידנוזין עולה באופן משמעותי לאחר ניהול משותף עם tenofovir disoproxil fumarate, מה שמגדיל את הסיכון לתגובות שליליות הקשורות לדידנוזין (ראה סעיף 4.5). דווח.
ליקוי כלייתי
Eviplera אינה מומלצת בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני או חמור (פינוי קריאטינין
לאחר תחילת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות מרובות או במינון גבוה (NSAIDs), דווחו מקרים של אי ספיקת כליות חריפה בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate שהיו להם גורמי סיכון לתפקוד כלייתי. אם Eviplera ניתנת יחד עם NSAIDs, יש לפקח כראוי על תפקוד הכליות.
מקרים של אי ספיקת כליות, ליקוי בכליות, קריאטינין מוגבר, היפופוספאטמיה וטובולופתיה פרוקסימלית (כולל תסמונת פנקוני) דווחו בשימוש בטנופוביר דיסופרוקסיל בפומאט בפועל הקליני (ראה סעיף 4.8).
מדידת סיקול קריאטינין מומלצת בכל החולים לפני תחילת הטיפול באוויפלרה ותפקוד הכליות (פינוי קריאטינין ופוספט בסרום) צריך להיות במעקב לאחר שבועיים עד ארבעה שבועות של טיפול, לאחר שלושה חודשי טיפול ולאחר מכן. חולים ללא גורמי סיכון לכליות. יש צורך במעקב תכוף יותר אחר תפקוד הכליות בחולים בסיכון לפגיעה כלייתית.
אם פוספט בסרום הוא גלוקוז בדם ואשלגן וגלוקוז בשתן (ראה סעיף 4.8, טובולופתיה פרוקסימלית). מכיוון שאביפלרה היא תרופה משולבת ולא ניתן לשנות את מרווח המינון של המרכיבים הבודדים, יש להפסיק את הטיפול באוויפלרה בחולים עם אישור קריאטינין שאושר מתחת 50 מ"ל לדקה או עם ירידה בפוספט בסרום עד
השפעות על העצם
מחקר משנה שנערך על ידי ספיגה של רנטגן באנרגיה כפולה (ספיגה של רנטגן באנרגיה כפולה, DEXA) עבור שני מחקרי שלב III (C209 ו- C215) העריכו את ההשפעה של rilpivirine בהשוואה לבקרה, באופן כללי ולפי משטר הבסיס, על שינויים בצפיפות.
מינרל עצם (צפיפות מינרלים בעצמות, BMD) ותכולת מינרלים בעצמות (תכולת מינרלים בעצמות, BMC) של האורגניזם כולו בשבוע 48 ובשבוע 96. מחקרי המשנה של DEXA הוכיחו כי הירידה הקלה אך המשמעותית מבחינה סטטיסטית ב- BMD וב- BMC של כל הגוף מההתחלה היו דומים לרילפיווירין ולבקרה בשבוע 48 ובשבוע 96. לא היו הבדלים בשינוי מההתחלה ב- BMD וב- BMC של כל הגוף עבור rilpivirine בהשוואה לבקרה באוכלוסייה הכוללת ובחולים שטופלו במשטר רקע כולל tenofovir disoproxil fumarate.
במחקר מבוקר של 144 שבועות בה הושווה טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט עם סטבודין בשילוב עם lamivudine ו- efavirenz בחולים אנטיר-ויראליים נאיבים, נצפו ירידות קלות ב- BMD ירך ועמוד השדרה בשתי הקבוצות. הבסיס לסמנים ביולוגיים של העצמות היה גדול יותר באופן משמעותי בקבוצת טומופוביר דיסופרוקסיל בשבוע 144. הירידות ב- BMD ירך היו גבוהות באופן משמעותי בקבוצה זו. עד השבוע ה -96. עם זאת, לא היה סיכון מוגבר לשברים או עדויות לחריגות עצם רלוונטיות לאחר 144 שבועות של טיפול.
במחקרים אחרים (פוטנציאליים וחתכים), הירידות הבולטות ביותר ב- BMD נצפו בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate כחלק ממשטר המכיל מעכב פרוטאז מוגבר. יש לשקול שיטות טיפול אלטרנטיביות לחולים הסובלים מאוסטיאופורוזיס שיש להם סיכון גבוה לשברים.
הפרעות בעצמות (המובילות לעיתים רחוקות לשברים) עשויות להיות קשורות לטובולופתיה כלייתית פרוקסימלית (ראה סעיף 4.8). אם יש חשד לחריגות עצם, יש לפנות לייעוץ מתאים.
חולי HIV נדבקו יחד בנגיף הפטיטיס B או C
לחולים עם הפטיטיס B או C כרונית המטופלים בטיפול אנטי-טרו-ויראלי יש סיכון מוגבר לתגובות שליליות חמורות ומסכנות חיים.
על הרופאים להתייחס להנחיות הטיפוליות הנוכחיות לטיפול מיטבי בזיהום HIV בחולים שנדבקו ב- HBV.
במקרה של טיפול אנטי ויראלי במקביל לפטיטיס B או C, עיין גם בסיכום הרלוונטי של מאפייני המוצר של תרופות אלו.
הבטיחות והיעילות של Eviplera לא נקבעו לטיפול בזיהום HBV כרוני. אמטריצ'אבין וטנופוביר, בנפרד ובשילוב, נמצאו פעילים נגד HBV במחקרים פרמקודינמיים (ראה סעיף 5.1).
בחולים שנדבקו ב- HIV ו- HBV, הפסקת הטיפול באוויפלרה עשויה להיות קשורה להחמרה חריפה חמורה של הפטיטיס. יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים שנדבקו ב- HIV ו- HBV שהפסיקו את הטיפול ב- Eviplera עם תתעדכן הן הקלינית והן המעבדה, במשך מספר חודשים לפחות לאחר הפסקת הטיפול. במידת הצורך, ייתכן שיהיה צורך בחידוש טיפול הפטיטיס B. בחולים עם מחלת כבד מתקדמת או שחמת, לא מומלץ להפסיק את הטיפול. מכיוון שהחמרה של הפטיטיס לאחר הטיפול יכולה להוביל ל פירוק הכבד.
מחלת כבד
הבטיחות והיעילות של Eviplera לא נקבעו בחולים עם ליקוי משמעותי בכבד. הפרמקוקינטיקה של emtricitabine לא נחקרה בחולים עם ליקוי בכבד. Emtricitabine אינו מטבוליזם משמעותי על ידי אנזימים בכבד, ומכאן ההשפעה של ליקוי בכבד אפשרי. אין צורך בהתאמת מינון של rilpivirine hydrochloride בחולים עם ליקוי כבד קל או בינוני (כיתה CPT A או B). Rilpivirine hydrochloride לא נחקר בחולים עם ליקוי כבד חמור (כיתה CPT) פרמקוקינטיקה של Tenofovir נחקרה ב חולים עם ליקוי בכבד ואין צורך בהתאמת מינון לחולים אלה.
לא סביר שיידרש שינוי במינון של Eviplera בחולים עם ליקוי כבד קל או בינוני (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2). יש להשתמש באביפלרה בזהירות בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (כיתה B CPT) ואינה מומלצת לחולים עם ליקוי בכבד חמור (כיתה C CPT).
חולים עם תפקוד לקוי של הכבד, כולל הפטיטיס פעילה כרונית, במהלך טיפול משולב אנטי-רטרו-ויראלי (טיפול משולב אנטי -רטרו -ויראלי, CART) מראים עלייה בתדירות של הפרעות בתפקודי הכבד ויש לפקח על פי הפרקטיקה הקלינית הנפוצה. אם מתרחשת החמרה במחלת הכבד בחולים כאלה, יש להפסיק או להפסיק את הטיפול.
תגובות עור חמורות
מקרים של תגובות עור חמורות עם תסמינים סיסטמיים, כולל אך לא רק פריחה המלווה בחום, שלפוחיות, דלקת הלחמית, אנגיואדמה, ערכי תפקודי כבד ו / או אאוזינופיליה, נפתרו לאחר השיווק עם Eviplera. הפסקת Eviplera. ברגע שנצפו תגובות חמורות בעור ו / או ברירית, יש להפסיק את השימוש באוויפלרה ולהתחיל בטיפול מתאים.
משקל ופרמטרים מטבוליים
עלייה במשקל ורמות הדם של שומנים וגלוקוז עלולה להתרחש במהלך טיפול אנטי -טרו -ויראלי. שינויים כאלה עשויים להיות קשורים בחלקם לבקרת מחלות ואורח חיים. לגבי שומנים, במקרים מסוימים קיימות עדויות להשפעה טיפולית, בעוד שעלייה במשקל אין הוכחות חזקות המתייחסות לטיפול מסוים. למעקב אחר רמות השומנים והגלוקוז בדם, יש להתייחס להנחיות שנקבעו לטיפול ב- HIV. יש לנהל הפרעות בחילוף החומרים של השומנים באופן קליני מתאים.
חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי לאחר חשיפה ברחם
גרעינים אנלוגיים אידיאליים יכולים להשפיע על תפקוד המיטוכונדריה בדרגות שונות, הבולטות ביותר עם סטאבודין, דידנוזין וזידובודין. דווחו דיווחים על תפקוד מיטוכונדריאלי בתינוקות שליליים שנחשפו ל- HIV, ברחם ו / או לאחר הלידה, לאנלוגי נוקלאוזיד; אלה נגעו בעיקר למשטרים טיפוליים המכילים זידובודין. תגובות הלוואי העיקריות שדווחו הן הפרעות המטולוגיות (אנמיה, נויטרופניה) והפרעות מטבוליות (היפרלקטאטמיה, היפרליפאסמיה). אירועים אלה היו לרוב חולפים. הפרעות נוירולוגיות מאוחרות (היפרטוניה, עוויתות, התנהגות לא תקינה) דווחו לעיתים רחוקות. כרגע לא ידוע אם הפרעות נוירולוגיות אלה חולפות או קבועות. יש לקחת בחשבון תוצאות אלו עבור כל ילד שנחשף ברחם לגרעינים (t) אנלוגים אידיאליים המציגים ביטויים קליניים חמורים של אטיולוגיה לא ידועה, במיוחד ביטויים נוירולוגיים. תוצאות אלו אינן משנות את ההמלצות הלאומיות הנוכחיות לשימוש בטיפול אנטי -טרו -ויראלי בנשים בהריון למניעת העברה אנכית של HIV.
תסמונת הפעלה מחדש של החיסון
בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בעת הקמת CART, עלולה להתעורר תגובה דלקתית לפתוגנים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שיאיים, הגורמת למצבים קליניים חמורים או להחמרה בסימפטומים. בדרך כלל, תגובות כאלה נצפו במהלך השבועות או החודשים הראשונים לאחר תחילת ה- CART. דוגמאות רלוונטיות לכך הן רטיניטיס ציטומגלוס, דלקות מיקובקטריאליות כלליות ו / או מוקדיות ודלקת ריאות.
Pneumocystis jirovecii. יש להעריך כל סימפטום דלקתי ולפתוח את הטיפול במידת הצורך.
התרחשותם של הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס) דווחה גם בהקשר של הפעלה מחדש של המערכת החיסונית; עם זאת, הזמן המוקלט עד תחילתו משתנה יותר ואירועים אלה יכולים להתרחש חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול.
אוסטאונקרוזיס
למרות שהאטיולוגיה נחשבת רב-גורמית (כולל שימוש בקורטיקוסטרואידים, צריכת אלכוהול, דיכוי חיסוני חמור, מדד מסת גוף גבוה יותר), דווחו מקרים של אוסטאונקרוזיס במיוחד בחולים עם מחלת HIV מתקדמת. ו / או חשיפה ארוכת טווח לחולי CART צריכים מומלץ לפנות לטיפול רפואי במקרה של אי נוחות במפרקים, כאבים ונוקשות או קושי בתנועה.
אזרחים ותיקים
Eviplera לא נחקרה בחולים מעל גיל 65. בחולים קשישים סבירות גבוהה יותר לתפקוד הכליות, ולכן יש לתת טיפול באבפלירה בחולים קשישים בזהירות (ראה סעיפים 4.2 ו -5.2).
חומרים עזר
Eviplera מכיל מונוהידראט לקטוז. חולים הסובלים מבעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור ב- Lapp-lactase או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.
Eviplera מכיל צבע הנקרא אגם אלומיניום צהוב-כתום (E110), שעלול לגרום לתגובות אלרגיות.
04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות -
מכיוון שאביפלרה מכילה emtricitabine, rilpivirine hydrochloride ו- tenofovir disoproxil fumarate, כל אינטראקציה שנצפתה עם חומרים פעילים אלה עלולה להתרחש גם עם Eviplera. מחקרי אינטראקציה עם חומרים פעילים אלה בוצעו רק במבוגרים.
רילפירירין עוברת חילוף חומרים בעיקר על ידי ציטוכרום P450 (CYP3A). לכן תרופות הממריצות או מעכבות CYP3A עשויות להשפיע על פינוי רילפיווירין (ראה סעיף 5.2).
טיפולים במקביל הינם אסורים
נצפתה שיתוף של תרופות מרפאות המעוררות Eviplera ו- CYP3A וכתוצאה מכך ירידה בריכוזי הפלזמה של רילפירירין, שעלולה להוביל לאובדן היעילות הטיפולית של Eviplera (ראה סעיף 4.3).
נצפתה שיתוף של Eviplera עם מעכבי משאבת פרוטון וכתוצאה מכך ירידה בריכוזי הפלזמה של רילפירירין עקב עליית pH בקיבה, שעלולה לגרום לאובדן ההשפעה הטיפולית של Eviplera (ראה סעיף 4.3).
טיפולים נלווים לא מומלצים
אסור לתת Eviplera במקביל לתרופות אחרות המכילות emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate או tenofovir alafenamide. אין לתת את Eviplera במקביל ל rilpivirine hydrochloride אלא אם כן נדרש להתאמת המינון בעת מתן rifabutin (ראה סעיף 4.2).
בשל הדמיון עם emtricitabine, אין לתת Eviplera במקביל לאנלוגי ציטידין אחרים, כגון lamivudine (ראה סעיף 4.4). אין לתת Eviplera במקביל ל- adefovir dipivoxil.
דידנוזין
ניהול משותף של Eviplera ודידנוזין אינו מומלץ (ראה סעיף 4.4 וטבלה 1).
תרופות המופרשות בכליות
מכיוון שאמטריצ'אבין וטנופוביר מסולקים בעיקר על ידי הכליות, ניהול משותף של Eviplera עם מוצרי תרופות המפחיתים את תפקוד הכליות או מתחרים על הפרשת צינורות פעילה (למשל cidofovir) עשוי להגדיל את ריכוזי הסרום של emtricitabine, tenofovir ו / או תרופות משותפות אחרות. מוצרים.
יש להימנע משימוש ב- Eviplera בעת שימוש מקביל או לאחרונה בתרופות נפרוטוקסיות. כמה דוגמאות כוללות, בין השאר: aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir או interleukin-2 (נקרא גם aldesleukin).
NNRTI אחרים
ניהול משותף של Eviplera עם NNRTI אחרים אינו מומלץ.
טיפולים במקביל שמומלץ להיזהר מהם
מעכבי אנזימי ציטוכרום P450
נצפתה שיתוף של Eviplera עם מוצרי תרופות המעכבים את פעילותם של אנזימי CYP3A כדי להעלות את ריכוזי הפלזמה של rilpivirine.
תרופות המאריכות את מרווח ה- QT
יש להשתמש באביפלרה בזהירות כאשר היא ניתנת עם תרופה עם סיכון ידוע לטורסדה דה פוינטס. מידע מוגבל זמין על האינטראקציות הפרמקודינמיות האפשריות בין rilpivirine לבין תרופות מרחיבות את מרווח ה- QTc של האלקטרוקרדיוגרמה. במחקר שנערך על נבדקים בריאים, הוכח כי מינונים על-טיפוליים של rilpivirine (75 מ"ג פעם ביום ו -300 מ"ג פעם ביום) מאריכים את מרווח ה- QTc של ה- ECG (ראה סעיף 5.1).
מצעי P-גליקופרוטאין
רילפירירין מעכב בַּמַבחֵנָה גליקופרוטאין P (IC50 שווה ל- 9.2 mcM). במחקר קליני, לרילפיווירין לא הייתה השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה של דיגוקסין. עם זאת, לא ניתן לשלול לחלוטין ש- rilpivirine עשוי להגביר את החשיפה לתרופות אחרות המועברות על ידי P-glycoprotein ורגישות יותר לעיכוב P-glycoprotein במעי (למשל dabigatran etexilate).
רילפירירין הוא מעכב בַּמַבחֵנָה של מסוע MATE-2K, עם IC50 של
אינטראקציות אחרות
אינטראקציות בין Eviplera או המרכיב היחיד שלה לבין תרופות רפואיות המנוהלות יחד מוצגות בטבלה 1 להלן ("הגידול מכונה" ↑ ", ירידה כ-" ↓ ", ללא שינוי כ-" ↔ ").
טבלה 1: אינטראקציות בין Eviplera או המרכיב היחיד שלה לבין מוצרי תרופות אחרים
NC = לא מחושב
1 מחקר אינטראקציה זה נערך עם מינון של rilpivirine hydrochloride גבוה מזה המומלץ להערכת ההשפעה המקסימלית על התרופה הניתנת במקביל. המלצת המינון חלה על המינון המומלץ של rilpivirine של 25 מ"ג פעם ביום.
2 אלה תרופות מרפא השייכות למחלקות שאפשר לצפות להן אינטראקציות דומות.
3 מחקר אינטראקציה זה נערך עם מינון של rilpivirine hydrochloride גבוה מזה המומלץ להערכת ההשפעה המקסימלית על התרופה הניתנת במקביל.
4 המטבוליט העיקרי במחזור של sofosbuvir.
04.6 הריון והנקה -
נשים בעלות פוטנציאל להריון / אמצעי מניעה אצל גברים ונשים
השימוש באוויפלרה חייב להיות מלווה בשימוש באמצעי מניעה יעילים (ראה סעיף 4.5).
הֵרָיוֹן
אין מחקרים הולמים ומבוקרים היטב על Eviplera או מרכיביה בנשים בהריון. אין נתונים או מוגבלים (פחות מ -300 תוצאות הריון) על השימוש ברילפיווירין בנשים בהריון. כמות גדולה של נתונים על נשים בהריון (יותר מ -1000 תוצאות הריון) אינן מעידות על מום או רעילות עוברית. / יילוד הקשור לאמטריצ'בין ו tenofovir disoproxil.
מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס לרעילות הרבייה (ראה סעיף 5.3) עם מרכיבי Eviplera.
כאמצעי זהירות, עדיף להימנע משימוש ב- Eviplera במהלך ההריון.
זמן האכלה
Emtricitabine ו tenofovir disoproxil מופרשים בחלב אם. לא ידוע אם rilpivirine מופרש בחלב האדם.
אין מספיק מידע על ההשפעות של Eviplera על תינוקות / תינוקות. יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול ב- Eviplera.
