אנטיביוטיקה בטה - לקטאם

כְּלָלִיוּת

בטא-לקטמים (או β-lactams) מהווים משפחה גדולה של אנטיביוטיקה, הכוללת מולקולות רבות המשותפות לגרעין המרכזי בבסיס המבנה הכימי שלהן: l "טבעת בטא-לקטם, הידוע גם בפשטות יותר בשם בטא-לקטם.

טבעת בטא -לקטם - מלבד היותה הגרעין המרכזי של סוג זה של אנטיביוטיקה - היא גם הפרמקופור של המולקולות הללו, כלומר הקבוצה היא המקנה את התכונות האנטיבקטריאליות האופייניות לתרופות אלו.

שיעורי אנטיביוטיקה של בטא-לקטם

בתוך המשפחה הגדולה של בטא-לקטמים אנו מוצאים ארבע סוגים של אנטיביוטיקה, ה- פניצילין, ה קפלוספורינים, אני קרבפנים ואני monobactams.
המאפיינים העיקריים של תרופות אלו יובאו להלן בקצרה.

פניצילין

פניצילין הם אנטיביוטיקה ממוצא טבעי, מכיוון שהם נובעים מפטרייה (כלומר פטרייה).
ליתר דיוק, האבות של סוג זה של אנטיביוטיקה - ה פניצילין G (אוֹ בנזילפניצילין) וה פניצילין V. (אוֹ פנוקסימתילפניצילין) - היו מבודדים לראשונה מתרבויות של פניציליום נוטאטום (תבנית הידועה כיום בשם פניציליום כריסוגנום).
גילוי הפניצילין מיוחס לאלכסנדר פלמינג שב -1928 צפה כיצד המושבות של פניציליום נוטאטום הצליחו לעכב את צמיחת החיידקים.
עם זאת, בנזילפניצילין ופנוקסימתילפניצילין בודדו רק כעבור עשר שנים על ידי קבוצה של כימאים בריטים.
מאותו רגע החל ההתפתחות הגדולה של המחקר בתחום הפניצילין, בניסיון למצוא תרכובות חדשות ויעילות יותר ויותר.
אלפי מולקולות חדשות התגלו וסונתזו, חלקן משמשות כיום גם בטיפול.
פניצילין הם אנטיביוטיקה עם פעולה חיידקית, כלומר, הם מסוגלים להרוג תאים חיידקיים.
בין המולקולות הרבות השייכות למעמד הגדול הזה, אנו זוכרים אמפיצילין, אמוקסיצילין, מתצילין ואוקסצילין.

קפלוספורינים

קפלוספורינים - כמו פניצילין - הם גם אנטיביוטיקה ממוצא טבעי.
המולקולה נחשבה לאבן של סוג זה של תרופות - ה צפלוספורין C - התגלה על ידי הרופא האיטלקי ג'וזפה ברוצו מאוניברסיטת קליארי.
במהלך השנים, קפלוספורינים רבים פותחו עם פעילות מוגברת בהשוואה למבשר הטבעי שלהם, ובכך קיבלו תרופות יעילות יותר עם קשת פעולה רחבה יותר.
קפלוספורינים הם גם אנטיביוטיקה חיידקית.
Cefazolin, cefalexin, cefuroxime, cefaclor, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime ו- cefpodoxime שייכים לסוג זה של תרופות.

קרבפנים

האב של סוג זה של תרופות הוא טינאמיצין, אשר היה מבודד לראשונה מאקטינומיציט Streptomyces cattleya.
התגלה כי טינאמיצין הוא תרכובת בעלת "פעילות אנטיבקטריאלית אינטנסיבית, עם קשת רחבה של פעולות", המסוגלת לעכב סוגים מסוימים של β-lactamases (אנזימים מסוימים המיוצרים על ידי כמה חיידקים המסוגלים לבצע הידרוליזה של בטא-לקטם ולבטל את אַנטִיבִּיוֹטִי).
מאחר והתייאמיצין התגלה כבלתי יציב מאוד וקשה לבידוד, בוצעו שינויים במבנהו ובכך קיבלו נגזרת ראשונה חצי סינתטית יציבה יותר, אימיפן.
Meropenem ו ertapenem שייכים גם הם לסוג זה של אנטיביוטיקה.
קרבפנים הם אנטיביוטיקה עם פעולה בקטריוסטטית, כלומר, הם אינם מסוגלים להרוג תאים חיידקיים, אך הם מעכבים את צמיחתם.

