RANEXA - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Ranexa - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף

רכיבים פעילים: רנולאזין

Ranexa 375 מ"ג טבליות בשחרור ממושך
Ranexa 500 מ"ג טבליות בשחרור ממושך
Ranexa 750 מ"ג טבליות בשחרור ממושך

מדוע משתמשים ב- Ranexa? לשם מה זה?

Ranexa היא תרופה המשמשת בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול באנגינה פקטוריס, הפרעה המתרחשת עם כאב או אי נוחות בחזה הממוקמת בכל מקום בחלק העליון של תא המטען בין הצוואר לבטן העליונה, לעיתים קרובות כתוצאה מפעילות גופנית. פעילות גופנית או מוגזמת ".

שוחח עם הרופא שלך אם אינך מרגיש טוב יותר או אם אתה מרגיש גרוע יותר.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Ranexa

אל תיקח את Ranexa

אם אתה אלרגי לרנולזין או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
אם יש לך בעיות בכליות חמורות.
אם יש לך בעיות בכבד בינוניות או חמורות.
אם אתה משתמש בתרופות מסוימות לטיפול בזיהומים חיידקיים (קלריטרומיצין, טלתרומיצין), זיהומים פטרייתיים (איטרקונאזול, קטוקונזול, ווריקונזול, פוסקנאזול), זיהום HIV (מעכבי פרוטאז), דיכאון (נפזודון) או הפרעות בקצב הלב (למשל כינידין, דופטיליד או סוטאלול) ).

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Ranexa

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Ranexa:

אם יש לך בעיות בכליות קלות או בינוניות.
אם יש לך בעיות בכבד קלות.
אם עברת פעם אלקטרוקרדיוגרמה חריגה (א.ק.ג.).
אם אתה קשיש.
אם אתה שוקל מעט (60 ק"ג או פחות).
אם יש לך אי ספיקת לב. במקרים אלה, הרופא שלך עשוי להחליט לתת לך מינון נמוך יותר או לנקוט באמצעי זהירות אחרים.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Ranexa

אין להשתמש בתרופות הבאות אם אתה לוקח Ranexa:

תרופות מסוימות לטיפול בזיהומים חיידקיים (קלריטרומיצין, טלתרומיצין), זיהומים פטרייתיים (איטרקונאזול, קטוקונזול, ווריקונזול, פוסקונאזול), זיהום HIV (מעכבי פרוטאז), דיכאון (נפזודון) או הפרעות בקצב הלב (למשל קינידין, דופטיליד או סוטאלול).

ספר לרופא או לרוקח לפני נטילת Ranexa אם אתה משתמש ב:

תרופות מסוימות לטיפול ב"זיהום חיידקי (אריתרומיצין) או בזיהום פטרייתי (פלוקונזול), תרופה המשמשת למניעת דחייה של איבר מושתל (ציקלוספורין), או אם אתה נוטל טבליות לב כגון דילטיאזם או וראפמיל. תרופות אלו עשויות להגדיל את מספר תופעות הלוואי, כגון סחרחורת, בחילות או הקאות, שהן תופעות לוואי אפשריות של Ranexa. הרופא שלך עשוי להחליט לרשום מינון מופחת.
תרופות לטיפול באפילפסיה או הפרעה נוירולוגית אחרת (למשל פניטואין, קרבמזפין או פנוברביטל); אם אתה לוקח ריפמפיצין ל"זיהום (למשל שחפת) או תוצר הצמחים "ג 'ון סנט", שכן תרופות אלו עשויות להפחית את יעילותו של רנאקסה .
תרופות לב המכילות דיגוקסין או מטופרולול, מכיוון שהרופא שלך עשוי להחליט לשנות את המינון של תרופות אלו בזמן נטילת Ranexa.
תרופות מסוימות לטיפול באלרגיות (למשל טרפנאדין, אסטמיזול, מיזולסטין), הפרעות בקצב הלב (למשל דיסופירמיד, פרוקאינאמיד) ודיכאון (למשל "אימיפראמין, דוקספין או" אמיטריפטילין), שכן תרופות אלו עשויות לשנות את האק"ג.
תרופות מסוימות לטיפול בדיכאון (בופרופיון), פסיכוזה, זיהום HIV (efavirenz) או סרטן (ציקלופוספמיד).
תרופות מסוימות לטיפול ברמות כולסטרול גבוהות בדם (למשל סימבסטטין, לובסטטין, אטורבסטטין). תרופות אלו עלולות לגרום לכאבים ולפגיעה בשרירים. הרופא שלך עשוי להחליט לשנות את המינון של תרופות אלו בזמן נטילת Ranexa.
תרופות מסוימות המשמשות למניעת דחיית השתלת איברים (למשל tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, everolimus), מכיוון שהרופא שלך עשוי להחליט לשנות את המינון של תרופות אלו בזמן נטילת Ranexa.