כדי להימנע מהעברת HIV ליילוד, מומלץ לנשים הנגועות ל- HIV לא להניק בשום פנים ואופן את ילדיהן.
פוריות
אין נתונים על ההשפעה של Eviplera על פוריות בבני אדם. מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות של emtricitabine, rilpivirine hydrochloride או tenofovir disoproxil fumarate על הפוריות.
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות -
לאביפלרה אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות. עם זאת, יש ליידע את המטופלים כי דיווחו על עייפות, סחרחורת וסהרוריות במהלך הטיפול במרכיבי Eviplera (ראה סעיף 4.8). יש לקחת בחשבון את ההשפעות הללו בעת הערכת יכולתו של המטופל לנהוג או להשתמש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות -
סיכום פרופיל הבטיחות
השילוב של emtricitabine, rilpivirine ו- tenofovir disoproxil fumarate נחקר על כל מרכיב בחולים שטרם טופלו (מחקרי שלב III C209 ו- C215). משטר הטבליה היחידה Eviplera נחקר בחולים עם דיכוי שטופלו בעבר במשטר המכיל ריטונוויר. מעכב פרוטאז מוגבר (מחקר שלב III GS-US-264-0106) או עם efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (מחקר שלב IIb GS-US-264-0111). בחולים שלא טופלו בעבר, תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שדווחו נלקחו בחשבון אולי או כנראה קשור ל rilpivirine hydrochloride ו- emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate היו בחילות (9%), סחרחורת (8%), חלומות חריגים (8%), כאבי ראש (6%), שלשולים (5%) ונדודי שינה (5%) (נתונים משולבים מניסויים קליניים שלב III C209 ו- C215, ראה סעיף 5.1). בחולים מדוכאים וירולוגית עברו ל- Eviple ra, תופעות הלוואי המדווחות ביותר, הנחשבות ככל הנראה קשורות כנראה לאביפלרה, היו עייפות (3%), שלשולים (3%), בחילות (2%) ונדודי שינה (2%) (נתונים לאחר 48 שבועות משלב המחקר) III GS-US-264-0106). במחקרים אלה, פרופיל הבטיחות של emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate נמצא בקנה אחד עם זה שחווה בעבר עם אותם סוכנים הניתנים בנפרד עם תרופות אנטי -טרוטרוליות אחרות.
בחולים הנוטלים tenofovir disoproxil fumarate, דווחו אירועים נדירים, ליקוי בכליות, אי ספיקת כליות וטובולופתיה כללית פרוקסימלית (כולל תסמונת פנקוני), שלפעמים גורמים לשינויים בעצמות (ולעתים רחוקות שברים). מעקב אחר תפקוד הכליות מומלץ בחולים הנוטלים Eviplera (ראה סעיף 4.4).
בחולים שנדבקו ב- HIV ו- HBV, הפסקת הטיפול באוויפלרה עשויה להיות קשורה להחמרה חריפה חמורה של הפטיטיס (ראה סעיף 4.4).
טבלה של תגובות שליליות
תגובות שליליות מניסויים קליניים וניסיון לאחר השיווק, הנחשבות קשורות לטיפול במרכיבי Eviplera, מפורטות להלן בטבלה 2, מחולקות לפי סוג איברי מערכת ותדירות. בתוך כל סוג. תדירות, דיווחים על תופעות לא רצויות ב- סדר של ירידה בחומרה. התדרים מוגדרים כ: שכיחים מאוד (≥ 1/10), נפוצים (≥ 1/100,
טבלה 2: טבלת תגובות הלוואי לאביפלרה המבוססת על מחקרים קליניים וניסיון לאחר השיווק עם אוויפלרה והמרכיבים האישיים שלה.
1 תגובה שלילית זוהתה עבור emtricitabine.
2 תגובה שלילית שזוהתה עבור rilpirivine hydrochloride.
3 תגובה שלילית זוהתה עבור טומופוביר דיסופרוקסיל.
4 אנמיה הייתה שכיחה וצבע העור (פיגמנטציה מוגברת) היה נפוץ מאוד כאשר ניתנה אמטריציטבין לחולי ילדים (ראה סעיף 4.8, אוכלוסיית ילדים).
תגובה שלילית זו עשויה להופיע כתוצאה של טובולופתיה כליית פרוקסימלית. בהיעדר מצב זה, הוא אינו נחשב קשור לפומאראט tenofovir disoproxil.
זו הייתה תגובה שלילית נדירה עבור טומופוביר דיסופרוקסיל. היא זוהתה גם כתגובה שלילית לאמטריצ'אבין באמצעות מעקב לאחר השיווק, אך היא לא נצפתה בניסויים מבוקרים אקראיים מבוגרים או בניסויים קליניים של HIV עם אמטריציטבין. תדירות נדירה הוערכה מתוך חישוב סטטיסטי. ל- emtricitabine במחקרים קליניים אלה (n = 1,563).
7 תגובה שלילית זו זוהתה באמצעות מעקב לאחר השיווק של Eviplera (שילוב של מינון קבוע), אך לא נצפתה בניסויים קליניים מבוקרים אקראיים על Eviplera. התדירות הוערכה על ידי חישוב סטטיסטי המבוסס על המספר הכולל של חולים שנחשפו לאביפלרה או כל מרכיביה בניסויים מבוקרים אקראיים (n = 1,261). ראה סעיף 4.8, תיאור של כמה תגובות שליליות.
8 תגובה שלילית זו זוהתה באמצעות מעקב לאחר השיווק אחר טופופיר דיסופרוקסיל פומאראט. אך לא נצפתה במהלך ניסויים מבוקרים אקראיים או תוכניות גישה מורחבות לתדירות טנאופוביר דיסופרוקסיל תדירות הוערכה על ידי חישוב סטטיסטי המבוסס על המספר הכולל של חולים שנחשפו לטנאופוביר דיסופרוקסיל במהלך ניסויים מבוקרים אקראיים ותכניות קבלה מוגדלות (n = 7,319).
אנומליות של ניתוח מעבדה
שומנים
במחקרי שלב III משולבים C209 ו- C215, שנערכו בחולים שטרם טופלו, בזרוע rilpivirine לאחר 96 שבועות, השינוי הממוצע מהבסיס הכולל הכולל (בצום) היה 5 מ"ג / ד"ל. כולסטרול HDL (צום) של 4 מ"ג / ד"ל , כולסטרול LDL (צום) של 1 מ"ג / ד"ל וטריגליצרידים (צום) של -7 מ"ג / ד"ל. במחקר שלב III GS-US-264-0106, שנערך בחולים מדוכאים וירולוגית שעברו לאוויפלרה ממשטר המכיל מעכב פרוטאז מוגבר בריטונביר, לאחר 48 שבועות, השינוי הממוצע מהבסיס הכולל הכולל (בצום) היה -24 מ"ג / ד"ל, כולסטרול HDL (צום) -2 מ"ג / ד"ל, כולסטרול LDL (צום) -16 מ"ג / ד"ל וטריגליצרידים (צום) -64 מ"ג / ד"ל.
תיאור של כמה תגובות שליליות
ליקוי כלייתי
מכיוון שאביפלרה עלולה לגרום לנזק כלייתי, מומלץ לעקוב אחר תפקוד הכליות (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8 סיכום פרופיל הבטיחות). טובולופתיה כלכלית פרוקסימלית נפתרת או משתפרת בדרך כלל לאחר הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate. עם זאת, בחלק מהחולים, ירידת סיקול הקריאטינין לא נפתרה לחלוטין למרות הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate. סביר יותר שהתפקוד לא יהיה שלם למרות הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate (ראה סעיף 4.4).
אינטראקציות עם דידנוזין
מתן שיתוף של Eviplera ודידנוזין אינו מומלץ מכיוון שהוא גורם לעלייה של 40-60% בחשיפה המערכתית לדידנוזין ועלול להוביל לסיכון מוגבר לתגובות שליליות הקשורות לדידנוזין (ראה סעיף 4.5). דלקת בלבלב וחמצת לקטית, לעיתים קטלנית, דווחו לעיתים רחוקות.
פרמטרים מטבוליים
המשקל ורמות השומנים והגלוקוז בדם עשויים לעלות במהלך טיפול אנטי -טרו -ויראלי (ראה סעיף 4.4).
תסמונת הפעלה מחדש של החיסון
בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בזמן תחילת ה- CART, עלולה להתעורר תגובה דלקתית לזיהומים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שיאיים. דווחו גם על הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס); עם זאת, הזמן המוקלט עד להופעתו. משתנה יותר ואירועים אלה עשויים להתרחש גם חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול (ראה סעיף 4.4).
אוסטאונקרוזיס
מקרים של אוסטאונקרוזיס דווחו בעיקר בחולים עם גורמי סיכון ידועים בדרך כלל, עם מחלת HIV מתקדמת ו / או חשיפה ארוכת טווח ל- CART. תדירות מקרים כאלה אינה ידועה (ראה סעיף 4.4).
תגובות עור חמורות
דיווחו על תגובות עור חמורות עם תסמינים סיסטמיים, כולל פריחה המלווה בחום, שלפוחיות, דלקת הלחמית, אנגיואדמה, ערכי תפקוד כבד גבוהים ו / או אאוזינופיליה בניסיון שלאחר השיווק עם Eviplera (ראה סעיף 4.4).
אוכלוסיית ילדים
אין מספיק נתונים לילדים מתחת לגיל 18. Eviplera אינה מומלצת באוכלוסיית חולים זו (ראה סעיף 4.2).
