ISENTRESS - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Isentress - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: Raltegravir

טבליות מצופות סרט ISENTRESS 400 מ"ג

תוספות אריזה של Isentress זמינות למידות האריזה:

טבליות מצופות סרט ISENTRESS 400 מ"ג
ISENTRESS טבליות לעיסה 100 מ"ג
ISENTRESS 25 מ"ג טבליות לעיסה
גרעיני ISENTRESS 100 מ"ג להשעיה דרך הפה

אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Isentress? לשם מה זה?

מהו Isentres

Isentress מכיל את החומר הפעיל raltegravir. Isentress היא תרופה אנטי ויראלית הפועלת נגד וירוס החיסונים האנושי (HIV). זהו הנגיף הגורם לתסמונת כשל חיסוני נרכש (AIDS).

כיצד פועלת איזנטרס

הנגיף מייצר אנזים הנקרא HIV אינטגרז. זה עוזר לנגיף להתרבות בתאי גופו. Isentress מפסיקה את פעילות האנזים הזה. בעת שימוש בתרופות אחרות, Isentress יכולה להפחית את כמות ה- HIV בדם (זה נקרא "עומס ויראלי") ולהגדיל את מספר תאי ה- CD4 שלך (סוג של תאי דם לבנים ש ממלא תפקיד חשוב בשמירה על מערכת חיסונית בריאה כדי לסייע במאבק בזיהום).

הפחתת כמות ה- HIV בדם יכולה לשפר את תפקוד המערכת החיסונית שלך. זה אומר שהגוף שלך יכול להילחם בזיהום טוב יותר.

ייתכן שלאיסנטרס אין השפעות אלו בכל החולים.

Isentress אינה תרופה לזיהום HIV.

מתי יש להשתמש ב- Isentress

Isentress משמשת לטיפול במבוגרים, מתבגרים, ילדים ותינוקות הנגועים ב- HIV מגיל 4 שבועות. הרופא שלך רשם לך את Isentress כדי לסייע בשמירה על זיהום ה- HIV שלך.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Isentress

אל תיקח את Isentress

אם אתה אלרגי ל- raltegravir או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Isentress

שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות לפני נטילת Isentress.

זכור כי Isentress אינה תרופה לזיהום HIV. המשמעות היא שאתה יכול להמשיך לקבל זיהומים או מחלות אחרות הקשורות ל- HIV. המשך לפנות לרופא באופן קבוע בזמן נטילת התרופה.

בעיות נפשיות

ספר לרופא אם יש לך היסטוריה של דיכאון או מחלה פסיכיאטרית.דיכאון, כולל מחשבות והתנהגויות אובדניות, דווחו בחלק מהחולים הנוטלים תרופה זו, במיוחד בחולים שסבלו מדיכאון או ממחלה פסיכיאטרית.

בעיות בעצמות

חלק מהחולים הנוטלים טיפול משולב אנטי -טרו -ויראלי עלולים לפתח מחלת עצם הנקראת אוסטאונקרוזיס (מוות של עצם מחוסר אספקת דם לעצם). משך הטיפול המשולב antiretroviral, שימוש בקורטיקוסטרואידים, צריכת אלכוהול, ירידה חמורה בפעילות המערכת החיסונית, מדד מסת גוף גבוה יותר עשוי להיות בין היתר חלק מגורמי הסיכון הרבים להתפתחות מחלה זו. סימנים לאוסטיאנקרוזיס הם נוקשות, כאבים במפרקים (במיוחד בירך, ברך וכתף) וקשיי ניידות. אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הללו, פנה לרופא.

בעיות בכבד

ספר לרופא, לרוקח או לאחות שלך אם היו לך בעבר בעיות בכבד, כולל הפטיטיס B או C. הרופא שלך יכול להעריך את חומרת מחלת הכבד שלך לפני שהוא מחליט אם אתה יכול לקחת תרופה זו.

העברת HIV לאחרים

זיהום HIV מתפשט באמצעות מגע דם או מגע מיני עם אדם עם HIV. אתה עדיין יכול להעביר HIV בזמן שאתה נוטל תרופה זו, אם כי הסיכון מצטמצם מהשפעת הטיפול האנטי -טרוטרואלי. שוחח עם הרופא שלך על אמצעי הזהירות הדרושים כדי להימנע. העברת הזיהום לאנשים אחרים.

זיהומים

ספר לרופא, לרוקח או לאחותך מיד אם אתה מבחין בסימפטומים של זיהום, כגון חום ו / או תחושת בחילה. בחלק מהחולים עם זיהום HIV מתקדם ושהיו להם זיהומים אופורטוניסטיים, זמן קצר לאחר תחילת סימנים ותסמינים דלקתיים נגד HIV. של זיהומים קודמים עלולים להתעורר והתסמינים הללו נובעים כתוצאה משיפור בתגובה החיסונית של הגוף, מה שמאפשר לו להילחם בזיהומים שאולי הופיעו ללא תסמינים ברורים.

בנוסף לזיהומים אופורטוניסטיים, הפרעות אוטואימוניות (מצב המתרחש כאשר מערכת החיסון תוקפת רקמת גוף בריאה) יכולות להתרחש גם לאחר תחילת נטילת תרופות לטיפול בזיהום HIV. הפרעות אוטואימוניות יכולות להתרחש חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול. אם אתה מבחין בסימפטומים של זיהום או בתסמינים אחרים כגון חולשת שרירים, חולשה ראשונית בידיים וברגליים הזזות עד לגוף הגוף, דפיקות לב, רעד או היפראקטיביות, ספר זאת הרופא שלך מיד הרופא לבקש את הטיפול הדרוש.

בעיות שרירים

צור קשר עם הרופא, הרוקח או האחות שלך מיד אם אתה נתקל בכאבי שרירים, רגישות או חולשה בלתי מוסברים בעת נטילת התרופה.

בעיות עור

צור קשר עם הרופא שלך מיד אם אתה מפתח פריחה. חלק מהחולים הנוטלים תרופה זו דווחו על תגובות עור חמורות ומסכנות חיים ותגובות אלרגיות.

ילדים ומתבגרים

אסור להשתמש ב- Isentress לתינוקות מתחת לגיל 4 שבועות.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Isentress

תרופות אחרות ו- Isentress

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות עם מרשם או בלי מרשם.

Isentress עשויה לקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות. ספר לרופא, לרוקח או לאחות שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת:

נוגדי חומצה. לא מומלץ ליטול Isentress עם כמה חומצות נוגדות חומצה (אלו המכילות אלומיניום ו / או מגנזיום). שוחח עם הרופא שלך על נוגדי חומצה אחרים שאתה יכול לקחת.
rifampicin (תרופה המשמשת לטיפול בזיהומים מסוימים כגון שחפת), מכיוון שהיא עלולה להוריד את רמות האיסנטרס. הרופא שלך עשוי לשקול להגדיל את המינון של Isentress אם אתה לוקח rifampicin.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה.

Isentress אינה מומלצת בהריון מכיוון שהיא לא נחקרה בנשים בהריון.
נשים עם HIV אינן צריכות להניק את תינוקותיהן מכיוון שהן עלולות להידבק ב- HIV באמצעות חלב אם.

שאל את הרופא מה הדרך הטובה ביותר להאכיל את תינוקך. שאל את הרופא, הרוקח או האחות שלך לייעוץ לפני נטילת כל תרופה אם הינך בהריון או מניקה.

נהיגה ושימוש במכונות

אין להשתמש במכונות, לנהוג או לרכב על אופניים אם אתה מרגיש סחרחורת לאחר נטילת התרופה.

טבליות מצופות סרט Isentress מכילות לקטוז

אם אמרו לך הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Isentress: מינון

עליך תמיד ליטול תרופה זו בדיוק כפי שאמרו לך הרופא, הרוקח או האחות שלך. אם אינך בטוח, שאל את הרופא, הרוקח או האחות שלך. יש להשתמש ב- Isentress בשילוב עם תרופות אחרות ל- HIV.

חשוב מאוד שתקח את התרופה בדיוק לפי ההוראות.

כמה לקחת

מבוגרים

המינון המומלץ הוא טבליה אחת (400 מ"ג) על ידי הפה פעמיים ביום.

אין לשנות את המינון או להפסיק את נטילת התרופה מבלי לדבר תחילה עם הרופא, הרוקח או האחות.

שימוש בילדים ובני נוער

המינון המומלץ של Isentress הוא 400 מ"ג דרך הפה, פעמיים ביום עבור מתבגרים וילדים ששוקלים לפחות 25 ק"ג.

Isentress זמינה גם כטאבלטה לעיסה לילדים במשקל 11 ק"ג לפחות ובגרגירים להשעיה דרך הפה לתינוקות וילדים מגיל 4 שבועות ומשקלם לפחות 3 ק"ג ופחות מ -20 ק"ג.

אין לשנות את הטבליה של 400 מ"ג לטבלית הלעיסה או לגרגירים להשעיה דרך הפה מבלי לבדוק תחילה עם הרופא, הרוקח או האחות.

מומלץ לא ללעוס, לרסק או לפצל את הטבליות מכיוון שזה יכול לשנות את רמות התרופה בגוף. ניתן ליטול תרופה זו עם או בלי אוכל או שתייה.

אם שכחת לקחת Isentress

אם שכחת ליטול מנה, קח אותה ברגע שאתה זוכר אותה.
עם זאת, אם הגיע הזמן למנה הבאה שלך, דלג על המנה החמיצה וחזור ללוח הזמנים הרגיל שלך.
אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת Isentress

חשוב שתקח את Isentress בדיוק כפי שנקבע על ידי הרופא שלך. אין להפסיק את הטיפול כי:

חשוב מאוד שתקח את כל תרופות ה- HIV שלך כפי שנקבע ובזמנים הנכונים של היום. זה יאפשר לתרופות שלך לפעול טוב יותר. זה גם יקטין את הסיכוי שהתרופות שלך כבר לא תוכל להילחם ב- HIV (גם המכונה "עמידות לתרופות").
כאשר אספקת האיסנטרס שלך הולכת ופוחתת, קבל יותר מהרופא או הרוקח, כיוון שחשוב מאוד שלא תלך ללא התרופה, אפילו לזמן קצר. הנגיפים בדם עלולים להתגבר. המשמעות יכולה להיות שנגיף ה- HIV מפתח עמידות בפני Isentress ונהיה קשה יותר לטיפול.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.

מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Isentress

אין ליטול יותר טבליות מרשם הרופא. אם אתה לוקח יותר מדי טבליות פנה לרופא

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Isentress

כמו כל התרופות, Isentress יכולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

תופעות לוואי חמורות - אלה אינן נדירות (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים)

פנה לרופא מיד אם אתה מבחין באחד מהבאים:

דלקות הרפס כולל הרפס זוסטר
אנמיה כולל הצורה עקב מחסור בברזל
סימנים ותסמינים של זיהום או דלקת
הפרעה נפשית
כוונה או ניסיון התאבדות
דלקת בקיבה
דלקת בכבד
כשל בכבד
פריחה בעור אלרגי
סוגים מסוימים של בעיות בכליות
נטילת תרופות בכמויות גבוהות מאלו המומלצות

פנה לרופא מיד אם אתה מבחין באחת מתופעות הלוואי המפורטות לעיל.