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

Ranexa עם אוכל ושתייה

Ranexa ניתן ליטול עם או בלי אוכל. אתה לא צריך לשתות מיץ אשכוליות בזמן שאתה מטופל עם Ranexa.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הֵרָיוֹן

אין ליטול Ranexa אם הינך בהריון, אלא אם ימליץ לך על ידי הרופא שלך.

זמן האכלה

אל תיקח Ranexa אם את מניקה. שאל את הרופא שלך לייעוץ אם את מניקה. אם את בהריון, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא לפני נטילת התרופה.

נהיגה ושימוש במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות של Ranexa על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות. שאל את הרופא שלך לייעוץ לגבי נהיגה ושימוש במכונות.

Ranexa עלול לגרום לתופעות לוואי כגון סחרחורת (שכיחה), ראייה מטושטשת (לא שכיחה), בלבול (לא שכיח), הזיות (לא שכיחות), ראייה כפולה (לא שכיחה), תיאום לא תקין (נדיר), שעלול להשפיע על היכולת שלך לנהוג או להפעיל מכונות. . אם אתה נתקל בסימפטומים אלה, אין לנהוג או להשתמש במכונות לפני שהם נפתרו לחלוטין.

Ranexa 750 מ"ג טבליות בשחרור ממושך מכילות את חומר הצבע אזו E102. חומר צביעה זה עלול לגרום לתגובות אלרגיות.

Ranexa 750 מ"ג טבליות בשחרור ממושך מכילות מונוהידראט לקטוז. אם אמרו לך הרופא כי יש לך "אי סבילות לסוג כלשהו של סוכר, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Ranexa: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

תמיד יש לבלוע את הטבליות בשלמותן במים. אין לרסק, למצוץ או ללעוס את הטבליות או לשבור אותן לשניים, מכיוון שהדבר עלול להשפיע על אופן שחרור התרופה מהטאבלט לגופך.

המינון ההתחלתי למבוגרים הוא טבליה אחת של 375 מ"ג פעמיים ביום. לאחר 2-4 שבועות הרופא עשוי להגדיל את המינון כדי להשיג את האפקט הרצוי. המינון המרבי של Ranexa הוא 750 מ"ג פעמיים ביום.

חשוב שתספר לרופא אם אתה חווה תופעות לוואי כגון סחרחורת, בחילות או הקאות. הרופא שלך עשוי להפחית את המינון שלך, או אם זה לא מספיק, להפסיק את הטיפול ב- Ranexa.

שימוש בילדים ובני נוער

ילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 לא צריכים לקחת Ranexa.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Ranexa

אם אתה לוקח יותר Ranexa ממה שאתה צריך

אם אתה לוקח בטעות יותר מדי טבליות Ranexa או לוקח מינון גבוה יותר ממה שהומלץ על ידי הרופא שלך חשוב שתודיע להן מיד. אם אינך יכול לפנות לרופא, פנה לחדר המיון הקרוב. קח איתך את כל הלוחות הנותרים, כולל המיכל והקופסה, כך שצוות בית החולים יוכל להבין בקלות מה אתה לוקח.