כאשר emtricitabine (אחד ממרכיבי Eviplera) ניתנה לחולי ילדים, התגובות השליליות הבאות נצפו בתדירות גבוהה יותר בנוסף לתגובות הלוואי המדווחות במבוגרים: אנמיה הייתה שכיחה (9.5%) ושינוי צבע העור (פיגמנטציה מוגברת) ) היה שכיח מאוד (31.8%) בחולי ילדים (ראה סעיף 4.8, טבלת תגובות שליליות).
אוכלוסיות מיוחדות אחרות
אזרחים ותיקים
Eviplera לא נחקרה בחולים מעל גיל 65. חולים קשישים נוטים יותר להפחית את תפקוד הכליות, ולכן יש להשתמש בזהירות ב- Eviplera בעת טיפול בחולים אלה (ראה סעיף 4.4).
חולים עם ליקוי כלייתי
מכיוון שטומופוביר דיסופרוקסיל פומאראט יכול לגרום לרעילות בכליות, מומלץ לעקוב מקרוב אחר תפקוד הכליות בחולים עם ליקוי כלייתי המטופלים באוויפלרה (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.2).
חולים שותפים-נגוע ב- HIV / HBV או HCV
פרופיל התגובה השלילית של emtricitabine, rilpivirine hydrochloride ו- tenofovir disoproxil fumarate בחולים עם HIV / HBV או HIV / HCV המשותפים היה דומה לזה שנצפה בחולים הנגועים ב- HIV ללא זיהום משותף ב- HBV. עם זאת, כצפוי באוכלוסיית מטופלים זו, עליות ב- ASAT ו- ALT התרחשו בתדירות גבוהה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית הנגועה ב- HIV.
החמרה של הפטיטיס לאחר הפסקת הטיפול
עדויות קליניות ומעבדתיות לחמרת הפטיטיס הופיעו לאחר הפסקת הטיפול בחולים הנגועים ב- HIV שנדבקו יחד עם HBV (ראה סעיף 4.4).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.
04.9 מנת יתר -
ניתן לראות סיכון מוגבר לתגובות שליליות הקשורות לאוויפלרה ולמרכיביה האישיים במקרה של מנת יתר.
במקרה של מנת יתר יש לעקוב אחר המטופל אחר סימני רעילות (ראו סעיף 4.8), ובמידת הצורך ליישם את הטיפול התומך הרגיל, תוך התבוננות במצבו הקליני של המטופל, ניטור סימנים חיוניים ואק"ג (מרווח QT) .
אין תרופה ספציפית למינון יתר של Eviplera. ניתן להסיר עד 30% ממנת האמטריצ'אבין וכ -10% ממינון הטנופוביר על ידי המודיאליזה. לא ידוע אם ניתן לחסל את האמטריצ'אבין באמצעות דיאליזה פריטונאלית. מכיוון שרילפירין קשור בחלבון חזק, סביר שלא יושג הסרה משמעותית של החומר הפעיל באמצעות דיאליזה.
מתן פחם פעיל עשוי להקל על הסרת החלק הבלתי נספג של rilpivirine hydrochloride.
05.0 נכסים פרמקולוגיים -
05.1 "תכונות פרמקודינמיות -
קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלים לשימוש מערכתי; אנטי ויראליים לטיפול בדלקות HIV, שילובים. קוד ATC: J05AR08.
מנגנון הפעולה וההשפעות הפרמקודינמיות
Emtricitabine הוא אנלוגי נוקלאוזיד סינתטי של ציטידין. Tenumovir disoproxil fumarate מומרת in vivo בחומר הפעיל טנופוביר, שהוא אנלוגי מונופוספט (נוקלאוטיד) נוקלאוזיד (נוקלאוטיד) של אדנוזין מונופוספט. הן לאמטריצ'אבין והן לטנופוביר יש פעילות ספציפית נגד וירוס החיסונים האנושי (HIV-1 ו- HIV-2) ונגיף החסר החיסוני האנושי. הפטיטיס B.
Rilpivirine הוא NNRTI diarylpyrimidine של HIV-1. פעילות רילפירירין מתווכת על ידי עיכוב לא תחרותי של HIV-1 transcriptase reverse (RT).
Emtricitabine ו tenofovir הם phosphorylated על ידי אנזימים סלולריים כדי ליצור emtricitabine triphosphate ו tenofovir diphosphate, בהתאמה. חינוך בַּמַבחֵנָה הראו כי ניתן לארח פוספורילציה מלאה באמטריצ'אבין וגם tenofovir בשילוב יחד בתאים. Emtricitabine triphosphate ו- tenofovir diphosphate מעכבים באופן תחרותי HIV-1 RT, וגורמים להפרעה בשרשרת ה- DNA.
הן אמטריציטבין טריפוספט והן טנופוביר דיפוספט הם מעכבים חלשים של פולימראזות DNA מיונקים ולא נמצאו עדויות לרעילות למיטוכונדריה ולא בַּמַבחֵנָה לא זה ולא זה in vivo. רילפירירין אינו מעכב פולימראזות DNA סלולריות אנושיות α ו- β ו- DNA פולימראז γ מיטוכונדריאלי.
פעילות אנטי ויראלית בַּמַבחֵנָה
פעילות אנטי -ויראלית סינרגית בתרביות תאים נצפתה עם השילוב המשולש של emtricitabine, rilpivirine ו- tenofovir.
הפעילות האנטי-ויראלית של emtricitabine כנגד מבודדים קליניים ומעבדים של HIV-1 הוערכה בשורות תאים לימפובלסטואידים, בשורת התאים MAGI-CCR5 ובתאים חד-גרעיניים בדם היקפיים. ערכי הריכוז האפקטיביים ב- 50% (EC50) עבור emtricitabine היו בטווח 0.0013-0.64 mcM.
Emtricitabine הציג פעילות אנטי-ויראלית בתרביות תאים נגד תת-סוגים A-B, C, D, E, F ו- G (ערכי EC50 הנעים בין 0.007 ל -0.075 מיקרומטר) והראו פעילות ספציפית למתח נגד HIV-2 (ערכי EC50 בין 0.007 ל -1.5 מיקרומטר).
במחקרים משולבים של emtricitabine הקשורים ל- NRTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir ו- zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine ו- rilpivirine) ו- PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) ו- to
רילפירירין הוכיח פעילות כנגד זני מעבדה מסוג wild-type בשורת תאי T שנדבקו בחריפות, עם חציון EC50 ל- HIV-1 / IIIB של 0.73 nM (0.27 ng / mL). למרות rilpivirine הוכיח פעילות מוגבלת בַּמַבחֵנָה עבור HIV-2, עם ערכי EC50 הנעים בין 2,510 ל -10,830 ננומטר (920 עד 3,970 ng / mL), טיפול בדלקת HIV-2 עם rilpivirine hydrochloride אינו מומלץ בהיעדר נתונים קליניים.
Rilpivirine הוכיח גם פעילות אנטי-ויראלית כנגד קשת רחבה של מבודדי HIV-1 ראשוניים מקבוצה M (תת סוג A, B, C, D, F, G, H), עם ערכי EC50 הנעים בין 0.07 ל -1, 01 nM (בין 0.03 ו- 0.37 ng / mL) ושל מבודדים ראשוניים בקבוצה O עם ערכי EC50 בין 2.88 ל- 8.45 nM (בין 1.06 ל- 3.10 ng / mL).
הפעילות האנטי-ויראלית של טנופוביר כנגד מבודדים קליניים ומעבדה של HIV-1 הוערכה על שורות תאים לימבלובלסטואידים, מונוציטים / מקרופאגים ראשוניים ולימפוציטים בדם היקפיים. ערכי EC50 עבור טנופוביר היו בטווח. 0.04-8.5 מיקרוגרם).
Tenofovir הראה פעילות אנטי-ויראלית בתרביות תאים נגד תת-סוגי HIV-A, B, C, D, E, F, G ו- O (ערכי EC50 בין 0.5-2.2 מיקרוגרם) ופעילות ספציפית לזן נגד HIV-2 (EC50 ערכים בין 1.6 ל -5.5 מיקרוגרם).
במחקרים משולבים של tenofovir הקשורים ל- NRTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine ו- zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine ו- rilpivirine) ו- PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir).
התנגדות
בהתחשב בכל הנתונים הקיימים בַּמַבחֵנָה ונתונים שמקורם בחולים שטרם טופלו, המוטציות הבאות הקשורות לעמידות בתעתיק הפוך מסוג HIV-1, אם קיימות בתחילת המחקר, עשויות להשפיע על פעילות Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L והשילוב של L100I ו- K103N.
לא ניתן לשלול השפעה שלילית של מוטציות הקשורות להתנגדות NNRTI מלבד אלה המפורטות לעיל (למשל מוטציות K103N או L100I בלבד), מכיוון שלא נחקרו. in vivo במספר חולים מספיק.
בדומה לתרופות אנטי -טרוטרואליות אחרות, ניתוח עמידות ו / או היסטוריה של עמידות אמורות להנחות את השימוש ב- Eviplera (ראה סעיף 4.4).
