כעת אנו שוקלים משפחה של אנזימים המהווים חלק מתגובות הפונקציונליזציה (שלב I). משפחת אנזים זו היא של מונו -אוקסיגנאזים של ציטוכרום P450 (מקוצר ל- CYP או P450).ציטוכרום הוא "המופרוטאין, כמו המוגלובין", מכיוון שהוא מכיל את קבוצת ה- EME. תפקידו להכניס חמצן למולקולת התרופה, מה שהופך אותה לקוטבית יותר.
מדוע נקרא המופרוטאין זה ציטוכרום P450? להמופרוטאין זה, כאשר הוא נקשר לפחמן חד חמצני (CO) וממוקם בספקטרופוטומטר, יש שיא ספיגה של 450 ננומטר. מכאן שהשם P450 נגזר מהספיגה המציגה את הציטוכרום המחובר לפחמן חד חמצני.
יש לא רק ציטוכרום P450 אחד, אלא ישנם איזואנזים אחרים השייכים למשפחת -על זו. איזנוזימים אלה הם CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 ו- 7. בין האיזנוזים, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 ו- 3A4 הם האחראים ביותר עבור האיזופרים חילוף חומרים בכבד של תרופות וקסנוביוטיקה. ללא אנזימים אלה, גופנו אינו מסוגל לחילוף חומרים אנדוגניים או אקסוגניים. חד-חמצנים אלה אינם פועלים לבד, אך הם זקוקים לתרומה של NADPH (זה מספק הפחתת כוח), הם זקוקים גם לאנזים נוסף בשם NADPH-reductase וכמובן שהם זקוקים לחמצן.
כיצד פועל המחזור הזה?
קודם כל, אנחנו על הממברנה של הרשתית האנדופלסמית מכיוון שאנחנו ברמה המיקרוזומלית. על הממברנה c "יש נוכחות של ציטוכרום P450 ולידו המופרוטאין c" נמצאת נוכחות האנזים NADPH-reductase. היחס הוא 1:10 בין ציטוכרום ל- NADPH-רדוקטאז. שני אנזימים אלה משתמשים בחמצן מולקולרי להכנסת חמצן לתוך המולקולה ובמקביל ביטול מולקולת מים.
בואו ננתח את המחזור שלב אחר שלב.
המולקולה ההתחלתית (RH) בשלב הראשון נקשרת ל- Cyt P450 ובתנאי חוסר פעילות בתוך קבוצת -EME הברזל נמצא בצורה מחומצנת 3+. מולקולת RH -CytP450 בשלב השני רוכשת אלקטרון המסופק על ידי מגע עם הפלאבופרוטאין, שעובר מהצורה המופחתת לצורה המחומצנת, מכיוון ש- NADPH מאבד מימן והופך ל- NADP +. בשלב זה הברזל בתוך קבוצת -EME אינו נמצא עוד בצורת 3+ אלא נמצא בצורה 2 + מכיוון שהמולקולה רכשה אלקטרון. בשלב השלישי c "הוא" האינטראקציה עם חמצן מולקולרי ועם אלקטרון אחר, המסופק על ידי "רדוקטאז" אחר; מתחם מאוד לא יציב ייווצר בנוכחות חמצן בתוך מולקולת התרופה. בשלב זה יש צורה כימית לא יציבה עשירה באנרגיה שצריכה להתפצל כדי לעבור לצורות יציבות יותר מבחינה אנרגטית. במעבר הלפני אחרון המולקולה הלא יציבה Cyt P450 מתכלה ומקורו בברזל 3+, משתחררת מולקולת מים. לבסוף, המולקולה ההתחלתית שלנו משתחררת עם קבוצת הידרוקסיל מחוברת (RH-OH), ולכן הרבה יותר קוטבית, ומצד שני Cyt P450 עם ברזל 3+. כדי שתגובת החמצון תתקיים במחזור זה חייבת להיות קרבה שיתוף פעולה בין ציטוכרום P450 וציטוכרום NADPH-reductase.
משפחת העל הזו של ציטוכרום היא חלק מאנזימים מיקרוזומליים, כך שהם יכולים להיות מופעלים או מופעלים יתר על המידה. במקרה של היפראקטיביות, הכבד עולה במשקל, בהתחשב בפעילות רבה יותר של אנזימים אלה, המוביל גם להתרבות של הרשתית האנדופלסמית. יתר על כן, במהלך האינדוקציה האנזימטית יש עלייה בתעתיק ובתרגום החלבונים.במקרה של הדחקה של הפעילות האנזימטית יש לנו הפחתה ביעילות מטבוליזציה של תרופות, להיפך זה קורה עם האינדוקציה.
ריכוז הציטוכרום P450, כמות הרדוקטאז וזיקת התרופה ל- Cyt P450 הם מאפיינים שיכולים לשנות את קצב הביוטרנספורמציה, ולכן הם יכולים לעורר או להדחיק את הפעילות האנזימטית עם השפעה כתוצאה על קצב חילוף החומרים, משך ויעילות התרופה. ...
דיכוי אנזימטי הוא פחות שכיח, אם כי תרופות מסוימות עלולות לעכב את הפעילות האנזימטית של המערכת המיקרוזומלית בכבד. עיכוב האנזים מייצר האטה של חילוף החומרים, עם עלייה ברמות הפלזמה של התרופה האם ובסופו של דבר עלייה בשכיחות הרעילות. צוין כי פעילות דיכוי היא תהליך ההפוך של אינדוקציה של אנזים ואף יכול לייצר השפעות רעילות (בעיקר השפעות הפטוטוקסיות). ההשפעות רעילות מכיוון שהתרופה אינה מטבולית ומוסרת במהירות מהאורגניזם, ולכן היא נשארת במחזור זמן רב.
מאמרים נוספים בנושא "ציטוכרום P450"
- טרנספורמציות של תרופה: תגובות שלב א '
- ביוטרנספורמציה: תגובות שלב II