מונובקטמי

התרופה היחידה השייכת למחלקה זו של אנטיביוטיקה היא aztreonam.
Aztreonam אינו מגיע מתרכובות טבעיות, אך הוא ממוצא סינתטי לחלוטין, יש לו ספקטרום פעולה המוגבל לחיידקים שליליים בלבד וגם יש לו יכולת להשבית סוגים מסוימים של β-lactamases.

מנגנון הפעולה

כל האנטיביוטיקה של בטא-לקטם פועלת על ידי הפרעה לסינתזה של דופן התא החיידקי, כלומר הן מפריעות לסינתזה של פפטידוגליקן.
פפטידוגליקן הוא פולימר המורכב משרשראות מקבילות של פחמימות חנקניות, המחוברות יחדיו על ידי קישורים צולבים בין שאריות חומצות אמינו.
קשרים אלה נוצרים על ידי אנזימים מסוימים השייכים למשפחת הפפטידאזות (קרבוקסיפפטידאזות, טרנספפטידאזות ואנדופפטידאזות).
אנטיביוטיקה של בטא-לקטם נקשרת לפפטידאזות אלה ומונעת היווצרות הקשרים הרוחביים הנ"ל; בדרך זו נוצרים אזורים חלשים בתוך הפפטידוגליקן המובילים לתמוגה ולמוות של התא החיידקי.

עמידות לאנטיביוטיקה של בטא-לקטם

מינים מסוימים של חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה של בטא-לקטם מכיוון שהם מסנתזים אנזימים מסוימים (le β-lactamase) מסוגלים לבצע הידרוליזה של טבעת הבטא-לקטם; בכך הם משביתים את האנטיביוטיקה ומונעים ממנה לבצע את תפקידה.
כדי לתקן את בעיית ההתנגדות הזו, ניתן לתת אנטיביוטיקה של בטא-לקטם יחד עם תרכובות אחרות הנקראות מעכבי β-lactamase אשר - כפי שהשם מרמז - מעכבים את פעילותם של אנזימים אלה.
דוגמאות למעכבים אלה הם "חומצה קלבולנית אשר נמצא לעתים קרובות בשיתוף עם אמוקסיצילין (כמו, למשל, בתרופה Clavulin®), סולבקטם שנמצא בשילוב עם אמפיצילין (כמו למשל בתרופה Unasyn®) ו tazobactam אשר ניתן למצוא בתרופות רבות בשילוב עם piperacillin (כגון, למשל, בתרופה Tazocin®).
עם זאת, עמידות לאנטיביוטיקה לא נגרמת רק על ידי ייצור β-lactamase על ידי החיידקים, אלא יכולה להיגרם גם על ידי מנגנונים אחרים.
מנגנונים אלה כוללים:

• שינויים במבנה המטרות האנטיביוטיות;
• יצירה ושימוש במסלול מטבולי שונה מזה שעוכב התרופה;
• שינויים בחדירות הסלולר כלפי התרופה, בדרך זו, מעכבים את המעבר או הדבקה של האנטיביוטיקה לקרום התא החיידקי.

לרוע המזל, תופעת העמידות לאנטיביוטיקה עלתה במידה ניכרת בשנים האחרונות, בעיקר בשל ההתעללות והשימוש הלא נכון שנעשים בה.
לכן, תרופות רבות עוצמה ויעילות כמו בטא-לקטמים נמצאות בסכנה הולכת וגוברת של להיות חסר תועלת עקב התפתחות מתמשכת של זני חיידקים עמידים.