נפוץ: הדברים הבאים עשויים להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים

תיאבון מופחת
הפרעת שינה; שינוי תוכן החלום; סיוטים; התנהגות לא נורמלית; רגשות של עצב עמוק וחוסר ראוי
תחושת סחרחורת; כְּאֵב רֹאשׁ
תחושת אובדן שיווי משקל
נְפִיחוּת; כאבי בטן; שִׁלשׁוּל; גזים מוגזמים בקיבה או במעיים; תחושת בחילה; הקאות; בעיות עיכול; גיהוקים
סוגים מסוימים של פריחה (לעתים קרובות יותר בעת שימוש בשילוב עם darunavir)
עייפות; עייפות או חולשה יוצאת דופן; חום
אנזימי כבד מוגברים בדם; שינוי תאי הדם הלבנים; עלייה ברמות השומן בדם; עלייה ברמת האנזימים המופרשים מבלוטות הרוק או הלבלב

לא נדיר: הדברים הבאים עשויים להשפיע על עד 1 מתוך 100 אנשים

זיהום של שורשי השיער; לְהַשְׁפִּיעַ; זיהום בעור עקב וירוסים; הקאות או שלשולים עקב גורם זיהומי; דלקת בדרכי הנשימה העליונות; מורסה של בלוטות הלימפה
יַבֶּלֶת
כאבים בבלוטות הלימפה; מספר נמוך של תאי דם לבנים הנלחמים בזיהומים; בלוטות נפוחות בצוואר, בתי השחי והמפשעה
תגובה אלרגית
תיאבון מוגבר; סוכרת; כולסטרול מוגבר ושומנים בדם; רמות סוכר גבוהות בדם; צמא מוגזם; ירידה חמורה במשקל; רמות גבוהות של שומן (כגון כולסטרול וטריגליצרידים) בדם; שומן בגוף מופרע
תחושת חרדה; מרגיש מבולבל; מצב רוח מדוכא; שינויים במצב הרוח; התקף חרדה
אובדן זיכרון; כאב ביד עקב דחיסת עצבים; הפרעה בתשומת לב; סחרחורת בעקבות שינויי יציבה מהירים; שינוי בטעם; ישנוניות מוגברת; חוסר אנרגיה; שכחה, מיגרנה; אובדן תחושה; קהות או חולשה בזרועות ו / או ברגליים; עקצוצים; נמנום; רעידות בכאבי ראש באיכות ירודה
הפרעות ראייה
צלצולים, שריקות, שריקות, צלצולים או רעש מתמשך אחר באוזניים
דפיקות לב; פעימות לב איטיות; פעימות לב מהירות או לא סדירות
גלי חום; לחץ דם גבוה
קול חריף, צורם או עייף; דימום מהאף; גודש באף
כאבים בבטן העליונה; אי נוחות בפי הטבעת; עצירות; יובש בפה; צרבת; בליעה כואבת; דלקת בלבלב; כיב או פצע בקיבה או במעי העליון; דימום מהפי הטבעת; אי נוחות בבטן; דלקת בחניכיים; לשון נפוחה, אדומה וכואבת
הצטברות שומן בכבד
אקנה; נשירת שיער או דילול חריג; אדמומיות העור; התפלגות לא תקינה של שומן הגוף, שעשויה לכלול אובדן שומן מהרגליים, הידיים והפנים, ושומן מוגבר בבטן; הזעה מוגזמת; הזעות לילה; התעבות וגירוד בעור עקב גירוד חוזר; נגע בעור; עור יבש
כאבי פרקים, מחלת מפרקים כואבת; כאב גב; כאבי עצמות / שרירים; רגישות או חולשה בשרירים; כאב צוואר; כאבים בידיים או ברגליים; דלקת בגידים; ירידה בכמות המינרלים בעצמות
אבנים בכליות; מתן שתן בלילה; ציסטה בכליות
זיקפה; הגדלת חזה אצל גברים; סימפטומים של גיל המעבר
חוסר נוחות בחזה; צְמַרמוֹרֶת; נפיחות בפנים; מרגיש לחוץ; תחושה כללית של חוסר בריאות; מסת צוואר; נפיחות בידיים, בקרסוליים או ברגליים; כְּאֵב
ירידה בכדוריות הדם הלבנות; ירידה בטסיות הדם (סוג תא המקדם קרישה); בדיקות דם המראות ירידה בתפקוד הכליות; רמת סוכר גבוהה בדם; עלייה באנזימי השריר בדם; נוכחות של סוכר בשתן; נוכחות של כדוריות דם אדומות בשתן; עלייה במשקל; הגדלת גודל המותניים; ירידה בחלבוני הדם (אלבומין); זמן קרישת דם מוגבר.

תופעות לוואי נוספות בילדים ומתבגרים

היפראקטיביות

במהלך הטיפול ב- Isentress דווחו כאבי שרירים, רגישות או חולשה.

בניסויים קליניים נצפתה סרטן בקרב מטופלים שקיבלו Isentress בתדירות דומה לזו שנראתה בחולים שקיבלו טיפולים אחרים נגד HIV שאינם מכילים Isentress.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית. לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה. .

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין ליטול תרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הבקבוק לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.

אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מידע אחר

מה מכיל איזנטרס

החומר הפעיל הוא raltegravir. כל טבליה מצופה סרט מכילה 400 מ"ג רלטגרביר (כאשלגן).

המרכיבים הנוספים הם: מונוהידראט לקטוז, תאית מיקרו קריסטלית, סידן פוספט דו -בסיסי, היפרומלוז 2208, פולוקסמר 407, נתרן סטיליל פומרט ומגנזיום סטרט. בנוסף, הציפוי מכיל את החומרים הבאים: אלכוהול פוליוויניל, דו תחמוצת טיטניום, פוליאתילן גליקול 3350, טלק, תחמוצת ברזל אדומה ותחמוצת ברזל שחורה.

איך נראית Isentress ותכולת האריזה

הלוח המצופה בסרט הוא סגלגל, ורוד, מוטבע עם "227" בצד אחד. קיימים שני גדלי אריזה: בקבוק אחד של 60 טבליות ו -3 בקבוקים של 60 טבליות כל אחד. ד.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Isentress ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.00 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

טבליות ISENTRESS 400 מג מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מצופה סרט מכילה 400 מ"ג רלטגרביר (כאשלגן).

חומר בעל השפעות ידועות:

כל טבליה מכילה 26.06 מ"ג לקטוז (כמונוהידראט).

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט.

לוח ורוד, סגלגל, מוטבע עם "227" בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

ISENTRESS מיועדת בשילוב עם תרופות תרופות אנטי-טרוטרואליות אחרות לטיפול בזיהום וירוס חיסוני אנושי (HIV-1) אצל מבוגרים, מתבגרים, ילדים ותינוקות מגיל 4 שבועות (ראה סעיפים 4.2, 4.4, 5.1 ו -5.2).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש להתחיל את הטיפול על ידי רופא המנוסה בניהול זיהום HIV.

מִנוּן

יש להשתמש ב- ISENTRESS בשילוב עם טיפול פעיל אחר נגד חמצון (ART) (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.1).

מבוגרים

המינון המומלץ הוא 400 מ"ג (טבליה אחת) פעמיים ביום.

ילדים ומתבגרים

אצל אנשים שמשקלם 25 ק"ג לפחות, המינון המומלץ הוא 400 מ"ג (טבליה אחת) פעמיים ביום. באנשים שאינם מסוגלים לבלוע את הטבליה, שקול להשתמש בטבלית הלעיסה.

ISENTRESS זמין גם בנוסח טבליות לעיסה לילדים במשקל של 11 ק"ג לפחות ובנוסחת גרגירים להשעיה דרך הפה לתינוקות וילדים מגיל 4 שבועות במשקל של 3 ק"ג לפחות ופחות מ -20 ק"ג. למידע נוסף אודות מינון עיין בסיכומי אירופי מאפייני המוצר לטבליות לעיסה וניסוחי גרגירים להשעיה דרך הפה.

המינון המרבי של טבלית הלעיסה הוא 300 מ"ג פעמיים ביום. מכיוון שהניסוחים אינם מקבילים ביו, אין להחליף את הטבליה של 400 מ"ג בטבליה לעיסה או בגרגירים להשעיה דרך הפה (ראה סעיף 5.2). טבליות לעיסה וגרגירים להשעיה דרך הפה לא נחקרו בקרב מתבגרים (12 עד 18 שנים) או מבוגרים הנגועים ב- HIV.

אזרחים ותיקים

קיים מידע מוגבל על השימוש ברלטגרביר בקרב קשישים (ראה סעיף 5.2) .לכן, יש להשתמש ב- ISENTRESS בזהירות באוכלוסייה זו.

ליקוי כלייתי

אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכליות (ראה סעיף 5.2).

ספיקת כבד

אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד עד בינוני. הבטיחות והיעילות של raltegravir לא נקבעו בחולים עם הפרעות כבד חמורות. לכן, יש להשתמש ב- ISENTRESS בזהירות בחולים עם ליקוי כבד חמור (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של רלטגרביר בתינוקות מתחת לגיל 4 שבועות טרם נקבעו. אין נתונים זמינים.

שיטת ניהול

שימוש בעל פה.

ניתן לתת טבליות ISENTRESS 400 מ"ג עם או בלי אוכל.

אין ללעוס, לרסק או לחלק את הטבליות בשל השינויים הצפויים בפרופיל הפרמקוקינטי.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

יש להודיע למטופלים כי הטיפול האנטי -טרוטרואלי הנוכחי אינו מרפא את ה- HIV ולא הוכח כמניעת העברת HIV לאנשים אחרים באמצעות הדם. לא ניתן לשלול סיכון שיורי. יש לנקוט באמצעי זהירות כדי למנוע העברה בהתאם להנחיות הלאומיות.

באופן כללי, נצפתה שונות ניכרת בין האינטרא-אינדיבידואלית בפרמקוקינטיקה של רלטגרביר (ראה סעיפים 4.5 ו- 5.2).

לראלטגרביר יש מחסום גנטי נמוך יחסית לעמידות. לכן, במידת האפשר, יש לתת raltegravir עם שני תרופות אנטי -טרוטרואליות פעילות אחרות כדי למזער את הפוטנציאל לכישלון וירולוגי ולהתפתחות עמידות (ראה סעיף 5.1).

ב- naïבנוסף לטיפול, נתוני הניסוי הקליני לגבי השימוש ברלטגרוויר מוגבלים לשימוש בשילוב עם שני מעכבי נוקלאוטיד טרנסקריפטאז הפוך (NRTI) (emtricitabine ו- tenofovir disoproxil fumarate).

דִכָּאוֹן

דיכאון, כולל מחשבות והתנהגויות אובדניות, דווח, במיוחד בחולים עם "היסטוריה של דיכאון או מחלה פסיכיאטרית. יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם" היסטוריה של דיכאון או מחלה פסיכיאטרית.