בתרבויות תאים
בַּמַבחֵנָה והתנגדות ל- emtricitabine או tenofovir נצפתה בחלק מהחולים הנגועים ב- HIV-1 עקב התפתחות החלפת M184V או M184I ב- RT עם emtricitabine או החלפת K65R ב- RT ב- tenofovir. בנוסף, נבחר החלפה של K70E ב- HIV-1 transcriptase הפוך עם tenofovir וכתוצאה מכך הפחתה מעט הרגישות ל- abacavir, emtricitabine, tenofovir ו- lamivudine. לא זוהו רצפי עמידות אחרים לאמטריצ'אבין או לטנופוביר. וירוסים עמידים לאמטריצ'אבין עם המוטציה M184V / I היו עמידים לצלב בפני lamivudine אך שמרו על רגישות לדידנוזין, stavudine, tenofovir, zalcitabine ו zidovudine. ניתן לבחור את המוטציה K65R גם על ידי אבאקאביר או דידנוזין ולגרום לרגישות מופחתת לסוכנים אלה וללמיבודין, אמטריצ'אבין וטנופוביר. יש להימנע מ- Tenofovir disoproxil fumarate בחולי HIV-1 עם מוטציה K65R. מוטציות HIV-1 K65R, M184V ו- K65R + M184V שומרות על רגישות ל- rilpivirine.
זנים עמידים ל- rilpivirine נבחרו בתרביות תאים מ- HIV-1 פראי ממוצא ותת-סוגים שונים, כמו גם מ- HIV-1 עמיד ל- NNRTI. המוטציות הקשורות ביותר להתנגדות נצפו כוללות L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ו- M & SUP2; 30I.
בחולים הנגועים ב- HIV-1 שטרם טופלו
הגדרה רחבה יותר של כישלון וירולוגי שימשה לניתוחי ההתנגדות מאשר לניתוחי היעילות הראשוניים. בניתוח המצטבר של ההתנגדות בשבוע 96 לחולים הנוטלים rilpivirine בשילוב עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate, בתחילת 48 השבועות של מחקרים אלה. , נצפתה סיכון מוגבר לכישלון וירולוגי בחולים בזרוע הרילפיווירין (11.5% בזרוע הרילפיווירין ו -4.2% בזרוע efavirenz) בעוד שיעורים נמוכים של כישלון וירולוגי, בדומה לשתי זרועות הטיפול, הם נצפו בשבוע ניתוח 48 עד שבוע 96 (15 חולים או 2.7% בזרוע rilpivirine ו -14 חולים או 2.6% בזרוע efavirenz). כשלים וירולוגיים, 5/15 (rilpivirine) ו- 5/14 (efavirenz) התרחשו בחולים עם ויראלי בסיסי. טען ≤ 100,000 עותקים / מ"ל.
בניתוח התנגדות משולב של 96 שבועות של חולים הנוטלים emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine hydrochloride בניסויים קליניים שלב III C209 ו- C215, נצפו 78 חולים עם כישלון וירולוגי; מידע על עמידות היה זמין עבור 71 מהחולים הללו. המוטציות הקשורות להתנגדות NNRTI שהתפתחו בתדירות הגבוהה ביותר בחולים אלה היו V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ו- F227C. המוטציות השכיחות ביותר היו זהות בניתוח לאחר 48 ו -96 שבועות. הנוכחות ממוטציות V90I ו- V189I בתחילת המחקר לא השפיעו על התגובה במחקרים. החלפת E138K התרחשה בתדירות גבוהה יותר במהלך הטיפול ברילפיווירין, לעתים קרובות בשיתוף עם החלפת M184I. 52% מהחולים עם כישלון וירולוגי בזרוע rilpivirine פיתחו NNRTI במקביל ו מוטציות NRTI. תגובות הקשורות להתנגדות NRTI שהתפתחו במהלך תקופת הטיפול בשלושה חולים או יותר היו K65R, K70E, M184V / I ו- K219E.
בשבוע 96, פחות חולים בזרוע rilpivirine ובעומס הנגיפי הבסיסי ≤ 100,000 עותקים / מ"ל קיבלו תחליפים עולים הקשורים לעמידות rilpivirine ו / או עמידות פנוטיפית (7/288) בהשוואה לחולים עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים / מ"ל (30 / 262). בקרב חולים שפיתחו עמידות לרילפיווירין, 4/7 חולים עם עומס ויראלי בסיסי ≤ 100,000 עותקים / מ"ל ו- 28/30 חולים עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים / מ"ל היו בעלי עמידות צולבת ל- NNRTI אחרים.
בחולים שנדבקו ב- HIV-1
מחקר GS-US-264-0106: מתוך 469 החולים שטופלו באוויפלרה [317 מטופלים עברו לאוויפלרה בתחילת המחקר (זרוע אוופלירה) ו -152 מטופלים עברו לאביפלרה בשבוע 24 (זרוע מתג מושהית)], סך של 7 חולים הוערכו לפיתוח התנגדות; כל הנתונים הגנוטיפיים והפנוטיפיים היו זמינים בחולים אלה. בשבוע 24, שני מטופלים עברו לאוויפלרה בתחילת המחקר (2 מתוך 317 חולים, 0.6%) וחולה אחד שהמשיך במשטר מעכב הפרוטאז המוגבר בריטונביר [זרוע המשך] (חולה אחד מתוך 159, 0.6%) פיתח גנוטיפי ו / או עמידות פנוטיפית לתרופות החקירה. לאחר שבוע 24, HIV-1 של 2 חולים אחרים בזרוע Eviplera פיתחו עמידות בשבוע 48 (סה"כ 4 מתוך 469 חולים, 0.9%). ל -3 החולים האחרים שטופלו באוויפלרה לא הייתה התנגדות.
מוטציות ההתנגדות השכיחות ביותר בחולים שטופלו ב- Eviplera היו M184V / I ו- E138K עבור טרנסקריפטאז הפוך. כל החולים שמרו על רגישות לטנופוביר. מתוך 24 חולים שטופלו ב- Eviplera שעברו תחליף K103N הקשור ל- NNRTI ב- HIV-1 בתחילת המחקר, 17 מתוך 18 חולים בזרוע Eviplera ו -5 מתוך 6 חולים בזרוע ההמשך, לאחר המעבר ל- Eviplera, נמשכה דיכוי וירולוגי עבור 48 שבועות ו -24 שבועות של טיפול בהתאמה. חולה עם החלפת K103N קיימת כבר בתחילת המחקר חלה כשל וירולוגי עם התנגדות נוספת שהופיעה בשבוע 48.
מחקר GS-US-264-0111: בשבוע 48, לא התפתחה התנגדות עולה בשני החולים עם כישלון וירולוגי בקרב אלו שעברו ל- Eviplera מ- efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil (0 מתוך 49 חולים).
התנגדות צולבת
לא הודגמה עמידות צולבת משמעותית בין גרסאות HIV-1 העמידות בפני rilpivirine ו- emtricitabine או tenofovir או בין וריאנטים העמידים ל- emtricitabine או tenofovir ו- rilpivirine.
בתרבויות תאים
Emtricitabine
וירוסים העמידים לאמטריצ'אבין עם ההחלפה M184V / I היו עמידים לכלבים, אך נותרו רגישים לדידנוזין, סטבודין, טנופוביר וזידובודין.
וירוסים עם תחליפים המעניקים רגישות מופחתת לסטאבודין וזידובודין (מוטציות אנלוגיות של תימידין, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) או דידנוזין (L74V) נותרו רגישים לאמטריציטבין. HIV-1 המכיל את החלפת K103N או תחליפים אחרים הקשורים להתנגדות לרילפירירין ול- NNRTI אחרים היו רגישים לאמטריצ'אבין.
רילפירירין הידרוכלוריד
במאגר של 67 זני HIV-1 מעבדה רקומביננטיות עם מוטציה הקשורה להתנגדות בעמדות ה- RT הקשורות לעמידות ל- NNRTI, כולל K103N ו- Y181C הנפוצות יותר, רילפירירין הציג פעילות אנטי-ויראלית כנגד 64 (96%) מהזנים הללו. מוטציות בודדות הקשורות לאובדן רגישות לרילפיווירין היו: K101P ו- Y181V / I. החלפת K103N לבדה לא הביאה לירידה ברגישות לרילפיווירין, אך הקשר בין K103N ו- L100I הביא לירידה פי 7 ברגישות ל- rilpivirine. במחקר אחר, החלפת Y188L הביאה לירידה פי 9 ברגישות לרילפירירין לבודדים קליניים ולפי 6 למוטציות המכוונות לאתר.
Tenumovir disoproxil fumarate
החלפת K65R וגם החלפת K70E גורמים להפחתת הרגישות לאבקאביר, דידנוזין, למיבודין, אמטריצ'אבין וטנופוביר, אך שומרים על רגישות לזידובודין.
חולים עם HIV-1 שיש להם 3 או יותר TAM הכוללים החלפות M41L או L210W של טרנסקריפטאז הפוך הוכיחו תגובה מופחתת לפנאומט tenopovir disoproxil.
התגובה הווירולוגית לפומאראט של tenofovir disoproxil לא הופחתה בחולים הנגועים ב- HIV-1 המבטאים את החלפת M184V הקשורה לעמידות ל- abacavir / emtricitabine / lamivudine.
זני HIV-1 המכילים תחליפים הקשורים ל- K103N, Y181C או rilpivirine עם עמידות ל- NNRTI היו רגישים ל- tenofovir.
בחולים שמעולם לא טופלו
תוצאות ההתנגדות, כולל עמידות צולבת ל- NNRTI אחרות, בחולים שקיבלו רילפיווירין הידרוכלוריד בשילוב עם emitricitabine / tenofovir disoproxil fumarate במחקרים שלב III (נתונים משולבים ממחקרים C209 ו- C215) וחוו כישלון וירולוגי מדווחים בטבלה 3.
טבלה 3: עמידות פנוטיפית והתנגדות צולבת הנגזרת ממחקרים C209 ו- C215 (נתונים משולבים) לחולים המקבלים רילפיווירין הידרוכלוריד בשילוב עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate בשבוע 96 (מבוסס על ניתוח התנגדות)
1 BLVL = עומס ויראלי בסיסי (עומס ויראלי בסיסי).
2 עמידות פנוטיפית ל- rilpivirine (שינוי פי 3.7 מהשליטה).