אם שכחת לקחת Ranexa

אם שכחת ליטול מנה, קח אותה ברגע שאתה זוכר אלא אם כן כמעט הגיע הזמן למנה הבאה שלך (אם יש פחות מ -6 שעות לסיום). אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Ranexa

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

עליך להפסיק את נטילת Ranexa ולפנות לרופא מיד אם אתה נתקל בסימפטומים הבאים של בצקת אנגיוארוטית, שהיא מצב נדיר אך לעתים חמור:

נפיחות בפנים, בלשון או בגרון
קושי בבליעה
כוורות או קשיי נשימה.

ספר לרופא אם אתה נתקל בתופעות לוואי שכיחות כגון סחרחורת, בחילות או הקאות. הרופא שלך עשוי להפחית את המינון או להפסיק את הטיפול ב- Ranexa.

תופעות לוואי אחרות שאתה עלול להיתקל בהן כוללות:

תופעות לוואי שכיחות (משפיעות על 1 עד 10 משתמשים מתוך 100):

עצירות

סְחַרחוֹרֶת

כְּאֵב רֹאשׁ

בחילה,

הוא התכופף

תחושת חולשה.

תופעות לוואי לא שכיחות (משפיעות על 1 עד 10 משתמשים מתוך 1000):

רגישות לקויה

חרדה, קשיי שינה, בלבול, הזיות

ראייה מטושטשת, הפרעות בראייה, שינויים בחושים (של מגע או טעם), רעד, תחושת עייפות או איטיות, קהות או ישנוניות, תחושת חולשה או התעלפות, סחרחורת בעת קום

שתן כהה, דם בשתן, קושי במתן שתן

התייבשות

קשיי נשימה, שיעול, דימום מהאף

ראיה כפולה

הזעת יתר, גירוד

תחושת נפיחות או מלאות

גלי חום, לחץ דם נמוך

עלייה בחומר הנקרא קריאטינין או עלייה באוריאה בדם, עלייה במספר הטסיות או תאי הדם הלבנים בדם, שינויים במעקב האק"ג הלב

נפיחות במפרקים, כאבים בגפיים

אובדן תיאבון ו / או ירידה במשקל

התכווצות שרירים

תחושת צלצול באוזניים ו / או סחרחורת

כאבי בטן או אי נוחות, בעיות עיכול, יובש בפה או אוויר מעיים.

תופעות לוואי נדירות (משפיעות על 1 עד 10 משתמשים מתוך 10,000):

קושי במתן שתן כרגיל

ערכי מעבדה השתנו לכבד

אי ספיקת כליות חריפה

חוש ריח שונה, קהות הפה או השפתיים, לקות שמיעה

הזעה קרה, פריחה

בעיות בתיאום

ירידה בלחץ הדם בעת קום, ירידה או אובדן הכרה

אִי הִתמַצְאוּת

תחושת קור בידיים וברגליים, כוורות, תגובה עור אלרגית

עֲקָרוּת

קשיי הליכה בגלל חוסר איזון

דלקת בלבלב או במעיים

אובדן זיכרון

לחץ בגרון.

דווח גם על תופעת הלוואי הבאה: חולשת שרירים

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית המופיעה בנספח V.

על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על כל שלפוחית טבליות ובחלק החיצוני של הקרטון והבקבוק לאחר "EXP".

תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מה מכיל Ranexa

המרכיב הפעיל ב- Ranexa הוא ranolazine. כל טבליה מכילה 375 מ"ג, 500 מ"ג או 750 מ"ג רנולזין.

המרכיבים הנוספים הם: היפרומלוז, מגנזיום סטרט, קופולימר של אתיל אקרילט וחומצה מתאקרילית, תאית מיקרו קריסטלית, נתרן הידרוקסיד, טיטניום דו חמצני ושעווה קרנובה.