ספיקת כבד

הבטיחות והיעילות של raltegravir לא נקבעו בחולים עם הפרעות כבד חמורות. לכן, יש להשתמש ב- ISENTRESS בזהירות בחולים עם ליקוי כבד חמור (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2).

לחולים עם ליקוי בכבד קיים, כולל חולי הפטיטיס הכרונית, יש תדירות גבוהה יותר של הפרעות בתפקודי הכבד במהלך טיפול משולב אנטי-טרוטרואלי ויש לעקוב אחריהם כרגיל. אם נצפתה מחמרת כבד בחולים כאלה, יש לשקול הפרעה או הפסקת טיפול.

לחולים עם הפטיטיס B או C כרונית ומטופלים בטיפול משולב אנטי-טרו-ויראלי יש סיכון גבוה יותר לפתח תגובות שליליות חמורות ומסכנות חיים.

אוסטאונקרוזיס

למרות שהאטיולוגיה נחשבת לרב-פקטוריאלית (כולל שימוש בקורטיקוסטרואידים, צריכת אלכוהול, דיכוי חיסוני חמור, מדד מסת גוף גבוה יותר), דווחו מקרים של אוסטאונקרוזיס, במיוחד בחולים עם מחלת HIV מתקדמת ו / או חשיפה ארוכת טווח לטיפול משולב אנטי-טרו-ויראלי. יש לייעץ למטופלים לפנות לטיפול רפואי אם הם מפתחים כאבי פרקים וכאבים, נוקשות מפרקים או קשיי ניידות.

תסמונת הפעלה מחדש של החיסון

בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בעת קבלת טיפול משולב אנטי-טרו-ויראלי (CART), עלולה להתעורר תגובה דלקתית לפתוגנים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שיוריים ולגרום למצבים קליניים חמורים או להחמרה בסימפטומים. בדרך כלל, תגובות כאלה נצפו במהלך השבועות או החודשים הראשונים לאחר תחילת הטיפול המשולב באנטי -טרו -ויראלי (CART). דוגמאות רלוונטיות לכך הן רטיניטיס ציטומגלו וירוסים, זיהומים מיקובקטריאליים כלליים ו / או מוקדיים ודלקת ריאות. Pneumocystis jiroveci (הידועה בעבר בשם Pneumocystis carinii). יש להעריך כל סימפטום דלקתי ולפתוח, במידת הצורך, טיפול.

התרחשותם של הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס) דווחה גם בהקשר של הפעלה מחדש של המערכת החיסונית; עם זאת, הזמן המוקלט עד תחילתו משתנה יותר ואירועים אלה יכולים להתרחש חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול.

נוגדי חומצה

ניהול משותף של ISENTRESS עם חומצות חומצה המכילות אלומיניום ומגנזיום הביאו לירידה ברמות הפלזמה של רלטגרביר. ניהול משותף של ISENTRESS עם חומצות חומצה המכילות אלומיניום ו / או מגנזיום אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).

ריפמפיצין

היזהר בעת מתן ISENTRESS במקביל לממריצים רבי עוצמה של אורידין דיפוספוס-גלוקורונוסיל טרנספז (UGT) 1A1 (למשל ריפמפיצין). Rifampicin מפחית את רמות הפלזמה של raltegravir; ההשפעה על היעילות של raltegravir אינה ידועה. עם זאת, אם לא ניתן להימנע מטיפול במקביל עם rifampicin, ניתן לשקול הכפלת מינון ISENTRESS במבוגרים. אין נתונים להנחות מתן טיפול מקביל של ISENTRESS עם rifampicin בחולים מתחת לגיל 18 שנים. בגיל (ראה סעיף 4.5).

מיופתיה ורבדומיוליזה

דווח על מיופתיה ורבדומיוליזה. יש להשתמש בזהירות בחולים שעברו בעבר מיופתיה או רבדומיוליזה או שיש להם תנאים קדומים כלשהם לרבות מוצרי תרופות אחרים הקשורים למצבים אלה (ראה סעיף 4.8).

תגובות עור חמורות ורגישות יתר

דיווחו על תגובות עור חמורות, מסכנות חיים וקטלניות בחולים שקיבלו ISENTRESS, ברוב המקרים במקביל לתרופות אחרות הקשורות לתגובות אלו. אלה כוללים מקרים של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ונקרוליזה אפידרמיס רעילה. דווחו גם תגובות רגישות יתר המאופיינות בפריחה, סימפטומים סיסטמיים ולעיתים תפקוד לקוי של האיברים, כולל אי ספיקת כבד. הפסק מיד את הטיפול ב- ISENTRESS וסוכנים חשודים אחרים אם מתפתחים סימנים או תסמינים של תגובות עור חמורות או תגובות רגישות יתר (כולל, אך אינם מוגבלים ל, פריחה או פריחה בעור מלווה בחום, חולשה כללית, עייפות, כאבי שרירים או מפרקים, שלפוחיות , נגעים אוראליים, דלקת הלחמית, בצקת בפנים, הפטיטיס, אאוזינופיליה, אנגיואדמה). יש לעקוב אחר המצב הקליני, כולל אמינוטרנספראס בכבד, וליישם טיפול מתאים. עיכוב בהפסקת הטיפול ב- ISENTRESS או בסוכנים חשודים אחרים לאחר הופעת פריחה חמורה עלול לגרום לתגובה מסכנת חיים.

פריחה

פריחה התרחשה בשכיחות רבה יותר בקרב חולים מנוסים שקיבלו טיפולים המכילים ISENTRESS ו- darunavir מאשר בחולים שקיבלו ISENTRESS ללא darunavir או darunavir ללא ISENTRESS (ראה סעיף 4.8).

לקטוז

טבליות מצופות סרט ISENTRESS מכילות לקטוז. חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

חינוך בַּמַבחֵנָה מצביעים על כך שרלטגרביר אינו מצע של אנזימי ציטוכרום P450 (CYP), אינו מעכב את CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 או CYP3A, אינו גורם ל- CYP3A4, ואינו מעכב נתונים אלה. , raltegravir לא צפוי לשנות את הפרמקוקינטיקה של מוצרי תרופות המהווים מצע של אנזימים אלה או P- גליקופרוטאין.

מבוסס על מחקרים בַּמַבחֵנָה וכן in vivo, raltegravir מסולק בעיקר באמצעות מסלול הגלוקורונידציה בתיווך UGT1A1.

למרות שהלימודים בַּמַבחֵנָה מצביעים על כך שראלטגרוויר אינו מעכב של UDP glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 ו- 2B7, מחקר קליני הציע כי יכולה להתרחש עיכוב חלקי של UGT1A1 in vivo מבוסס על ההשפעות שנצפו על גלוקורונידציה של בילירובין. עם זאת, באינטראקציות בין תרופות גודל האפקט הזה לא נראה בעל משמעות קלינית.

נצפתה שונות ניכרת בין האינטרא-אינדיבידואלית לפרמקוקינטיקה של raltegravir. המידע הבא על אינטראקציה בין תרופות מבוסס על ערכי ממוצע גיאומטרי; לא ניתן לחזות את ההשפעה אצל המטופל הבודד בדיוק.

השפעת רלטגרביר על הפרמקוקינטיקה של מוצרי תרופות אחרים

במחקרי אינטראקציה, לראלטגרביר לא היו השפעות רלוונטיות מבחינה קלינית על הפרמקוקינטיקה של אתראווירין, מראבירוק, טנופוביר, אמצעי מניעה הורמונליים, מתדון, מידאזולם או בוצפרביר.

בחלק מהמחקרים, ניהול משותף של ISENTRESS עם darunavir הביא לירידה צנועה בריכוזי הפלזמה של darunavir; המנגנון של השפעה זו אינו ידוע. עם זאת, ההשפעה של raltegravir על ריכוזי הפלזמה של darunavir אינה נראית משמעותית מבחינה קלינית.

השפעת סוכנים אחרים על הפרמקוקינטיקה של raltegravir

מכיוון שרגלטראביר מתהווה בעיקר מטבוליזם באמצעות UGT1A1, יש לנקוט משנה זהירות כאשר ISENTRESS ניתנת במקביל למעוררים חזקים של UGT1A1 (למשל rifampicin). Rifampicin מפחית את רמות הפלזמה של raltegravir; ההשפעה על היעילות של raltegravir אינה ידועה. עם זאת, אם לא ניתן להימנע מניהול מקביל עם rifampicin, ניתן לשקול הכפלת המינון של ISENTRESS במבוגרים. אין נתונים להנחות מתן טיפול מקביל של ISENTRESS עם rifampicin בחולים פחות מ- גיל 18 (ראה סעיף 4.4) ההשפעה של גורמים חזקים אחרים של אנזימים המטבוליים של תרופות, כגון פניטואין ופנוברביטל, על UGT1A1 אינה ידועה. מעוררים פחות חזקים (למשל efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutin, glucocorticoids, סנט ג'ון) ניתן להשתמש ב- wort, pioglitazone) במינון המומלץ של ISENTRESS.

ניהול משותף של ISENTRESS עם תרופות מרפא אחרות הידועות כמעכבות עוצמתיות של UGT1A1 (למשל atazanavir) עשוי להעלות את רמות הפלזמה של raltegravir. מעכבי UGT1A1 פחות חזקים (למשל indinavir, saquinavir) עשויים גם הם להעלות את רמות הפלזמה של raltegravir, אך במידה פחותה מזה של atazanavir. בנוסף, טנופוביר עשוי להעלות את רמות הפלזמה של raltegravir, אולם המנגנון שבאמצעותו מתרחשת השפעה זו אינו ידוע (ראה טבלה 1). במחקרים קליניים, חלק ניכר מהחולים נטלו atazanavir ו / או tenofovir, שניהם גורמים הגורמים לעלייה ברמות הפלסמה של raltegravir, כחלק ממשטרי הרקע המותאמים. פרופיל הבטיחות בחולים הנוטלים atazanavir ו / או tenofovir היה בדרך כלל דומה לפרופיל הבטיחות של חולים שלא קיבלו סוכנים אלה ולכן אין צורך בהתאמת מינון.

מתן טיפול מקביל של ISENTRESS עם חומצות נוגדות חומצה המכילות קטיוני מתכת דו -ערכתית עשוי להפחית את ספיגת הרלטגרוויר על ידי קלציה, וכתוצאה מכך ירידה ברמות הפלזמה של רלטגרוויר. צריכת נוגדי חומצה המכילים אלומיניום ומגנזיום תוך 6 שעות לאחר מתן ISENTRESS ירדה באופן משמעותי ברמות הפלזמה של רלטגרוויר. לכן אין צורך במתן שיתוף של ISENTRESS עם חומצות חומצה המכילות אלומיניום ו / או מגנזיום. ניהול משותף של ISENTRESS עם חומצה נוגדת חומצה המכילה סידן פחמתי הפחיתה את רמות הפלזמה של raltegravir; עם זאת, אינטראקציה זו אינה נחשבת למשמעותית קלינית. לכן, כאשר ISENTRESS ניתנת יחד עם חומצות חומצה המכילות סידן פחמתי, אין צורך בהתאמת מינון.