3 עמידות פנוטיפית (אנטי -וירוגרמה).
בחולים שנדבקו ב- HIV-1
במחקר GS-US-264-0106, בקרב 4 מתוך 469 מטופלים שעברו לאוויפלרה ממשטר מעכב פרוטאז מוגבר בריטונביר, HIV-1 הפחית את הרגישות לרכיב אחד לפחות של אוופלירה תוך 48 שבועות. דה נובו ל- emtricitabine/lamivudine נצפתה ב -4 מקרים וגם ל- rilpivirine בשני מקרים, וכתוצאה מכך עמידות צולבת ל- efavirenz (2/2), nevirapine (2/2) ו- etravirine (1/2).
השפעות על האלקטרוקרדיוגרמה
ההשפעה של rilpivirine hydrochloride במינון המומלץ של 25 מ"ג פעם ביום על מרווח QTcF הוערכה במחקר אקראי, מבוקר פלסבו, פעיל (moxifloxacin 400 מ"ג פעם ביום) במחקר מוצלב ב -60 מבוגרים. בריא, עם 13 מדידות מעל 24 שעות במצב יציב. רילפיווירין הידרוכלוריד, במינון המומלץ של 25 מ"ג פעם ביום, אינו קשור להשפעות רלוונטיות קלינית על QTc.
כאשר נחקרו מינונים על-טיפוליים של 75 מ"ג פעם ביום ו -300 מ"ג פעם ביום של רילפיווירין הידרוכלוריד במבוגרים בריאים, ההבדלים הממוצעים המרבי התואמים בזמן (מגבלת ביטחון עליונה של 95%) של מרווח QTcF בהשוואה לפלסבו לאחר תיקון הבסיס היו 10.7 ו -23.3 אלפיות השנייה בהתאמה. מתן מצב יציב של רילפירין הידרוכלוריד 75 מ"ג פעם ביום ו -300 מ"ג פעם ביום הביא לממוצע Cmax 2.6 ופי 6.7, בהתאמה. גבוה יותר מהממוצע Cmax במצב יציב שנצפה במינון המומלץ של 25 מ"ג ליום של rilpivirine hydrochloride.
ניסיון קליני
חולים שנדבקו בעבר ב- HIV-1
היעילות של Eviplera מבוססת על ניתוחי נתונים של 96 שבועות משני הניסויים האקראיים, הכפול-סמיות, מבוקרים C209 ו- C215. חולים נגועים ב- HIV-1 שלא טופלו בעבר באנטי-ויראלים נרשמו (n = 1,368) פלזמת HIV RNA ≥ 5,000 עותקים / מ"ל והוקרנו לרגישות ל- N (t) RTI ולהיעדר מוטציות ספציפיות הקשורות להתנגדות NNRTI. למחקרים עיצוב זהה למעט המשטר הבסיסי (משטר רקע, BR). החולים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת rilpivirine hydrochloride 25 מ"ג (n = 686) פעם ביום או efavirenz 600 מ"ג (n = 682) פעם ביום בנוסף ל- BR. במחקר C209 (n = 690), ה- BR היה emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate. במחקר C215 (n = 678) ה- BR כלל 2 N (t) RTIs שנבחר על ידי החוקר: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (60%, n = 406) או lamivudine / zidovudine (30%, n = 204) או abacavir בתוספת lamivudine (10%, n = 68).
בניתוח המשולב של נתוני C209 ו- C215 על מטופלים שקיבלו טיפול רקע עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate, דמוגרפיה ומאפייני בסיס היו מאוזנים בין הזרוע rilpivirine ו- efavirenz. טבלה 4 מציגה את המאפיינים הדמוגרפיים והבסיסיים של המחלה. RNA של HIV-1 היה 5.0 ו- 5.0 log 10 עותקים / מ"ל, בהתאמה, וספירת ה- CD4 החציונית הייתה 247 x106 תאים / ליטר ו -261 x106 תאים / ליטר, בהתאמה, בחולים שאקראו לקחת rilpivirine ו- efavirenz.
טבלה 4: מאפיינים דמוגרפיים ונקודתיים של מטופלים מבוגרים נטולי HIV-1 נגועים ב- HIV-1 במחקרים C209 ו- C215 (נתונים משולבים של מטופלים שקיבלו rilpivirine hydrochloride או efavirenz בשילוב עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) בשבוע 96.
ניתוח תת -קבוצתי של תגובה וירולוגית (
טבלה 5. תוצאות אקראיות לטיפול וירולוגי ממחקרים C209 ו- C215 (נתונים משולבים של מטופלים המקבלים rilpivirine hydrochloride או efavirenz בשילוב עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) בשבוע 48 (ראשוני) ובשבוע 96.
n = מספר החולים לכל קבוצת טיפול.
a ITT TLOVR = זמן לאיבוד תגובה וירולוגית באוכלוסייה כוונה לטפל.
b ההבדל בשיעור התגובה הוא 1% (95% מרווח ביטחון -3% עד 6%) תוך שימוש בקירוב הרגיל.
c היו 17 כשלים וירולוגיים חדשים בין הניתוח הראשוני בשבוע 48 ושבוע 96 (6 חולים עם עומס ויראלי בסיסי ≤ 100,000 עותקים / מ"ל ו -11 חולים עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים / מ"ל). ניתוח בשבוע 48, מתוכו השכיח ביותר היה מכישלון וירולוגי עד להפסקת סיבות מסיבות שאינן קשורות ל- AE.
d היו 10 כשלים וירולוגיים חדשים בין הניתוח הראשוני בשבוע 48 ושבוע 96 (3 חולים עם עומס ויראלי בסיסי ≤ 100,000 עותקים / מ"ל ו -7 חולים עם עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים / מ"ל). ניתוח בשבוע 48, מתוכו השכיח ביותר היה מכישלון וירולוגי עד להפסקת סיבות מסיבות שאינן קשורות ל- AE.
ודוגמא. אבד במהלך מעקב, אי ציות, משיכת הסכמה.
הוכח כי Emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine hydrochloride אינם נחותים בהשגת פחות מ -50 עותקים / מ"ל של HIV-1 RNA בהשוואה ל- emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz.
השינויים הממוצעים בספירות CD4 מתחילת המחקר לשבוע 96 היו +226 x106 תאים / L ו- +222 x106 תאים / L בזרועות rilpivirine ו- efavirenz, בהתאמה, של חולים שקיבלו את משטר הליבה של emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate.
לא נצפו דפוסים חדשים של התנגדות צולבת בשבוע 96 לעומת שבוע 48. תוצאות ההתנגדות לחולים עם כישלון וירולוגי והתנגדות פנוטיפית, המוגדרים על פי הפרוטוקול בשבוע 96, מוצגים בטבלה 6:
טבלה 6: תוצאות ההתנגדות הפנוטיפית ממחקרים C209 ו- C215 בשבוע 96 (בהתבסס על ניתוח התנגדות) (נתונים מאוגדים על מטופלים המקבלים rilpivirine hydrochloride או efavirenz בשילוב עם emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate)
עמידות צולבת ל- NNRTI מאושרות אחרות (etravirine, efavirenz, nevirapine) נצפתה בדרך כלל בחולים שלא הצליחו להגיב ל- Eviplera ופיתחו עמידות ל- Eviplera.
חולים נגועים ב- HIV-1 מדוכאים
למד GS-US-264-0106
היעילות והבטיחות של מעבר ממעכב פרוטאז מוגבר בריטונביר בשילוב לשני NRTI למשטר הטבליה היחידה של Eviplera נקבע במחקר אקראי ופתוח במבוגרים נגועים ב- HIV-1, ונדכאים. המשטר האנטי-טרוטרואלי הראשון או השני ללא כשל וירולוגי קודם, ללא עמידות נוכחית או קודמת לאחד משלושת המרכיבים של Eviplera, ועם דיכוי יציב (HIV-1 RNA
תוצאות הטיפול למשך 24 שבועות מוצגות בטבלה 7.
טבלה 7: תוצאות טיפול אקראי במחקר GS-US-264-0106 בשבוע 24
חלון שבוע 24 בין הימים 127 עד 210 (כולל).
ב ניתוח תמונת מצב.
ג כולל חולים עם HIV-1 RNA ≥ 50 עותקים / מ"ל בחלון השבוע 24, מטופלים שהפסיקו את צריכתם מוקדם בגלל חוסר יעילות או אובדן יעילות, חולים שהפסיקו את צריכתם מסיבות אחרות מלבד אירוע שלילי או מוות ו שהיה בעל עומס ויראלי של 50 עותקים / מ"ל בזמן הפסקת הטיפול.
d כולל מטופלים שהפסיקו עקב תופעות לוואי או מוות בכל עת החל מהיום 1 עד שבוע 24, ולפיכך אין נתונים וירולוגיים על הטיפול בחלון שצוין.
e כולל מטופלים שהפסיקו מסיבות אחרות מלבד תופעות לוואי, מוות או חוסר יעילות או אובדן יעילות, כלומר משיכת הסכמה, שאבדה במהלך המעקב וכו '.
המעבר לאביפלרה לא היה נחות בתחזוקת ה- HIV-1 RNA
בקרב מטופלים בזרוע ההמשך ששמרו על משטר זה במשך 24 שבועות ולאחר מכן עברו לאוויפלרה, 92% (140/152) סבלו מ- HIV-1 RNA
בשבוע 48, 89% (283/317) מהחולים שאקראו לעבור לאוויפלרה בתחילת המחקר (Eviplera) סבלו מ- HIV-1 RNA
בזרוע Eviplera היו 7/317 מטופלים (2%) ו -6/152 מטופלים (4%) בזרוע המתגים המתעכבים שהפסיקו את תרופת המחקר לצמיתות עקב תופעות לוואי מתרחשות (EAET). אף מטופל לא הפסיק את המחקר בשל ל- EAET בזרוע ההמשך של המשטר הבסיסי.