בהתאם לחוזק הטאבלט, הציפוי מכיל גם:

375 מ"ג טבליה: מקרוגול, פוליסורבט 80, מספר כחול. אגם אלומיניום 2 / E132 אינדיגו כרמין

טבליה של 500 מ"ג: מקרוגול, טלק, אלכוהול פוליוויניל הידרוליזה חלקית, תחמוצת ברזל צהובה (E172), תחמוצת ברזל אדומה (E172)

750 מ"ג טבליות: גליצרול טריאצטט, לקטוז מונוהידראט, כחול מס ' 1 / E133 לכה אלומיניום כחולה בהירה FCF וצהוב לא. אגם אלומיניום 5 / E102 טרטרזין

איך נראית Ranexa ותכולת האריזה

טבליות שחרור מורחב של Ranexa הן טבליות אליפסה.

טבליות 375 מ"ג בצבע תכלת עם 375 חרותות בצד אחד.

טבליות 500 מ"ג כתומות בהירות ומודפסות עם 500 בצד אחד.

טבליות 750 מ"ג ירוקות בהירות ומודפסות עם 750 בצד אחד.

Ranexa מסופקת בקופסאות של 30, 60 או 100 טבליות הכלולות בשלפוחיות או 60 טבליות בבקבוק. לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Ranexa ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אינטראקציה 4 הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק רשות השיווק 08 .0 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

טבליות שחרור מורחבות של RANEXA 375 MG

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מכילה 375 מ"ג רנולזין.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה בשחרור ממושך

טאבלט סגלגל כחול בהיר עם תבליט CVT375 או 375 בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

Ranexa מיועדת למבוגרים כטיפול משלים בטיפול סימפטומטי בחולים עם אנגינה פקטוריס יציבה שאינם בשליטה מספקת או שאינם סובלים טיפולים אנטי-אנגיניים מהשורה הראשונה, כגון חוסמי בטא ו / או חוסמי תעלות סידן.

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש למסור למטופלים את העלון של Ranexa ואת כרטיס הבטיחות של המטופל, עם האזהרה להציג את זה לרופא המטפל יחד עם רשימת התרופות בכל ביקור.

מִנוּן

Ranexa זמין כ- 375 מ"ג, 500 מ"ג ו -750 מ"ג טבליות בשחרור ממושך.

מבוגרים

המינון ההתחלתי המומלץ של Ranexa הוא 375 מ"ג פעמיים ביום. לאחר 2-4 שבועות יש להגדיל את המינון ל -500 מ"ג פעמיים ביום, ובהתאם לתגובת המטופל, להעלות אותו עוד יותר למינון המומלץ של 750 מ"ג פעמיים ביום (ראה סעיף 5.1).

אם המטופל חווה תופעות לוואי הקשורות לטיפול, כגון סחרחורת, בחילה או הקאות, ייתכן שיהיה צורך להפחית את מינון Ranexa ל -500 מ"ג או 375 מ"ג פעמיים ביום. אם התסמינים אינם חולפים לאחר הפחתת המינון, יש להפסיק את הטיפול.

טיפול במקביל עם מעכבי CYP3A4 ו- P-glycoprotein (P-gp)

מומלץ להתאים מינון זהיר לחולים שטופלו במעכבי CYP3A4 מתונים (למשל דילטיאזם, פלוקונאזול, אריתרומיצין) או עם מעכבי P-gp (למשל verapamil, ציקלוספורין) (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).

מתן שיתוף של מעכבי CYP3A4 חזקים הוא התווית (ראה סעיפים 4.3 ו -4.5).

אי ספיקת כליות

מומלץ להתאים מינון קפדני לחולים עם ליקוי כלייתי קל או בינוני (פינוי קריאטינין של 30-80 מ"ל / דקה) (ראה סעיפים 4.4, 4.8 ו -5.2). Ranexa היא התווית בחולים עם אי ספיקת כליות חמורה (פינוי קריאטינין

אי ספיקת כבד

מומלץ להתאים מינון קפדני לחולים עם ליקוי בכבד קל (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2). Ranexa היא התווית בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור (ראה סעיפים 4.3 ו- 5.2).

אזרחים ותיקים

יש לנקוט משנה זהירות בהתאמת המינון בחולים קשישים (ראה סעיף 4.4). החשיפה לרנולזין עלולה לעלות בקרב קשישים עקב ירידה הקשורה לגיל בתפקוד הכליות (ראה סעיף 5.2). שכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר בקרב קשישים ( ראה סעיף 4.8).