מתן טיפול מקביל של ISENTRESS עם גורמים אחרים המגבירים את pH הקיבה (למשל אומפרזול ופמוטידין) עשוי להגביר את קצב הספיגה של רלטגרוויר ולגרום לעלייה ברמות הפלזמה של רלטגרוויר (ראה טבלה 1). במחקרי שלב III פרופילי הבטיחות בתת -הקבוצה של מטופלים הנוטלים מעכבי משאבת פרוטון או אנטגוניסטים H2 היו דומים לאלה שלא נטלו חומצות חומצה אלה. לכן אין צורך בהתאמת מינון בשימוש במעכבי משאבת פרוטון או אנטגוניסטים H2.

כל מחקרי האינטראקציה בוצעו במבוגרים.

שולחן 1

נתוני אינטראקציה פרמקוקינטיים

תרופות לפי אזור טיפולי אינטראקציות (מנגנון, אם ידוע) המלצות במקרה של איגוד טיפולי ANTIRETROVIRALS מעכבי פרוטאז (IPs) atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC ↑ 41% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12 h ↑ 77% מקסימום raltegravir ↑ 24% (עיכוב של "UGT1A1) tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC? 24% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12 h? 55% raltegravir Cmax? 18% (אינדוקציה של "UGT1A1) מעכבי טרנסקריפטאז לא נוקלאוזיד (NNRTI) efavirenz (raltegravir 400 מ"ג מנה אחת) raltegravir AUC? 36% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12 h? 21% raltegravir Cmax? 36% (אינדוקציה של "UGT1A1) etravirine (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC? 10% אין צורך בהתאמת מינון עבור ISENTRESS או אתראוירין. raltegravir C12 h? 34% raltegravir Cmax? 11% (אינדוקציה של "UGT1A1) etravirine AUC ↑ 10% etravirine C12 h ↑ 17% מקסימום etravirine ↑ 4% מעכבי Nucleoside / nucleotide reverse transcriptase tenofovir (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC ↑ 49% אין צורך בהתאמת מינון עבור ISENTRESS או tenofovir disoproxil fumarate. raltegravir C12 h ↑ 3% מקסימום raltegravir ↑ 64% (מנגנון האינטראקציה לא ידוע) tenofovir AUC? 10% tenofovir C24 h? 13% tenofovir Cmax? 23% מעכבי CCR5 maraviroc (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC? 37% אין צורך בהתאמת מינון עבור ISENTRESS או maraviroc. raltegravir C12 h? 28% raltegravir Cmax? 33% (מנגנון האינטראקציה לא ידוע) maraviroc AUC? 14% maraviroc C12 h? 10% maraviroc Cmax? 21% אנטי -ויראליות HCV מעכבי פרוטאז NS3 / 4A (IP) boceprevir (מינון יחיד של raltegravir 400 מ"ג) raltegravir AUC ↑ 4% אין צורך בהתאמת מינון ל- ISENTRESS או לבוספרביר. raltegravir C12 h? 25% מקסימום raltegravir ↑ 11% (מנגנון האינטראקציה לא ידוע) אנטימיקרוביאלים אנטי -מיקרובקטריאלי rifampicin (raltegravir 400 מ"ג מנה אחת) raltegravir AUC? 40% Rifampicin מפחית את רמות הפלזמה של ISENTRESS. אם לא ניתן להימנע מניהול מקביל עם ריפמפיצין, ניתן לשקול הכפלת מינון ISENTRESS (ראה סעיף 4.4). raltegravir C12 h? 61% raltegravir Cmax? 38% (אינדוקציה של "UGT1A1) מרדים midazolam (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) midazolam AUC? 8% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS או midazolam. תוצאות אלו מצביעות על כך שראלטגרוויר אינו גורם לעכב או מעכב של CYP3A4, לכן לא צפוי שהרלטגרוויר יפריע לפרמקוקינטיקה של תרופות רפואיות מצע CYP3A4. מקסימום midazolam ↑ 3% נוגדי חומצה המכילים קטיונים מתכתיים חומצה נוגדת חומצה המכילה אלומיניום ומגנזיום הידרוקסיד (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC? 49% חומצות נוגדות חומצה המכילות אלומיניום ומגנזיום מפחיתות את רמות הפלזמה של raltegravir. מתן טיפול מקביל של ISENTRESS עם חומצות חומצה המכילות אלומיניום ו / או מגנזיום אינו מומלץ. raltegravir C12 h? 63% raltegravir Cmax? 44% שעתיים לפני raltegravir raltegravir AUC? 51% raltegravir C12 h? 56% raltegravir Cmax? 51% שעתיים לאחר raltegravir raltegravir AUC? 30% raltegravir C12 h? 57% raltegravir Cmax? 24% 6 שעות לפני raltegravir raltegravir AUC? 13% raltegravir C12 h? 50% raltegravir Cmax? 10% 6 שעות לאחר raltegravir raltegravir AUC? 11% raltegravir C12 h? 49% raltegravir Cmax? 10% (קלציה של קטיוני מתכת) חומצה המכילה סידן פחמתי (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC? 55% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12h? 32% raltegravir Cmax? 52% (קלציה של קטיוני מתכת) H2 אנטגוניסטים ומבליעי משאבת הפרוטוניקה אומפרזול (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC ↑ 37% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12 h ↑ 24% מקסימום raltegravir ↑ 51% (מסיסות מוגברת) famotidine (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) raltegravir AUC ↑ 44% אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS. raltegravir C12 h ↑ 6% מקסימום raltegravir ↑ 60% (מסיסות מוגברת) אמצעי מניעה הורמונליים אתניל אסטרדיול norelgestromin (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) AUC של אתניל אסטרדיול? 2 % אין צורך להתאים את המינון של ISENTRESS או אמצעי מניעה הורמונליים (על בסיס אסטרוגן ו / או פרוגסטרון). מקסימום Ethinylestradiol ↑ 6% AUC של Norelgestromin ↑ 14% מקסימום Norelgestromin ↑ 29% ניתוחים אופיואידים מתדון (raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום) מתוקן AUC ↔ אין צורך בהתאמת מינון של ISENTRESS או מתדון. מתדון Cmax ↔

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

אין נתונים מספקים על השימוש ברלטגרביר בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע. אין להשתמש ב- ISENTRESS במהלך ההריון.

רישום הריון עם תרופות אנטי -טרו -ויראליות

על מנת לעקוב אחר תוצאות האם והעובר של מטופלים שטופלו בשוגג ב- ISENTRESS במהלך ההריון, נקבע רישום הריון של מטופלים בטיפול אנטי-טרוטרוויאלי. לרופאים מומלץ לרשום מטופלים ברישום זה.

ככלל, כאשר מחליטים להשתמש בסמים אנטי -טרו -ויראליים לטיפול בזיהום HIV אצל נשים בהריון וכתוצאה מכך להפחית את הסיכון להעברה אנכית של HIV לתינוק, יש לשקול נתוני בעלי חיים וכן את הניסיון הקליני של נשים בהריון אצל על מנת לאפיין את הבטיחות לעובר.

זמן האכלה

לא ידוע אם raltegravir מופרש בחלב האדם. עם זאת, Raltegravir מופרש בחלב של חולדות מניקות. בחולדות, במינון האימהי של 600 מ"ג / ק"ג / יום, הריכוזים הממוצעים של החומר הפעיל בחלב היו גבוהים פי 3 מאלו שבפלזמה האימהית. הנקה אינה מומלצת במהלך הטיפול ב- ISENTRESS. ככלל, מומלץ לאמהות הנגועות ל- HIV לא להניק את תינוקותיהן על מנת להימנע מהעברת HIV.

פוריות

לא נצפתה השפעה על פוריות בחולדות זכרים ונקבות במינונים של עד 600 מ"ג / ק"ג / יום, מה שהוביל לחשיפה פי 3 מהחשיפה במינון האדם המומלץ.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

בחלק מהחולים דווח על סחרחורת במהלך טיפול במשטרים כולל ISENTRESS. סחרחורת עשויה להשפיע על יכולתם של חלק מהחולים לנהוג ולהשתמש במכונות (ראה סעיף 4.8).

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות של ISENTRESS התבסס על נתוני בטיחות משולבים משני מחקרים קליניים שלב III בחולים מבוגרים מנוסים בטיפול ומחקר קליני שלב III בחולים מבוגרים.ïve לטיפול. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שדווחו במהלך הטיפול היו כאבי ראש ובחילה שהתרחשו בתדירות של 5% או יותר. התגובה השלילית החמורה ביותר שדווחה ביותר הייתה תסמונת שחזור החיסון.

בחולים מנוסים בטיפול, שני הניסויים הקליניים האקראיים השתמשו במינון המומלץ של 400 מ"ג פעמיים ביום בשילוב עם טיפול רקע מותאם (OBT) ב- 462 חולים, בהשוואה ל -237 מטופלים שקיבלו פלסבו בשילוב עם ה- OBT. במהלך טיפול כפול סמיות, סך המעקב היה 708 שנות מטופלים בקבוצה שקיבלה ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום ו -244 שנות חולה בקבוצת הפלסבו.

בחולים נטולי טיפול, הניסוי הקליני הרב-מרכזי, האקראי, כפול סמיות, מבוקר, השתמש במינון המומלץ של 400 מ"ג פעמיים ביום בשילוב עם מנה קבועה של אמטריצ'אבין 200 מ"ג (+) טנופוביר 245 מ"ג בקרב 281 חולים, בהשוואה עם 282 מטופלים הנוטלים efavirenz (EFV) 600 מ"ג (לפני השינה) בשילוב עם emtricitabine (+) tenofovir. במהלך טיפול כפול סמיות, סך המעקב היה 1,104 שנות מטופלים בקבוצה שקיבלה ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום, ו -1,036 שנות מטופלים בקבוצה שקיבלו efavirenz 600 מ"ג לפני השינה.

בניתוח המאוחד של חולים מנוסים בטיפול, שיעורי ההפסקה עקב תגובות שליליות היו 3.9% בחולים שקיבלו ISENTRESS + OBT ו -4.6% בחולים שקיבלו פלסבו + OBT. שיעורי הפסקת הטיפול בחולים תמימים עקב תגובות שליליות היו 5.0% בחולים שקיבלו ISENTRESS + emtricitabine ( +) tenofovir ו- 10.0% בחולים שקיבלו efavirenz + emtricitabine ( +) tenofovir.

