אימונותרפיה: מטרות טיפוליות
למרות מאמצי המחקר, המנגנונים המדויקים המובילים למחלת אלצהיימר (AD) נותרו בלתי ידועים במידה רבה: זה מהווה מגבלה לזיהוי מטרות טיפוליות אפשריות לחיסון יעיל במניעה או שינוי המחלה.
התקדמות המחלה אינה ידועה, אך היא נחשבת לפחות בחלקה ובצורות מסוימות של AD הקשורות לחילוף החומרים המשתנה של חלבוני β-עמילואיד וטאו המתבטא כהצטברות של רובדי β-עמילואיד ו סבכים נוירו -פיברילרים של טאו (NFT) במוח.
במהלך העשור האחרון, נעשו מאמצים רבים על ידי חברות תרופות במטרה לחסל שברים של הפפטיד β-עמילואיד (Aβ) ממוחם של חולי מחלת אלצהיימר על ידי מתן:
- אנטיגנים Aβ (חיסון פעיל): החולים מקבלים זריקות של אותו אנטיגן;
- נוגדנים נגד Aβ (חיסון פסיבי): נוגדנים חד שבטיים (mAb) משמשים כנגד חלקים שונים של הפפטידים β-עמילואיד (מסיסים, מופקדים, אוליגומרים).
גם במודלים של בעלי חיים, הוכח כי גם מתן חיסונים וגם אימונותרפיה פסיבית (מונח המשמש כאשר תאי חיסון מפעילים ספציפיים חדורים ישירות לחולה, ואינם נגרמים או מתרחבים באורגניזם), הביאו לשיפור. של ביצועים קוגניטיביים בשיתוף עם עלייה בפינוי מצבורי רובד עמילואיד.
הערה. הסליקה, בפרמקולוגיה, מצביעה על נפח הווירטואלי של הפלזמה המטוהר מחומר מסוים "x" ביחידת הזמן.
מחקרים שהתקבלו על ידי הדמיה מוחית (בפרט עם טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים, PET) הראו כי בקרב המשתתפים בניסויים הקליניים של אימונותרפיה פסיבית עם נוגדנים נגד Aβ, נרשמה הפחתה של ליגנדים עמילואידים לאחר 18 חודשים של זה הציע פוטנציאל להפחית כמות β-עמילואיד המופקד או מסיס במוח של חולי אלצהיימר.
עד כה, זיהוי גרסה של נוגדנים המסוגלת לחסל את הצטברות העמילואיד המאפיינת את מחלת האלצהיימר, אך עם מעט תופעות לוואי, נשארת המטרה שאליה יש להמשיך.
אימונותרפיה למחלת אלצהיימר
בכל הנוגע להיבט הטיפולי נבדלים הדברים הבאים:
- אימונותרפיה פעילה: כרוכה בגירוי המערכת החיסונית על מנת לקבל תגובה ישירה של נוגדן כנגד חלבון Aβ. במילים אחרות, זהו חיסון למחלת אלצהיימר.
- אימונותרפיה פסיבית: כפי שהוזכר לעיל, היא מורכבת מהכנסת נוגדנים אנטי-עמילואידיים שהוקמו כבר, שמטרתם למנוע היווצרות של רובדי Aβ או להגביר את חיסולם.
מסיבות אלה, פיתוח אסטרטגיה לחיסון חדש במחלת אלצהיימר מייצג תחום עצום ומתפתח בתחום המחקר. עם זאת, הגישה הנהוגה ברוב המקרים ממשיכה להיות מטרתה "הפעלת תאי B ( באמצעות חיסון פעיל) ולאחר מכן ייצור נוגדנים ספציפיים (באמצעות חיסון פסיבי).
לאור התגובה החיובית מניסויים בבעלי חיים, החלה גם בדיקת חיסונים בחולי אלצהיימר. החיסון, המכונה AN1792, שימש במדגם של חולים עם דמנציה קלה עד בינונית שטופלו במינון אחד או יותר. התצפית הראשונה הייתה מציאת תגובת נוגדנים משתנה, שבה חלק מהחולים הללו לא פיתחו תוצאות ניכרות כנגד האנטיגן. מסיבה זו, באמצע הניסוי הקליני, הוספת תוספת, QS-21, על מנת להגביר את התגובה לחיסון. בשלב I של ההתפתחות הקלינית, חלק ניכר מהחולים ייצר נוגדנים נגד Aβ, אם כי עם טיטרים שונים, ולא אירעו תופעות לוואי.
לרוע המזל, בעקבות הצלחת מחקר זה בשנת 2001 בשלב II, לאחר התפתחות מנינגואנסצפלופתיה אספטית (תגובה דלקתית של מערכת העצבים המרכזית לחיסון) בקבוצת חולים (6%), הניסוי הקליני הופסק.
למרות הסיום המוקדם של הניסוי למקרי דלקת המוח במהלך הניסוי הקליני שלב II, החוקרים המשיכו לעקוב אחר המטופלים שנרשמו למחקר, ולמדוד את תגובת הנוגדן שלהם עם תוצאות מבטיחות.