למד GS-US-264-0111
היעילות, הבטיחות והמאפיינים הפרמקוקינטיים של המעבר ממשטר הטבליה היחידה של efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil למשטר הטבליה היחידה של Eviplera הוערכו במחקר פתוח במבוגרים נגועים ב- HIV-1, מדוכאים וירולוגית. קיבל בעבר רק efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil
טיפול אנטי -טרו -ויראלי למשך שלושה חודשים לפחות ומעוניין לשנות את המשטר עקב חוסר סובלנות ל- efavirenz. לחולים נדרשה דיכוי וירולוגי יציב לפחות 8 שבועות לפני הכללת המחקר, ללא עמידות נוכחית או קודמת לאחד משלושת המרכיבים של Eviplera ועם HIV-1 RNA
אוכלוסיית ילדים
סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Eviplera באחת או יותר מקבוצות משנה של אוכלוסיית הילדים המטופלת ב- HIV-1 (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות -
קְלִיטָה
הביו-שוויון של טבליה אחת מצופה סרט של Eviplera עם קפסולה אחת של אמטריצ'בין 200 מ"ג קשיחה, טבלית אחת מצופה בסרט rilpivirine (כהידרוכלוריד) ו -25 מ"ג מצופה סרט אחת וטנופוביר דיסופרוקסיל (כפומאראט) הוערכה לאחר מתן מנה אחת. לנבדקים בריאים במצב ניזון. לאחר מתן אוראלי של Eviplera עם אוכל, האמטריצ'אבין נספג במהירות ובהרחבה וריכוזי הפלזמה המקסימליים מגיעים תוך 2.5 שעות מהמינון. ריכוזי טנופוביר מקסימליים נצפים בפלזמה תוך שעתיים וריכוז הפלסמה המרבי של רילפיווירין מושג בדרך כלל תוך 4-5 שעות. לאחר מתן אוראלי של tenofovir disoproxil fumarate לחולי נגוע ב- HIV, tenofovir disoproxil fumarate נספג במהירות והופך לטנופוביר. הזמינות הביולוגית המוחלטת של emtricitabine כמוסות קשות של 200 מ"ג נאמדה ב- 93%. הזמינות הביולוגית הפה של tenofovir מ- tenofovir disoproxil fumarate החולים בצום היו כ -25%. הזמינות הביולוגית המוחלטת של rilpivirine אינה ידועה. מתן Eviplera לנבדקים בריאים עם ארוחה קלה (390 קק"ל) או עם ארוחה סטנדרטית (540 קק"ל) הביא לעלייה חשיפה ל- rilpivirine ו- tenofovir בהשוואה למתן טיפול בצום. Cmax ו- AUC של Rilpivirine עלו ב -34% ו -9% עם ארוחה קלה ו -26% ו -16% בארוחה סטנדרטית בהתאמה. Cmax ו- AUC של Tenofovir עלו ב- 12% ו -28% בהתאמה.% עם ארוחה קלה ו -32% ו -38% עם ארוחה סטנדרטית. החשיפה לאמטריצ'אבין לא הושפעה ממזון. יש לתת Eviplera עם מזון על מנת להבטיח ספיגה מיטבית (ראה סעיף 4.2).
הפצה
לאחר מתן תוך ורידי, נפח ההפצה של המרכיבים הבודדים emtricitabine ו- tenofovir נאמד בכ -1,400 מ"ל / ק"ג ו -800 מ"ל / ק"ג, בהתאמה. לאחר מתן אוראלי של המרכיבים האישיים emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine ו- tenofovir מופצים באופן נרחב בכל הגוף. בַּמַבחֵנָה הקשר של אמטריצ'אבין לחלבוני פלזמה אנושיים היה כ -99.7% במבחנה והוא בעיקר אלבומין. על פני טווח הריכוז של טנופוביר 0.01 עד 25 מק"ג / מ"ל, מחייב בַּמַבחֵנָה חלבון הפלזמה או חלבון הסרום tenofovir היה פחות מ -0.7% ו -7.2%, בהתאמה.
ביו טרנספורמציה
יש מעט חילוף חומרים של emtricitabine. הביו-טרנספורמציה של emtricitabine כוללת חמצון של קבוצת התיול ליצירת 3 "-סולפוקסיד דיאסטרומרים (כ -9% מהמינון) והצמדה עם חומצה גלוקורונית ליצירת 2" -O-glucuronide (כ -4% מהמינון). ניסויים בַּמַבחֵנָה מצביעים על כך rilpivirine hydrochloride עובר בעיקר חילוף חומרים חמצוני בתיווך מערכת ציטוכרום P450 (CYP) 3A. לימודים בַּמַבחֵנָה קבע כי לא tenofovir disoproxil fumarate ו- tenofovir אינם מצעים לאנזימים CYP450. לא emtricitabine ולא tenofovir מעכבים בַּמַבחֵנָה מטבוליזם של תרופות בתיווך אחד מהאיזופורמים האנושיים העיקריים של CYP450 המעורבים בביטרנספורמציה של תרופות. יתר על כן, emtricitabine אינו מעכב uridine-5 "-diphosphoglucuronyltransferase, האנזים האחראי על גלוקורונידציה.
חיסול
אמטריצ'אבין מופרש בעיקר בכליות, עם התאוששות מלאה של המינון בשתן (כ -86%) וצואה (כ -14%). 13 אחוז מהמינון של אמטריצ'אבין מתאושש בשתן כשלושה מטבוליטים. פינוי מערכתי של emtricitabine בממוצע 307 מ"ל לדקה. לאחר מתן אוראלי, מחצית החיים של חיסול האמטריצ'אבין היא כ -10 שעות.
מחצית החיים הסופית של rilpivirine היא כ- 45 שעות. לאחר מתן אוראלי של מנה אחת של 14C-rilpivirine, התאושש בממוצע 85% ו -6.1% מהרדיואקטיביות בצואה ובשתן, בהתאמה. בצואה, רילפירין ללא שינוי. היוו כ -25% מהמינון הניתן. רק עקבות של rilpivirine ללא שינוי נמצאו בשתן (
Tenofovir מסולק בעיקר דרך הכליה הן על ידי סינון והן מערכת הובלה פעילה (צינור האניונים האורגני האנושי 1 [hOAT1]) כאשר כ- 70-80% מהמינון מופרש ללא שינוי בשתן לאחר מתן תוך ורידי. כ- 307 מ"ל לדקה. סיווג הכליות הוערך בכ -210 מ"ל לדקה, שהוא גדול מקצב הסינון הגלומרולרי. הדבר מצביע על כך שהפרשת צינורות פעילה היא מרכיב חשוב של "חיסול טנופוביר. לאחר מתן אוראלי, מחצית החיים של טנופוביר הייתה כ-12-18 שעות.
אזרחים ותיקים
ניתוחים פרמקוקינטיים של אוכלוסיות של חולים הנגועים ב- HIV הראו כי פרמקוקינטיקה של רילפירירין לא השתנתה בטווח הגילאים הנחשב (18 עד 78 שנים), כאשר רק 2 חולים בני 65 ומעלה.
מִין
הפרמקוקינטיקה של emtricitabine ו- tenofovir דומה אצל גברים ונשים. לא היו הבדלים משמעותיים מבחינה קלינית בפרמקוקינטיקה של rilpivirine בין גברים לנשים.
מוצא אתני
לא זוהו הבדלים פרמקוקינטיים בעלי משמעות קלינית הקשורים לאתניות.
אוכלוסיית ילדים
באופן כללי, הפרמקוקינטיקה של אמטריציטבין אצל תינוקות, ילדים ומתבגרים (מגיל 4 חודשים עד 18 שנים) דומה לאלה שנראו אצל מבוגרים.פרמקוקינטיקה של רילפירירין וטנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט ובני נוער אינם המלצות למינון חולים ילדים. עקב חוסר מספיק נתונים (ראה סעיף 4.2).
ליקוי כלייתי
נתונים מוגבלים ממחקרים קליניים תומכים במינון Eviplera פעם ביום בחולים עם ליקוי כלייתי קל (פינוי קריאטינין 50-80 מ"ל לדקה). עם זאת, נתוני בטיחות ארוכי טווח על רכיבי emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate של Eviplera לא הוערכו בחולים עם ליקוי כלייתי קל. לכן, בחולים עם ליקוי בכליות קל, יש להשתמש ב- Eviplera רק אם היתרונות הפוטנציאליים של הטיפול נחשבים עולים על הסיכונים האפשריים (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).
Eviplera אינה מומלצת בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני או חמור (פינוי קריאטינין
הפרמטרים הפרמקוקינטיים נקבעו בעיקר לאחר מתן מנה אחת של emtricitabine 200 מ"ג או tenofovir disoproxil 245 מ"ג לחולים שאינם נגועים ב- HIV עם דרגות שונות של ליקוי בכליות. דרגת הפגיעה בכליות הוגדרה על ידי פינוי קריאטינין (CrCL) (תפקוד כלייתי תקין כאשר CrCL> 80 מ"ל לדקה; ליקוי קל עם CrCL = 50-79 מ"ל / דקה; ליקוי בינוני עם CrCL = 30-49 מ"ל לדקה וחמור פגיעה ב- CrCL = 10-29 מ"ל לדקה).