טבלה של תגובות שליליות

תגובות שליליות הנחשבות על ידי החוקרים כקשורות לסיבתי ל- ISENTRESS (לבד או בשילוב עם ART אחר) מפורטות להלן לפי סוג איברי המערכת. תדרים מוגדרים כנפוצים (≥ 1/100,

סיווג מערכת ואיברים תדירות תגובות שליליות ISENTRESS (לבד או בשילוב עם ART אחר) זיהומים ונגעים נָדִיר הרפס גניטלי, פוליקוליטיס, גסטרואנטריטיס, הרפס סימפלקס, זיהום בנגיף הרפס, הרפס זוסטר, שפעת, מורסה של בלוטות הלימפה, רכיכה קונטגיוסום, דלקת נזלת, דלקת בדרכי הנשימה העליונות ניאופלזמות שפירות, ממאירות ולא מוגדרות (כולל ציסטות ופוליפים) נָדִיר פפילומה של העור הפרעות במערכת הדם והלימפה נָדִיר אנמיה, אנמיה מחוסר ברזל, כאבי בלוטות לימפה, לימפדנופתיה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה הפרעות במערכת החיסון נָדִיר תסמונת שחזור החיסון, רגישות יתר לאטרוגנית, רגישות יתר מטבוליזם והפרעות תזונה מְשׁוּתָף תיאבון מופחת נָדִיר cachexia, סוכרת, דיסליפידמיה, hypercholesterolaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, תיאבון מוגבר, polydipsia, הפרעת שומן בגוף הפרעות פסיכיאטריות מְשׁוּתָף חלומות חריגים, נדודי שינה, סיוטים, התנהגות חריגה, דיכאון נָדִיר הפרעה נפשית, ניסיון התאבדות, חרדה, מצב מבלבל, מצב רוח מדוכא, דיכאון חמור, נדודי שינה חציוניים, מצב רוח משתנה, התקף פאניקה, הפרעה בשינה אובדנית אובדנית, התנהגות אובדנית (במיוחד בחולים עם היסטוריה קיימת של מחלות פסיכיאטריות) הפרעות במערכת העצבים מְשׁוּתָף סחרחורת, כאבי ראש, היפראקטיביות פסיכומוטורית נָדִיר אמנזיה, תסמונת התעלה הקרפלית, ליקוי קוגניטיבי, הפרעת קשב, סחרחורת יציבה, דיסגוסיה, היפרסומניה, היפוסטזיה, עייפות, פגיעה בזיכרון, מיגרנה, נוירופתיה היקפית, פרסטזיה, סהרוריות, כאבי ראש מתח, רעידות, איכות שינה ירודה. הפרעות בעיניים נָדִיר ליקוי ראייה הפרעות אוזניים ומבוך מְשׁוּתָף סְחַרחוֹרֶת נָדִיר טינטון פתולוגיות לב נָדִיר דפיקות לב, ברדיקרדיה של הסינוסים, אקסטריות חוץ -חדריות פתולוגיות כלי דם נָדִיר גלי חום, יתר לחץ דם הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal נָדִיר דיספוניה, אפיסטקסיס, גודש באף הפרעות במערכת העיכול מְשׁוּתָף מתיחות בטן, כאבי בטן, שלשולים, גזים, בחילות, הקאות, הפרעות בעיכול נָדִיר דלקת קיבה, אי נוחות בבטן, כאבי בטן עליונה, כאבי בטן, אי נוחות אנורקטלית, עצירות, יובש בפה, אי נוחות אפיגסטרית, דואודניטיס שחיקה, גיהוק, מחלת ריפלוקס גסטרו -ושט, דלקת חניכיים, דלקת חניכיים, אודינופגיה, דלקת לבלב חריפה, כיב פפטי, דימום רקטלי. הפרעות בכבד נָדִיר הפטיטיס, כבד שומני, הפטיטיס אלכוהולית, אי ספיקת כבד הפרעות עור ורקמות תת עוריות מְשׁוּתָף פריחה נָדִיר אקנה, התקרחות, דלקת עור אקנה, עור יבש, אריתמה, ניוון רקמות הפנים, הזעת יתר, ליפואאטרופיה, ליפודיסטרופיה נרכשת, ליפוהיפרטרופיה, הזעות לילה, פרוריגו, גירוד, גירוד כללי, פריחה כִּתמִי, פריחה מקולו-פפולרי, פריחה גירוי, נגע בעור, כוורות, קסרודרמה, תסמונת סטיבנס ג'ונסון, פריחה בתרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (DRESS) הפרעות שריר ושלד וחיבור נָדִיר ארתרלגיה, דלקת פרקים, כאבי גב, כאבים באגף, כאבי שרירים ושלד, מיאלגיה, כאבי צוואר, אוסטאופניה, כאבים בגפיים, דלקות גידים, רבדומיוליזה הפרעות בכליות ובשתן נָדִיר אי ספיקת כליות, דלקת הכליות, נפרוליטיאזיס, נוקטוריה, ציסטה כלייתית, ליקוי בכליות, דלקת נשימה של tubulo -interstitial מחלות של מערכת הרבייה והשד נָדִיר זיקפה, גינקומסטיה, תסמיני גיל המעבר הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול מְשׁוּתָף אסתניה, עייפות, פירקסיה נָדִיר אי נוחות בחזה, צמרמורות, בצקת בפנים, הגדלת רקמות שומן, תחושת עצבנות, חולשה, מסת תת -לסת, בצקת היקפית, כאבים בדיקות אבחון מְשׁוּתָף אלנין אמינוטרנספרז מוגבר, לימפוציטים לא טיפוסיים, עלייה באמינוטרנספרז אספרטט, עלייה בטריגליצרידים בדם, עלייה בליפאז, עלייה באמילאז בלבלב בדם נָדִיר ירידה במספר הנויטרופילים המוחלט, עלייה בפוספטאז אלקליין, ירידה באלבומין בדם, עלייה באמילאז בדם, עלייה בבילירובין בדם, עלייה בכולסטרול בדם, קריאטינין בדם, עלייה ברמת הגלוקוז בדם, עלייה ב- BUN, עלייה בקריאטין פוספוקינאז, בהגברת גלוקוז בדם בצום, בנוכחות גלוקוז בשתן. , עלייה בליפופרוטאין בצפיפות גבוהה, עלייה ביחס מנורמל בינלאומי, עלייה בליפופרוטאין בצפיפות נמוכה, ירידה במספר הטסיות, נוכחות אריתרוציטים בשתן, עלייה בהיקף המותניים, עלייה במשקל, ירידה במספר תאי הדם הלבנים פגיעה, הרעלה וסיבוכים פרוצדוראליים נָדִיר מנת יתר בטעות

תיאור תגובות שליליות נבחרות

מקרים של סרטן דווחו בקרב חולים מנוסים וטיפול תמימים שיזמו את ISENTRESS בשילוב עם תרופות אנטי-טרוטרוליות אחרות. הסוגים והמקרים של הממאירות הספציפיות היו אלה הצפויים באוכלוסיית החסר החיסוני החמור. הסיכון לחלות בסרטן במחקרים אלה היה דומה הן ב- ISENTRESS והן בקבוצות ההשוואה.

שינויים בדרגה 2-4 בערכי מעבדה של קריאטין קינאז נצפו בנבדקים שטופלו ב- ISENTRESS. דווח על מיופתיה ורבדומיוליזה. יש להשתמש בזהירות בחולים שעברו בעבר מיופתיה או רבדומיוליזה או שיש להם תנאים קדומים כלשהם לרבות מוצרי תרופות אחרים הקשורים למצבים אלה (ראה סעיף 4.4).

מקרים של אוסטאונקרוזיס דווחו בעיקר בחולים עם גורמי סיכון ידועים, מחלת HIV מתקדמת או חשיפה ארוכת טווח לטיפול משולב אנטי-טרו-ויראלי (CART). התדירות אינה ידועה (ראה סעיף 4.4).

בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בזמן קבלת טיפול משולב אנטי-טרו-ויראלי (CART), עלולה להתעורר תגובה דלקתית לזיהומים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שאורטיים. דווח גם על הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס): אולם הזמן המוקלט עד להופעתו משתנה יותר ואירועים אלה יכולים להתרחש אפילו חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול (ראה סעיף 4.4).

לכל אחת מתגובות הלוואי הקליניות הבאות התרחש מקרה חמור אחד לפחות: הרפס גניטלי, אנמיה, תסמונת שחזור חיסונית, דיכאון, הפרעה נפשית, ניסיון התאבדות, דלקת קיבה, הפטיטיס, אי ספיקת כליות, מנת יתר.

בניסויים קליניים בחולים מנוסים בטיפול, פריחה, ללא קשר לסיבתיות, נצפתה בתדירות גבוהה יותר עם משטרי ISENTRESS ומכילים darunavir מאשר במשטרים המכילים ISENTRESS ללא darunavir או darunavir ללא ISENTRESS. חוקר הקשור לתרופות התרחש עם שיעורי שכיחות דומים. שיעורי ההיארעות המותאמים לחשיפה של פריחה (מכל הסיבות) היו 10.9, 4.2 ו -3.8 לכל 100 שנות חולה (PYR), בהתאמה; ולפריחה הקשורה לתרופות היו 2.4, 1.1 ו -2.3 ל -100 שנות מטופל בהתאמה. הפריחות שנצפו בניסויים קליניים היו קלות עד בינוניות בחומרתן ולא גרמו למחלה. הפסקת הטיפול (ראה סעיף 4.4).

חולים שנדבקו יחד בנגיף הפטיטיס B ו / או הפטיטיס C

במחקרים שלב III, חולים מנוסים בטיפול (N = 114/699 או 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) וחולים נאיביים לטיפול (N = 34/563 או 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0.2%) עם זיהום כרוני פעיל (אך לא חריף) של הפטיטיס B ו / או הפטיטיס C נכללו בהרשמה, בתנאי שערכי בסיס של בדיקות תפקודי הכבד לא חרגו מהגבול העליון של הנורמה ביותר מ -5 פעמים. באופן כללי, פרופיל הבטיחות של ISENTRESS בחולים שנדבקו בנגיף הפטיטיס B ו / או הפטיטיס C היה דומה לזה של חולים ללא הפטיטיס B ו / או זיהום משותף של נגיף הפטיטיס C, אם כי תדירות הפרעות AST ו- ALT הייתה גבוהה יחסית בתת-קבוצה C הנגועה בנגיף הפטיטיס B ו / או בשתי קבוצות הטיפול. בשבוע 96, בחולים עם ניסיון טיפול, כיתה 2 או גבוה מערכי המעבדה של AST, ALT או bil סך האירובין, המעיד על החמרה מתחילת המחקר, התרחש אצל 29%, 34% ו -13% מהנבדקים שנדבקו יחד ב- ISENTRESS, בהתאמה, לעומת 11%, 10% ו -9% מכלל הנבדקים שטופלו ב- ISENTRESS. לאחר 240 שבועות בחולים נאיביים לטיפול, שיעורי מעבדה בדרגה 2 או יותר ב- AST, ALT או בילירובין כולל, המעידים על החמרה בדרגה מתחילת המחקר, התרחשו בקרב 22%, 44% ו -17% מהחולים בהתאמה. שטופלו ב- ISENTRESS לעומת 13%, 13% ו- 5% מכלל הנבדקים שטופלו ב- ISENTRESS.