חולים הסובלים מתת משקל

שכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר בקרב חולים הסובלים מעודף משקל (≤ 60 ק"ג). יש לנקוט משנה זהירות בהתאמת המינון בחולים הסובלים מעודף משקל (ראה סעיפים 4.4, 4.8 ו -5.2).

אי ספיקת לב (SCC)

יש לנקוט משנה זהירות בהתאמת המינון בחולים עם SCC בינוני או חמור (NYHA class III-IV) (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של Ranexa בילדים מתחת לגיל 18 לא נקבעו.

אין נתונים זמינים.

שיטת ניהול

יש לבלוע את טבליות Ranexa בשלמותן, מבלי לרסק אותן, לשבור אותן או ללעוס אותן. ניתן ליטול אותם עם או בלי אוכל.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

אי ספיקת כליות חמורה (פינוי קריאטינין

ליקוי בכבד בינוני או חמור (ראה סעיפים 4.2 ו -5.2).

ניהול מקביל של מעכבי CYP3A4 חזקים (למשל itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, מעכבי פרוטאז HIV, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5).

ניהול מקביל של מחלקה Ia (למשל quinidine) או תרופות אנטי -קצביות מסוג III (למשל dofetilide, sotalol) מלבד amiodarone.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

יש לנקוט משנה זהירות בעת רישום או הגדלת המינון של רנולזין בחולים בהם "צפויה חשיפה גבוהה יותר:"

• ניהול במקביל של מעכבי CYP3A4 מתונים (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5)

• ניהול מקביל של מעכבי P-gp (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5)

• אי ספיקת כבד קלה (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2)

• אי ספיקת כליות קלה או בינונית (פינוי קריאטינין של 30-80 מ"ל / דקה) (ראה סעיפים 4.2, 4.8 ו -5.2).

• חולים מבוגרים (ראה סעיפים 4.2, 4.8 ו -5.2)

• חולים הסובלים מתת משקל (≤ 60 ק"ג) (ראה סעיפים 4.2, 4.8 ו -5.2).

• חולים עם SCC בינוני או חמור (NYHA בכיתה III-IV) (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2).

עלייה נוספת בחשיפה צפויה בחולים עם יותר מאחד הגורמים הנ"ל. סביר להניח שתתרחש תופעות לוואי תלויות מינון. יש צורך במעקב תדיר אחר אירועים אם משתמשים ב- Ranexa בחולים שיש להם שילוב של כמה מהגורמים הנ"ל. יש להפחית את המינון, ואם יש צורך להפסיק את הטיפול.

הסיכון לחשיפה מוגברת המובילה לתופעות לוואי בתת -קבוצות שונות אלה גבוה יותר בחולים עם פעילות לקויה של CYP2D6 (מטבוליזם ירוד, ML) מאשר בנבדקים עם מטבוליזים טובים של CYP2D6 (מטבוליזם נרחב, MR). (ראה סעיף 5.2). אמצעי הזהירות לעיל. מבוססים על הסיכון המדווח לחולה CYP2D6 ML, ונדרשים כאשר מצב CYP2D6 אינו ידוע. בחולים עם מצבי CYP2D6 MR אמצעי זהירות אלה פחות נחוצים. מטופל CYP2D6 נקבע, למשל על ידי גנוטיפ, או שהוא כבר ידוע בשם MR , Ranexa ניתן להשתמש בזהירות בחולים עם שילוב של מספר גורמי הסיכון לעיל.

הארכת QT

ניתוח אוכלוסייה של נתונים מאוגדים של חולים ומתנדבים בריאים הראה כי אומדן העקומה של היחס בין ריכוז הפלזמה ל- QTc היה 2.4 אלפיות השנייה ל -1000 ננוגרם למ"ל, בערך שווה לעלייה של 2. -7 אלפיות השנייה לטווח ריכוז הפלזמה. תואם 500-1000 מ"ג רנולזין פעמיים ביום. לכן יש לנקוט משנה זהירות בטיפול בחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של תסמונת QT ארוכה מולדת, חולים עם הארכה של מרווח QT נרכש וחולים שטופלו בתרופות המשפיעות על מרווח QTc (ראו גם סעיף 4.5).