החשיפה הממוצעת (%CV) לאמטריציטבין עלתה מ -12 (25%) מק"ג • שעות / מ"ל בחולים עם תפקוד כלייתי תקין ל -20 (6%) מק"ג • שעות / מ"ל, 25 (23%) מק"ג • שעות / מ"ל ו- 34 ( 6%) mcg • h / mL, בהתאמה, בחולים עם ליקוי קל, בינוני וכלייתי.
ממוצע (%CV) החשיפה לטנופוביר עלתה מ 2,185 (12%) ng • h / mL בחולים עם תפקוד כלייתי תקין ל -3,064 (30%) ng • h / mL, 6,009 (42%) ng • h / mL ו- 15,985 ( 45%) ng • h / mL בחולים עם ליקוי כלייתי קל, בינוני וחמור, בהתאמה.
בחולים עם מחלת כליות סופנית (מחלת כליות סופנית, ESRD) הדורשת המודיאליזה, חשיפה לתרופות בין דיאליזה עולה באופן משמעותי ל -53 מק"ג • שעות / מ"ל (19%) במשך 72 שעות עבור אמטריצ'אבין ו -42,857 נ"ג • שעה / מ"ל (29%) לטנופוביר במשך 48 שעות.
מחקר קליני קטן נערך להערכת הבטיחות, הפעילות האנטי -ויראלית והפרמקוקינטיקה של טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט בשילוב עם אמטריציטבין בחולים נגועים ב- HIV עם ליקוי בכליות. מינון יומי, הראה חשיפה לטנופוביר פי 2 עד 4 והחמרה בתפקוד הכליות.
הפרמקוקינטיקה של rilpivirine לא נחקרה בחולים עם אי ספיקת כליות. חיסול הכליות של רילפיווירין הוא זניח. בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או ESRD, ריכוזי הפלזמה עשויים להיות גבוהים יותר עקב שינוי ספיגה, הפצה ו / או חילוף חומרים הנובעים כתוצאה מתפקוד כלייתי. מאחר ורילפיווירין נקשר מאוד לחלבוני פלזמה, לא סביר להסיר באופן משמעותי על ידי המודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית (ראה סעיף 4.9).
ספיקת כבד
אין צורך לשנות את המינון של Eviplera, אך יש להיזהר בחולים עם ליקוי בכבד בינוני. Eviplera לא נחקר בחולים עם ליקוי בכבד חמור (כיתה CPT). לכן Eviplera אינה מומלצת בחולים עם ליקוי כבד חמור (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).
הפרמקוקינטיקה של emtricitabine לא נחקרה בחולים עם דרגות שונות של אי ספיקת כבד.
רילפירירין הידרוכלוריד עובר בעיקר חילוף חומרים ומסולק על ידי הכבד. במחקר השווה בין 8 חולים עם ליקוי בכבד קל (CPT בדרגה א ') עם 8 פקדים תואמים ו -8 חולים עם ליקוי בכבד בינוני (CPT כיתה ב') עם 8 פקדים תואמים, החשיפה למספר מינונים של רילפיווירין הייתה גבוהה ב- 47% בחולים עם קלות ליקוי בכבד ו -5% יותר בחולים עם ליקוי בכבד בינוני. רילפירירין לא נחקר בחולים עם ליקוי בכבד חמור (כיתה CPT כיתה C) (ראה סעיף 4.2). עם זאת, לא ניתן ללמוד זאת. לא לשלול את האפשרות שחשיפה ללא גבולות, הפעילות הפרמקולוגית של רילפיווירין גדלה באופן משמעותי בפגיעה בינונית.
מנה אחת של 245 מ"ג של טנופוביר דיסופרוקסיל ניתנה לנבדקים שאינם נגועים ב- HIV עם דרגות שונות של ליקוי בכבד, כפי שהוגדר על ידי סיווג ה- CPT. הפרמקוקינטיקה של טנופוביר לא השתנתה באופן משמעותי אצל נבדקים עם ליקוי בכבד, דבר המצביע על כך שאין צורך בהתאמת מינון בנבדקים אלה. הערכים הממוצעים (%CV) ל- tenofovir Cmax ו- AUC0-were היו 223 (34.8%) ng / mL ו- 2,050 (50.8%) ng • h / mL בנבדקים רגילים, בהתאמה, לעומת 289 (46.0%) ng / מ"ל ו- 2,310 (43.5%) ng • h / mL בנבדקים עם ליקוי בכבד בינוני ו- 305 (24.8%) ng / mL ו- 2,740 (44.0%) ng • h / mL בנבדקים עם ליקוי כבד חמור.
זיהום משותף עם נגיף הפטיטיס B ו / או הפטיטיס C
באופן כללי, הפרמקוקינטיקה של emtricitabine בחולים נגועים ב- HBV הייתה דומה לזו של נבדקים בריאים וחולים נגועים ב- HIV.
ניתוחים פרמקוקינטיים לאוכלוסייה מצביעים על כך שלדבקות משותפת בנגיף הפטיטיס B ו / או C אין השפעה קלינית רלוונטית על החשיפה לרילפירירין.
מעבר ממשטר מבוסס efavirenz
נתוני יעילות ממחקר GS-US-264-0111 (ראה סעיף 5.1) מצביעים על כך שהתקופה הקצרה של פחות חשיפה לרילפירירין אינה משנה את היעילות האנטי-ויראלית של Eviplera. בעקבות הירידה ברמות הפלזמה של efavirenz, ההשפעה האינדוקטיבית ירדה ורילפיווירין. הריכוזים החלו לנרמל. בתקופה שלאחר המשטר, כאשר רמות הפלזמה של efavirenz ירדו ורמות הפלזמה של rilpivirine עלו, לאף אחד מהחולים לא היו רמות efavirenz או rilpivirine מתחת לרמות ה- IC90 המתאימות שלהם בו זמנית. אין צורך בהתאמת מינון לאחר המעבר ממשטר המכיל efavirenz.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים -
נתונים לא קליניים על אמטריציטבין לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים קונבנציונליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות במינון חוזר, גנוטוקסיות, פוטנציאל מסרטן ורעילות להתרבות ולהתפתחות.
נתונים לא קליניים על רילפיווירין הידרוכלוריד לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים שנערכו בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, נטייה לתרופות, גנוטוקסיות, פוטנציאל מסרטן, ורעילות רבייה והתפתחותית. רעילות כבדית הקשורה להשראת אנזים בכבד נצפתה במכרסמים.השפעות דומות לכולסטזיס נצפו בכלבים.
מחקרים מסרטנים של rilpivirine בעכברים וחולדות חשפו פוטנציאל מסרטן לסוגים אלה, אך לא נחשבו רלוונטיים לבני אדם.
מחקרים בבעלי חיים הראו מעבר מוגבל של rilpivirine בשליה. לא ידוע אם העברת רילפיווירין לשליה מתרחשת אצל נשים בהריון. לא הייתה טרטוגניות עם rilpivirine בחולדות וארנבות.
נתונים לא קליניים על טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים קונבנציונליים של פרמקולוגיה בטיחותית, גנוטוקסיות, פוטנציאל מסרטן ורעילות להתרבות ולהתפתחות. התוצאות של מחקרי רעילות למינון חוזר שנערכו בחולדות, כלבים וקופים ברמות דומות לאלה של חשיפה קלינית וברלוונטיות קלינית אפשרית כוללות שינויים בכליות ובעצמות וירידה בריכוז הפוספט בסרום. עצם אובחנה כאוסטאומלציה (בקופים ) ו- BMD מופחת (צפיפות מינרלים בעצמות) (אצל חולדות וכלבים).
במחקרי גנוטוקסיות ובמחקרים על רעילות במינון חוזר של עד חודש של שילוב של emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate, לא נצפתה החמרה בהשפעות טוקסיקולוגיות בהשוואה למחקרים שנערכו עם המרכיבים הבודדים.
06.0 מידע פרמצבטי -
06.1 מרכיבים -
ליבת הטאבלט
מיג נתרן
מונוהידראט לקטוז
מגנזיום סטיארט
תאית מיקרו -גבישית
פוליסורבט 20
פובידון
עמילן תירס מוכתם מראש
סרט ציפוי
היפרומלוז
אגם אלומיניום כרמי אינדיגו
מונוהידראט לקטוז
פוליאתילן גליקול
תחמוצת ברזל אדומה
אגם אלומיניום צהוב כתום (E110)
טיטניום דו - חמצני
טריאציטין
06.2 חוסר התאמה "-
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף "-
3 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון -
יש לאחסן באריזה המקורית על מנת להגן מפני לחות. שמור על הבקבוק סגור היטב.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה -
בקבוק פוליאתילן (HDPE) בצפיפות גבוהה עם סגירה עמידה לילדים הפוליפרופילן המכיל 30 טבליות מצופות סרט ועם ג'ל סיליקה כחומר סופח לחות.
ניתן להשיג את גדלי האריזה הבאים: קרטון חיצוני המכיל בקבוק אחד של 30 טבליות מצופות סרט וקרטון חיצוני המכיל 90 (3 בקבוקים של 30) טבליות מצופות סרט. לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול -
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
07.0 מחזיק "רשות השיווק" -
חברת גלעד מדעים בינלאומיים בע"מ
קיימברידג '
CB21 6GT
בְּרִיטַנִיָה
08.0 מספר אישור השיווק -
האיחוד האירופי/1/11/737/001
האיחוד האירופי/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור -
תאריך האישור הראשון: 28 בנובמבר 2011
תאריך החידוש האחרון: {DD month YYYY}
10.0 תאריך עדכון הטקסט -
D.CCE 22/7/2016