התגובות השליליות הבאות זוהו באמצעות מעקב לאחר השיווק אך לא דווחו כתרופות הקשורות בשלב השלישי באקראי קליני מבוקר (פרוטוקולים 018, 019 ו- 021): טרומבוציטופניה, רעיון אובדני., התנהגות אובדנית (במיוחד בחולים עם היסטוריה קיימת של מחלות פסיכיאטריות), אי ספיקת כבד, תסמונת סטיבנס ג'ונסון, פריחה בתרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (DRESS), רבדומיוליזה.

אוכלוסיית ילדים

ילדים ומתבגרים מגיל שנתיים עד 18

ב- IMPAACT P1066, raltegravir בשילוב עם תרופות אנטי-טרוטרואליות אחרות נחקרו בקרב 126 ילדים ונעורים בגילאי שנתיים עד 18 עם HIV-1 עם ניסיון בטיפול אנטי-טרו-ויראלי (ראה סעיפים 5.1 ו -5.2). מתוך 126 החולים, 96 קיבלו את המינון המומלץ. של ISENTRESS.

בקרב 96 ילדים ומתבגרים אלה, התדירות, הסוג והחומרה של תגובות שליליות הקשורות לתרופות עד שבוע 48 היו דומות לאלה שנראו אצל מבוגרים.

לחולה אחד הייתה היפראקטיביות פסיכומוטורית, התנהגות חריגה ונדודי שינה, תגובות שליליות קליניות הקשורות לתרופה; לחולה אחד הייתה פריחה אלרגית חמורה הקשורה לתרופות.

לחולה אחד היו הפרעות מעבדה הקשורות לתרופות, AST בדרגה 4 ו- ALT בדרגה 3, שנחשבו חמורות.

תינוקות וילדים מגיל 4 שבועות עד גיל שנתיים

ב- IMPAACT P1066, raltegravir בשילוב עם תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרות נחקרו גם ב -26 תינוקות וילדים הנגועים ב- HIV-1 וילדים בגיל 4 שבועות לפחות ומגיל פחות משנתיים (ראה סעיפים 5.1 ו -5.2).

בקרב 26 תינוקות וילדים אלה, התדירות, הסוג והחומרה של תגובות שליליות הקשורות לתרופות עד שבוע 48 היו דומות לאלה שנראו אצל מבוגרים.

מטופל אחד פיתח פריחה אלרגית חמורה הקשורה לתרופות, שהובילה להפסקת הטיפול.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

הדיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב שכן הוא מאפשר מעקב רציף אחר יחס התועלת / סיכון של התרופה. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות רשות התרופות האיטלקית. , אתר אינטרנט: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 מנת יתר

אין מידע ספציפי על טיפול במינון יתר של ISENTRESS.

במקרה של מנת יתר, סביר להשתמש באמצעי תמיכה נפוצים, למשל. הסר חומר בלתי נספג ממערכת העיכול, עקוב אחר המטופל מבחינה קלינית (כולל עקבות א.ק.ג.) והנהל טיפול תומך במידת הצורך. יש לציין כי raltegravir מופיע כמלח אשלגן לשימוש קליני.הדיאליזציה של raltegravir אינה ידועה.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלי לשימוש מערכתי, אנטי ויראלי אחר, קוד ATC: J05AX08.

מנגנון הפעולה

Raltegravir הוא מעכב של הפעילות של העברת גדיל אינטגרז פעיל נגד וירוס החיסונים האנושי (HIV-1). רלטגרביר מעכב את הפעילות הקטליטי של אינטגרז, אנזים המקודד ל- HIV הדרוש לשכפול ויראלי. עיכוב של אינטגרז מונע הכנסת קוולנטית או אינטגרציה של גנום ה- HIV לגנום התא המארח. חלקיקים ויראליים, ולכן עיכוב האינטגרציה מונע התפשטות של זיהום ויראלי.

פעילות אנטי ויראלית בַּמַבחֵנָה

Raltegravir בריכוזים של 31 ± 20 ננומטר הביאו לעיכוב של 95% (IC95) של שכפול HIV-1 (בהשוואה לתרבית נגוע בנגיף ובלתי מטופל) בתרבויות של תאי לימפה מסוג T הנגועים בשורת תאי H9IIIB של HIV מותאם .1 בנוסף, raltegravir עיכב שכפול ויראלי בתאים חד-גרעיניים מופעלים המיטוגנים המופעלים על ידי מיטוגן, הנגועים במספר מבודדים קליניים ראשוניים ל- HIV-1 שכללו מבודדים מ -5 תת-סוגים. B ומבודדים העמידים בפני מעכבי טרנסקריפטאז ומעכבי פרוטאז. במבחן מחזור בודד של זיהום, raltegravir עיכב את ההדבקה של 23 מבודדי HIV המייצגים 5 תת-סוגים שאינם B ו- 5 צורות רקומביננטיות במחזור עם משתנה IC50 5 עד 12 ננומטר.

התנגדות

לרוב הנגיפים המבודדים מחולים שאינם מגיבים ל- raltegravir הייתה עמידות גבוהה בפני raltegravir, בהתייחסו להתרחשות של שתי מוטציות או יותר. לרובם הייתה מוטציה מרכזית בחומצת אמינו 155 (N155 שונה ל- H), חומצת אמינו 148 (Q148 שונה ל- H, K או R) או חומצת אמינו 143 (Y143 שונה ל- H, C או R), יחד עם אחד או יותר מוטציות אינטגרזות (למשל L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). מוטציות מרכזיות מפחיתות את הרגישות הנגיפית לראלטגרוויר ותוספת של מוטציות אחרות מביאה לירידה נוספת ברגישות הרלטגרוויר. מוטציות המעניקות עמידות לרלטגרוויר מעניקות בדרך כלל גם עמידות למעכב הפעילות העברת גדיל מוטציות בחומצת אמינו 143 מעניקות עמידות רבה יותר לראלטגרוויר מאשר אלוויטגראוויר והמוטציה של E92Q מקנה עמידות גדולה יותר לאלוויטגרביר מאשר רלטגרביר. וירוסים שיש להם מוטציה בחומצת אמינו 148, יחד עם מוטציה אחת או יותר הגורמות לעמידות לרלטגרוויר, עשויים להיות בעלי עמידות קלינית משמעותית גם בפני דולוטגרביר.

ניסיון קליני

עדויות ליעילות ISENTRESS התבססו על ניתוח נתונים משני ניסויים קליניים, אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרי פלסבו (96 BENCHMRK 1 ו- BENCHMRK 2, פרוטוקולים 018 ו- 019) של 96 שבועות בחולים מבוגרים שנדבקו בטיפול ב- HIV-1 אנטי-טרוטרוויראלי. ניסיון וניתוח נתונים ממחקר של 240 שבועות, אקראי, כפול סמיות, מבוקר, פעיל (STARTMRK, פרוטוקול 021) בחולים מבוגרים נגועים ב- HIV 1 נאיבים לטיפול אנטי-טרו-ויראלי.

יְעִילוּת

מטופלים מבוגרים מנוסים בטיפול

הבטיחות והפעילות האנטרטרו-ויראלית של ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום לעומת פלסבו בשילוב עם טיפול רקע אופטימלי (OBT) הוערכו עם BENCHMRK 1 ו- BENCHMRK 2 (מחקרים מרובי, אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו). מטופלים, בני 16 ומעלה, עם עמידות מתועדת לתרופה אחת לפחות מכל אחת משלוש שיעורי הטיפול האנטי -טרוטרו -ויראלי (NRTI, NNRTI, PI). לפני האקראי, ה- OBT נקבע על ידי החוקר על בסיס ההיסטוריה של קודמים קודמים. טיפולים שבוצעו על ידי המטופל, כמו גם על בדיקות ההתנגדות הגנוטיפיות והפנוטיפיות הבסיסיות של ויראלי.

הדמוגרפיה של המטופלים (מין, גיל וגזע) ומאפייני הבסיס היו דומים בין שתי הקבוצות שקיבלו ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום לבין פלסבו. לחולים הייתה חשיפה קודמת לחציון של 12 טיפולים אנטי -טרו -ויראליים למשך חציון של 10 שנים. חציון של 4 ART שימש ב- OBT.

תוצאות הניתוח לאחר 48 שבועות ובשבוע 96

התוצאות העמידות (בשבוע 48 ובשבוע 96) של מטופלים שטופלו במינון המומלץ של ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום מהמחקרים הכוללים של BENCHMRK 1 ו- BENCHMRK 2 המוערכים מוצגים בטבלה 2.

שולחן 2

תוצאות היעילות בשבוע 48 ו -96

פרמטר מקובץ BENCHMRK 1 ו -2 48 שבועות 96 שבועות ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום + OBT (N = 462) פלסבו + OBT (N = 237) ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום + OBT (N = 462) פלסבו + OBT (N = 237) אחוז עם HIV-RNA כל החולים † 72 37 62 28 מאפייני בסיס ‡ HIV-RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 62 17 53 15 ≤ 100,000 עותקים / מ"ל 82 49 74 39 ספירת CD4 ≤ 50 תאים / mm3 61 21 51 14 > 50 ו- ≤ 200 תאים / mm3 80 44 70 36 > 200 תאים / mm3 83 51 78 42 ציון הרגישות (GSS) § 0 52 8 46 5 1 81 40 76 31 2 או יותר 84 65 71 56 אחוז עם HIV-RNA כל החולים † 62 33 57 26 מאפייני בסיס ‡ HIV-RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 48 16 47 13 ≤ 100,000 עותקים / מ"ל 73 43 70 36 ספירת CD4 ≤ 50 תאים / mm3 50 20 50 13 > 50 ו- ≤ 200 תאים / mm3 67 39 65 32 > 200 תאים / mm3 76 44 71 41 ציון הרגישות (GSS) § 0 45 3 41 5 1 67 37 72 28 2 או יותר 75 59 65 53 שינוי ממוצע בתאי CD4 (95% CI), תאים / mm3 כל החולים ‡ 109 45 123 49 מאפייני בסיס ‡ HIV-RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 126 36 140 40 ≤ 100,000 עותקים / מ"ל 100 49 114 53 ספירת CD4 ≤ 50 תאים / mm3 121 33 130 42 > 50 ו- ≤ 200 תאים / mm3 104 47 123 56 > 200 תאים / mm3 104 54 117 48 ציון הרגישות (GSS) § 0 81 11 97 15 (-0, 31) 1 113 44 132 45 2 או יותר 125 76 134 90

† אי השלמה נחשבת ככישלון: חולים שהפסיקו את הטיפול בטרם עת נרשמו לאחר מכן ככישלון. דווח על אחוז החולים שהגיבו לטיפול עם רווח סמך של 95%.

בניתוח הגורמים הפרוגנוסטיים, הגישה יושמה במקרה של כישלון וירולוגי להעביר הלאה לאחוזים העברה בסיסיים.

§ ציון הרגישות הגנוטיפית (GSS) הוגדר כמספר ה- ART הפומי הקיים בטיפול הרקע המותאם (OBT) שאליו ה"בידוד הנגיפי של המטופל הראה רגישות גנוטיפית בהתבסס על בדיקת ההתנגדות הגנוטיפית. L "שימוש ב- enfuvirtide במסגרת OBT בחולים נאיביים של enfuvirtide נחשבה כתרופה פעילה OBT. באופן דומה, השימוש ב- darunavir במסגרת OBT בחולים נאיבים של darunavir נחשב כתרופה פעילה ל- OBT.