מעקב אחר חולים מחוסנים עם בדיקות להערכת התפקוד הקוגניטיבי הראה כי בשנה שלאחר התפתחות תגובת הנוגדנים לחיסון, החולים הפגינו ירידה קוגניטיבית פחות ממטופלים בהם לא הייתה כמות נוגדנים ניתנת לגילוי., חלק מהחולים הללו , לאחר הטיפול הראשוני שהושעה אז, הראה יציבות מסוימת בשנים הבאות, דבר המצביע על כך שהגישה האימונותרפית עדיין עשויה להיות מועילה, למרות התגובות השליליות האפשריות שהודגשו. לבסוף, התוצאות של ביופסיות שלאחר המוות הראו כי קיים סימן לירידה בתצהיר Aβ בחלק מהחולים, כמו גם הפחתה משמעותית בתצהיר הפלאק במספר אזורים קליפת המוח. הלוחות הנותרים הראו מראה מסוים המעיד על פגוציטוזיס של מיקרוגליה.
חיסון פעיל (אחראי להשפעות השליליות של החיסון), תוך שמירה על הפעילויות הביולוגיות החשובות הקשורות ליעילות על מרבצי עמילואיד.
בשל תגובת החיסון הנמוכה שנצפתה בניסויים הקליניים השונים, והופעת תופעות לוואי תלויות תאי T שונות, מדענים רבים החלו להעריך טיפולי אימונותרפיה פסיביים עם נוגדנים חד שבטיים נגד עמילואיד.
המחקרים הראשונים שנערכו על מודלים של בעלי חיים למחלת אלצהיימר הראו כי בעקבות מתן תוך-גולגולתי של נוגדנים אנטי-עמילואידים, ניתן היה לראות שינויים בהצטברות עמילואיד ובהפעלה של מיקרוגליה (תאים המהווים יחד עם נוירונים את מערכת העצבים), זמן מהיר למדי. נצפה, למשל, שבשבוע, שבו בוצעה מתן נוגדנים, היו אזורים במוח ש"נקה "מהצטברות של עמילואיד ונוגדנים חופשיים.
היעילות של אימונותרפיה פסיבית בבעלי חיים עם מרבצי עמילואיד, שבהם בוצעה מתן נוגדנים מערכתית, נבדקה לאחר מכן. לבעלי חיים אלה ניתנה ניהול מערכתי בגיל "18-22 חודשים, אשר תואם גיל" של 65-75 שנים בבני אדם. נצפתה הפחתה של לוחות קומפקטיים של 90% בהשוואה לחיות הביקורת. שקיבלו נוגדני שליטה. במקום זאת.
אולם דיווח ראשון על ניסוי זה גילה כי אימונותרפיה פסיבית עלולה לגרום למיקרו שטפי דם בבעלי חיים עם מרבצי עמילואיד בגיל מבוגר יותר. עם זאת, אפילו החיות שחוו השפעה שלילית זו הראו בכל זאת יתרונות מסוימים בהתאוששות הזיכרון.
כדי להעלים את ההשפעה השלילית של מיקרו-שטפי דם, הנוגדנים שונו בעזרת טכניקות deglycosylation אנזימטיות מתאימות.
ברור שהבעיות הקשורות בחיסון פעיל גרמו למספר חברות תרופות לכוון את המחקרים הקליניים שלהן באמצעות נוגדנים חד שבטיים נגד החלבון β-עמילואיד. נוגדנים אלה כוללים bapineuzimab (AAB-001), שנבדקו בשני מחקרים קליניים חשובים על מטופלים. אלצהיימר בינוני.
Bapineuzimab הוא נוגדן חד שבטי רקומביננטי Aβ המכוון כנגד הטרמינל N של Aβ (AAB-001), הניתן תוך ורידי. נוגדן AAB-001 הוא גרסה הומנית של נוגדן חד שבט עכבר m3D6 המכוון כנגד 8 חומצות האמינו הראשונות בקצה N של Aβ שהוכח כמפחית פלאקים עמילואידים בדגמי עכברים של AD.
נכון לעכשיו, הדור השני של החיסונים הפעילים הראה פרופיל בטיחותי טוב וסימנים לפינוי אפשרי של פפטידים Aβ במוח של חולי AD, אך יש לחקור תוצאות אלו. אימונותרפיות פעילות Aβ נמצאות בניסויים קליניים. CAD106, ACC- 001 ו- Affitope AD02) ואימונותרפיה פסיבית נגד Aβ (gantenerumab ו- crenezumab).
מקורות בשימוש
- נייר רקע מחלת אלצהיימר ודמנציות אחרות, B. Duthey, Ph.D; ש תנא (עדכון 20 בפברואר 2013 על BP 6.11 6.11 2004, תרופות עדיפות לאירופה ולעולם "גישה לבריאות הציבור לחדשנות"
מאמרים נוספים בנושא "חיסונים ואימונותרפיה למחלת אלצהיימר"
- מחלת אלצהיימר - הגדרה, תסמינים, גורמים
- מחלת אלצהיימר - אבחון
- אלצהיימר - מורפולוגיה, פתוגנזה והיבטים נוירוכימיים
- מחלת אלצהיימר - תרופות וטיפולים
- אלצהיימר - טיפולים להפרעות התנהגותיות וטיפולים אלטרנטיביים
- תרופות חדשות ואסטרטגיות מחקר של אלצהיימר