Raltegravir השיג תגובות וירולוגיות (באמצעות גישת Not Completed = Failure) של HIV RNA

עבור ל- raltegravir

מחקרי SWITCHMRK 1 ו -2 (פרוטוקולים 032 ו- 033) העריכו חולים הנגועים ב- HIV המקבלים טיפול מדכא (בדיקת HIV RNA; משטר יציב> 3 חודשים) עם לופינאוויר 200 מ"ג (+) ריטונוויר 50 מ"ג 2 טבליות פעמיים ביום פלוס לפחות 2 נוקלאוזיד הפוך מעכבי טרנסקריפטאז ואקראי 1: 1 להמשך השימוש ב- lopinavir (+) ritonavir 2 טבליות פעמיים ביום (n = 174 ו- n = 178, בהתאמה) או להחליף את lopinavir (+) ritonavir ב- raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום (n = 174 ו- n = 176, בהתאמה). חולים עם היסטוריה קודמת של כישלון וירולוגי לא נכללו ומספר הטיפולים הקודמים של אנטי -טרו -ויראלי לא היה מוגבל.

מחקרים אלה הסתיימו לאחר ניתוח היעילות העיקרי בשבוע 24 מכיוון שהם לא הוכיחו אי נחיתות של רלטגרביר מול לופינאוויר (+) ריטונוויר. בשני המחקרים בשבוע 24, נשמרה דיכוי ה- HIV RNA בפחות מ -50 עותקים / מ"ל. 84.4% מהחולים בקבוצת raltegravir בהשוואה ל- 90.6% מהחולים בקבוצת lopinavir (+) ritonavir (באמצעות גישת Not Completed = Failure). ראה סעיף 4.4 לגבי הצורך במתן raltegravir עם שני גורמים פעילים אחרים.

מטופלים מבוגרים נאיביים לטיפול

STARTMRK (מחקר רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פעיל) העריך את פרופיל הבטיחות והפעילות האנטי-טרוטרולית של ISENTRESS 400 מ"ג שנלקח פעמיים ביום בהשוואה לטיפול ב- efavirenz 600 מ"ג שנלקח לפני השינה, בשילוב עם emtricitabine (+) tenofovir, ב- מטופלים נגועים ב- HIV עם HIV RNA> 5,000 עותקים / מ"ל. האקראי חולק על ידי רמות RNA של HIV (≤50,000 עותקים / מ"ל; ו> 50,000 עותקים / מ"ל) ובדיקת הפטיטיס B או C (חיובית או שלילית).

הדמוגרפיה של המטופלים (מין, גיל וגזע) ומאפייני הבסיס היו דומים בין קבוצת ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום לבין קבוצת efavirenz 600 מ"ג לפני השינה.

תוצאות הניתוח לאחר 48 שבועות וב- 240 שבועות

בהשוואה לנקודת הסיום העיקרית של היעילות, שיעור (%) החולים שהשיגו ערכי RNA של HIV

שולחן 3

תוצאות היעילות בשבוע 48 ו -240

פרמטר מחקר STARTMRK 48 שבועות 240 שבועות ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום (N = 281) Efavirenz 600 מ"ג לפני השינה (N = 282) ISENTRESS 400 מ"ג פעמיים ביום (N = 281) Efavirenz 600 מ"ג לפני השינה (N = 282) אחוז עם HIV-RNA כל החולים † 86 82 71 61 מאפייני בסיס ‡ HIV-RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 91 89 70 65 ≤ 100,000 עותקים / מ"ל 93 89 72 58 ספירת CD4 ≤ 50 תאים / mm3 84 86 58 77 > 50 ו- ≤ 200 תאים / mm3 89 86 67 60 > 200 תאים / mm3 94 92 76 60 תת סוג ויראלי של Clade B 90 89 71 59 קלייד לא ב 96 91 68 70 שינוי תאי CD4 ממוצע (95% CI), תאים / mm3 כל החולים ‡ 189 163 374 312 מאפייני בסיס ‡ HIV-RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 196 192 392 329 ≤ 100,000 עותקים / מ"ל 180 134 350 294 ספירת CD4 ≤ 50 תאים / mm3 170 152 304 314 > 50 ו- ≤ 200 תאים / mm3 193 175 413 306 > 200 תאים / mm3 190 157 358 316 תת סוג ויראלי של Clade B 187 164 380 303 קלייד לא ב 189 156 332 329

† אי השלמה נחשבת ככישלון: חולים שהפסיקו את הטיפול בטרם עת נחשבו ככישלון בהתאם. דווח על אחוז החולים שהגיבו לטיפול עם רווח סמך של 95%.

בניתוח הגורמים הפרוגנוסטיים, הגישה יושמה במקרים של כישלון וירולוגי להעביר הלאה לאחוזים העברה בסיסיים.

הערות: הניתוח מבוסס על כל הנתונים הזמינים.

ISENTRESS ו- efavirenz ניתנו עם emtricitabine (+) tenofovir.

אוכלוסיית ילדים

ילדים ומתבגרים מגיל שנתיים עד 18

IMPAACT P1066 הוא מחקר שלב I / II בעל ריכוז רב-מרכזי, המעריך את הפרופיל הפרמקוקינטי, הבטיחות, הסבילות והיעילות של raltegravir בקרב ילדים נגועים ב- HIV. 126 ילדים ובני נוער בגילאי 2 עד 18 נרשמו במחקר זה. ניסיון הטיפול. המטופלים היו מרובדים לפי הגיל, נרשמו למתבגרים תחילה ולאחר מכן ילדים צעירים יותר לאחר מכן. החולים קיבלו את ניסוח הטבליות 400 מ"ג (גיל 6 עד 18) או את ניסוח הטבליות לעיסה (מגיל 2 עד פחות מ -12 שנים) Raltegravir ניתנה עם משטר רקע מותאם.

השלב הראשוני של מציאת מינון הוא כלל הערכה פרמקוקינטית אינטנסיבית. בחירת המינון התבססה על השגת חשיפה לפלסמה של raltegravir וריכוז שוקת הדומה לאלה שנראו אצל מבוגרים, ופרופיל בטיחות קצר טווח. לאחר בחירת המינון, נרשמו מטופלים נוספים להערכה ארוכת טווח של בטיחות, סבילות ויעילות של 126 חולים, 96 קיבלו את המינון המומלץ של ISENTRESS (ראה סעיף 4.2).

טבלה 4

מאפייני בסיס ותוצאות יעילות בשבועות 24 ו -48 ממחקר IMPAACT P1066 (גיל 2 עד 18)

פָּרָמֶטֶר אוכלוסיית מינון סופי N = 96 דמוגרפיה גיל (שנים), חציון [טווח] 13 [2 - 18] סקס גברי 49 % גזע אדם לבן 34 % שָׁחוֹר 59 % מאפיינים בתחילת המחקר פלזמה HIV-1 RNA (עותקי יומן / מ"ל), ממוצע [טווח] 4,3 [2,7 - 6] ספירת תאים CD4 (תאים / mm3), חציון [טווח] 481 [0 - 2.361] אחוז CD4, חציון [טווח] 23,3 % [0 - 44] HIV-1 RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 8 % קטגוריית HIV או B לפי סיווג ה- CDC 59 % שימוש קודם ב- ART לפי כיתה NNRTI 78 % פאי 83 % תשובה שבוע 24 שבוע 48 השגת ירידה של ≥ 1 log10 מהתחלה ב- HIV RNA o 72 % 79 % הישג ה- HIV RNA 54 % 57 % עלייה ממוצעת במספר תאי CD4 (%) מתחילת המחקר 119 תאים / mm3 (3.8%) 156 תאים / mm3 (4.6%)

תינוקות וילדים מגיל 4 שבועות עד גיל שנתיים

במחקר IMPAACT P1066, תינוקות ונגיפים הנגועים ב- HIV וילדים בגילאי 4 שבועות לפחות עד לגיל שנתיים שטופלו בעבר בטיפול אנטי-טרוטרואלי מונע למניעת העברת אם לילד (PMTCT) ו / או כטיפול משולב אנטי-טרוטרואלי. לטיפול ב- HIV. Raltegravir ניתנה בתצורת הגרגירים להשעיה דרך הפה, ללא תלות בצריכת המזון, בשילוב עם טיפול רקע מותאם שכלל לופינאוויר בתוספת ריטונוויר בשני שלישים מהחולים.

טבלה 5

מאפייני בסיס ותוצאות יעילות בשבועות 24 ו -48 של IMPAACT P1066 (4 שבועות עד גיל פחות משנתיים)

פָּרָמֶטֶר N = 26 דמוגרפיה גיל (שבועות), חציון [טווח] 28 [4-100] סקס גברי 65% גזע אדם לבן 8% שָׁחוֹר 85% מאפיינים בתחילת המחקר פלזמה HIV-1 RNA (עותקי יומן / מ"ל), ממוצע [טווח] 5,7 [3,1-7] ספירת תאים CD4 (תאים / mm3), חציון [טווח] 1.400 [131-3.648] אחוז CD4, חציון [טווח] 18,6% [3,3-39,3] HIV-1 RNA> 100,000 עותקים / מ"ל 69% קטגוריית HIV או B לפי סיווג ה- CDC 23% שימוש קודם ב- ART לפי כיתה NNRTI 73% NRTI 46% פאי 19% תשובה שבוע 24 שבוע 48 השגת ירידה של ≥ 1 log10 מהתחלה ב- HIV RNA o 91% 85% הישג ה- HIV RNA 43% 53% עלייה ממוצעת במספר תאי CD4 (%) מתחילת המחקר 500 תאים / mm3 (7.5%) 492 תאים / mm3 (7.8%) כישלון וירולוגי שבוע 24 שבוע 48 לא מגיב 0 0 ריבאונדר 0 4 מספר עם גנוטיפ זמין * 0 2

* לחולה אחד הייתה מוטציה בעמדה 155.

סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה להגיש את תוצאות המחקרים עם ISENTRESS באחת או יותר מקבוצות האוכלוסייה הילדים בזיהום בנגיף חיסוני אנושי (ראו סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

Raltegravir נספג במהירות, עם Tmax של כ -3 שעות לאחר מנה, כפי שהודגם אצל מתנדבים בריאים שלקחו מינונים אוראליים בודדים של raltegravir במצב הצום. AUC ו- Cmax של raltegravir מגבירים את המינון באופן פרופורציונלי על פני תקופה אחת טווח מינון בין 100 מ"ג ל -1,600 מ"ג. C12 שעות עולה ביחס למינון בטווח של a טווח טווח המינונים בין 100 מ"ג ל -800 מ"ג, ועולה מעט פחות מגידול ביחס למינון בטווח המינונים שבין 100 מ"ג ל -1,600 מ"ג. מידתיות המינון לא נקבעה בחולים.

עם ניסוח מינון פעמיים ביום, מצב שיווי המשקל של הפרמקוקינטיקה מושג במהירות, בערך ביומיים הראשונים של הטיפול. AUC ו- Cmax מראים הצטברות מועטה או לא, בעוד שב- C12 h אין הצטברות מועטה.הזמינות הביולוגית המוחלטת של raltegravir לא נקבעה.

ניתן ליטול את ISENTRESS עם או בלי אוכל. במחקרי היעילות והבטיחות בפיילוט בחולי חיובי HIV, ניתנה רלטגרביר עם או בלי מזון. מינון מרובה של רלטגרוויר לאחר ארוחה עתירת שומן לא שינה את AUC במידה רלוונטית מבחינה קלינית, עם עלייה של 13% ביחס לצריכה בצום. C12 שעות של raltegravir היו גבוהים ב -66% וה- Cmax היה גבוה ב -5% לאחר ארוחה עתירת שומן ביחס למצב הצום. מתן רלטגרביר לאחר ארוחה עתירת שומן הגדיל את ה- AUC וה- Cmax פי 2 בערך עלה C12 שעות פי 4.1. מתן רלטגרביר לאחר ארוחה דלת שומן הפחית את AUC ו- Cmax ב -46% ו -52%, בהתאמה; C12h נותר ללא שינוי. מה שנראה הוא כי מזון מגביר את השונות הפרמקוקינטית ביחס לצום.

באופן כללי, נצפתה שונות ניכרת בפרמקוקינטיקה של raltegravir. עבור C12 שעות שנצפו ב- BENCHMRK 1 ו -2, מקדם הווריאציה (CV) לשונות בין-אינדיבידואלית הוא 212%, בעוד שה CV עבור השתנות תוך-אינדיבידואלית הוא 122%.מקורות השונות עשויים לכלול הבדלים בצריכת מזון ותרופות נלוות.

הפצה

רלטגרביר כ- 83% קשור לחלבוני פלזמה אנושיים ב טווח של ריכוזים מ 2 עד 10 מיקרוגרם.

רלטגרביר חצה בקלות את השליה בחולדה, אך לא חדר למוח בכמויות ניתנות לגילוי.

בשני מחקרים בחולים נגועים ב- HIV-1 שקיבלו raltegravir 400 מ"ג פעמיים ביום, raltegravir זוהה בקלות בנוזל השדרתי. במחקר הראשון (n = 18), ריכוז ה- CSF החציוני היה 5.8% (טווח 1 עד 53.5%) מריכוז הפלזמה המקביל. במחקר השני (n = 16), ריכוז ה- CSF החציוני היה 3% (טווח 1 עד 61%) מריכוז הפלזמה המקביל. הפרופורציות החציוניות הללו נמוכות פי 3 עד 6 מהשיעור החופשי של raltegravir בפלזמה.

הטרנספורמציה והפרשה

מחצית החיים הסופית לכאורה של raltegravir היא כ -9 שעות עם שלב קצר יותר? מחצית החיים (כשעה) מהווים את רוב ה- AUC. המינון מופרש בצואה ובשתן, בהתאמה. רק רלטגרוויר היה קיים בצואה שרובו נגזר ככל הנראה מהידרוליזה של raltegravir-glucuronide המופרשת במרה, כפי שנצפתה במחקרים פרה-קליניים. שני מרכיבים, המזוהים כ- raltegravir ו- raltegravir-glucuronide, התגלו בשתן בכ -9% וב -23% מהמינון, בהתאמה. הישות העיקרית במחזוריות הייתה raltegravir והיא ייצגה כ -70% מסך הרדיואקטיביות; שאר הרדיואקטיביות שהתגלה בפלזמה יוצגה על ידי רלטגרוויר-גלוקורוניד. מחקרים באמצעות איזופורמים סלקטיביים של מעכבים כימיים ו- UDP-glucuronosyltransferase (UGT) המתבטאים על ידי cDNA מראים כי UGT1A1 הוא האנזים העיקרי האחראי להיווצרות רלטגרביר-גלוקורוניד. זה מצביע על כך שהמנגנון העיקרי של פינוי raltegravir בבני אדם הוא גלוקורונידציה בתיווך UGT1A1. .

פולימורפיזם של UGT1A1

בהשוואה של 30 נבדקים עם * 28 / * 28 גנוטיפ לעומת 27 נבדקים עם גנוטיפ מסוג בר, היחס בין האמצעים הגיאומטריים (90% CI) ל- AUC היה 1.41 (0.96-2.09) והיחס בין האמצעים הגיאומטריים של C12 שעות היה 1.91 (1.43-2.55). התאמת המינון אינה נחשבת הכרחית בנבדקים עם פעילות UGT1A1 עקב פולימורפיזם גנטי.

אוכלוסיות מיוחדות

אוכלוסיית ילדים

בהתבסס על מחקר השוואת ניסוחים בקרב מתנדבים מבוגרים בריאים, לטבלית הלעיסה ולגרגירים להשעיה דרך הפה יש זמינות ביולוגית אוראלית גבוהה יותר מאשר הלוח של 400 מ"ג. במחקר זה, מתן טבלית הלעיסה עם ארוחה עתירת שומן הביא לירידה ממוצעת של 6% ב- AUC, להפחתה של 62% ב- Cmax ולעלייה של 188% ב- C12h בהשוואה למינון במצב הצום. עם ארוחה עתירת שומן אינה משפיעה על הפרמקוקינטיקה של raltegravir באופן רלוונטי מבחינה קלינית וניתן לתת את הלוח לעיסה ללא קשר לצריכת המזון. השפעת המזון על הגרגירים עבור ניסוח ההשעיה דרך הפה לא נחקרה.

טבלה 6 מציגה את הפרמטרים הפרמקוקינטיים של הלוח 400 מ"ג, טבליות לעיסה וגרגירים להשעיה דרך הפה על בסיס משקל הגוף.

טבלה 6

IMPAACT P1066 פרמטרים פרמקוקינטיים של raltegravirin לאחר מתן המינונים המפורטים בסעיף 4.2

משקל גוף ניסוח מָנָה N * ממוצע גיאומטרי (% קו"ח†) AUC0-12 שעות (mcM • h) ממוצע גיאומטרי (% קו"ח†) C12 שעות (nM) ≥25 ק"ג טבליה מצופה בסרט 400 מ"ג פעמיים ביום 18 14,1 (121%) 233 (157%) ≥25 ק"ג לוח לעיסה לפי מינון משקל, ראה טבלאות מינון של טבליות לעיסה 9 22,1 (36%) 113 (80%) מ -11 ק"ג עד פחות מ -25 ק"ג לוח לעיסה לפי מינון משקל, ראה טבלאות מינון של טבליות לעיסה 13 18,6 (68%) 82 (123%) מ 3 ק"ג עד פחות מ 20 ק"ג השעיה אוראלית מינון מבוסס משקל, ראה טבלת מינון של גרגירים להשעיה דרך הפה 19 24,5 (43%) 113 (69%) * מספר החולים עם תוצאות פרמקוקינטיות אינטנסיביות (PK) במינון המומלץ הסופי. מקדם וריאציה גיאומטרי.

הפרמקוקינטיקה של raltegravir בתינוקות מתחת לגיל 4 שבועות לא נקבעה.

אזרחים ותיקים

לא הייתה השפעה קלינית משמעותית של הגיל על הפרמקוקינטיקה של raltegravir ב טווח בגיל שנלמד (19 - 71 שנים, עם מספר מצומצם של נבדקים מעל גיל 65).

מין, גזע ו- BMI

במבוגרים לא נמצאו הבדלים פרמקוקינטיים בעלי חשיבות קלינית המיוחסים למין, גזע או מדד מסת גוף (BMI).

ליקוי כלייתי

אישור הכליות של התרופה ללא שינוי מייצג חלק קטן ממסלול החיסול. במבוגרים לא היו הבדלים רלוונטיים מבחינה קלינית בפרמקוקינטיקה בין חולים עם ליקוי כלייתי חמור לנבדקים בריאים (ראה סעיף 4.2). מכיוון שלא ידוע באיזו מידה ניתן לבצע דיאליזה של raltegravir, יש להימנע מניהול לפני פגישת דיאליזה.

ספיקת כבד

Raltegravir מסולק בכבד בעיקר על ידי גלוקורונידציה. במבוגרים לא היו הבדלים רלוונטיים מבחינה קלינית בפרמקוקינטיקה בין חולים עם ליקוי כבד בינוני לנבדקים בריאים. ההשפעה של ליקוי כבד חמור על הפרמקוקינטיקה של raltegravir לא נחקרה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

מחקרים רעילים לא קליניים הכוללים מחקרים קונבנציונאליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות במינון חוזר, גנוטוקסיות, רעילות עוברית-עוברית ורעילות נעורים עם רלטגרביר בוצעו בעכברים, חולדות, כלבים וארנבות. השפעות ברמות החשיפה העולות על רמות החשיפה הקלינית אינן מעידות על סיכון מיוחד לבני אדם.

מוטגניות

לא נמצאו עדויות למוטגניות ולגנוטוקסיות בבדיקות המוטגנזה החיידקית (איימס). בַּמַבחֵנָה, במבחני הסקה אלקליין בַּמַבחֵנָה לפירוק DNA, ובמחקרי סטייה כרומוזומלית בַּמַבחֵנָה וכן in vivo.

מסרטן

מחקר מסרטן של raltegravir בעכברים לא הראה פוטנציאל מסרטן. ברמות המינון הגבוהות ביותר, 400 מ"ג / ק"ג / יום אצל נשים ו -250 מ"ג / ק"ג ליום אצל גברים, החשיפה המערכתית הייתה דומה למינון הקליני של 400 מ"ג פעמיים ביום. בחולדות זוהו. גידולים (קשקשיים תאי קרצינומה) של האף / אף -גרון במינונים של 300 ו -600 מ"ג / ק"ג ליום בנקבות ו -300 מ"ג לק"ג ליום אצל גברים. קרום האף / האף בגרון במהלך מתן המינון והגירוי והדלקת הכרוניים שלאחר מכן; סביר להניח שיש להם רלוונטיות מועטה בשימוש קליני. חשיפה מערכתית ל- NOAEL הייתה דומה למינון הקליני של 400 מ"ג פעמיים ביום. מחקרי גנוטוקסיות סטנדרטיים להערכת מוטגניות וקלסטוגניות היו שליליים.

רעילות עוברית-עוברית

במחקרי רעילות עוברית-עוברית בחולדות וארנבות, raltegravir לא היה טרטוגני. עלייה קלה בצלעות העל-מספריות נצפתה בחולדות ילודים של אמהות עם חשיפה לראלטגרוויר בערך פי 4.4 מהחשיפה האנושית ב -400 מ"ג פעמיים ביום, מחושב על בסיס AUC0-24 שעות. לא נצפו השפעות התפתחותיות בחשיפות פי 3.4 מהחשיפה האנושית שהושגה ב- 400 מ"ג פעמיים ביום, מחושב על בסיס AUC0-24 שעות (ראה סעיף 4.6). נתונים דומים לא נצפו. נצפו בארנבות.