אינטראקציות בין תרופות

יעילות ירודה צפויה כאשר הוא מנוהל במקביל למעוררי CYP3A4. אין להשתמש ב- Ranexa בחולים שטופלו בממריצים CYP3A4 (למשל rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, wort John St.) (ראה סעיף 4.5).

אי ספיקת כליות

תפקוד הכליות יורד עם הגיל ולכן חשוב לעקוב אחר תפקוד הכליות במרווחי זמן קבועים במהלך הטיפול ברנולזין (ראה סעיפים 4.2, 4.3, 4.8 ו -5.2).

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

השפעות של תרופות רפואיות אחרות על רנולזין

מעכבי CYP3A4 או P-gp

רנאלאזין הוא מצע של ציטוכרום CYP3A4. מעכבי CYP3A4 מעלים את ריכוזי הפלזמה של רנולזין. כאשר ריכוזי הפלזמה עולים, הסיכון לתופעות לוואי הקשורות למינון (למשל בחילה, סחרחורת) עשוי אף הוא לעלות. טיפול במקביל בקטוקונזול 200 מ"ג פעמיים ביום הגדיל את ה- AUC של ranolazine פי 3.0- 3.9 פעמים במהלך הטיפול. השילוב של ranolazine עם מעכבי CYP3A4 חזקים (למשל itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, מעכבי פרוטאז HIV, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) הוא התווית (ראה סעיף 4.3). מיץ אשכוליות הוא גם מעכב חזק של CYP3A4.

Diltiazem, מעכב CYP3A4 בעל עוצמה בינונית, במינונים שנעים בין 180 ל- 360 מ"ג פעם ביום גורם לעלייה תלויה במינון בריכוז ממוצע של יציבות רנולזין של 1.5 עד 2.4 פעמים. בחולים שטופלו ב- diltiazem ובמעכבי CYP3A4 בעלי עוצמה בינונית אחרת, כגון אריתרומיצין או fluconazole, מומלץ להתאים את מינון Ranexa בזהירות. ייתכן שיהיה צורך להפחית את מינון Ranexa (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

Ranolazine הוא מצע ל- P-gp. מעכבי P-gp כגון ציקלוספורין או וראפמיל מעלים את רמות הפלזמה של רנולזין. Verapamil, במינון של 120 מ"ג שלוש פעמים ביום, מגביר את ריכוז הרנולזין במצב יציב פי 2.2. התאמת מינון קפדנית של Ranexa מומלצת בחולים שטופלו במעכבי P-gp. ייתכן שיהיה צורך להפחית את מינון Ranexa (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

מעוררי CYP3A4

ריפמפיצין במינון של 600 מ"ג פעם ביום מפחית ריכוזי רנולזין במצב יציב בכ -95%. יש להימנע מטיפול ב- Ranexa במהלך מתן תמריצים מסוג CYP3A4 (למשל rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, wort John St.) (ראה סעיף 4.4).

מעכבי CYP2D6

רנולאזין מטבוליזם חלקית על ידי CYP2D6 ולכן מעכבים של אנזים זה עשויים להגדיל את ריכוזי הפלזמה של התרופה. פרוקסטין, מעכב חזק של CYP2D6, במינון של 20 מ"ג פעם ביום הגביר את ריכוז הפלזמה של רנולזין במצב יציב במינון של 1000 מ"ג פעמיים ביום בממוצע פי 1.2. אין צורך בהתאמות המינון. ברמת המינון של 500 מ"ג פעמיים ביום, מתן טיפול מקביל של מעכב CYP2D6 חזק עלול לגרום לעלייה ב- AUC של ranolazine בכ -62%.

השפעות רנולזין על מוצרי תרופות אחרים

רנאלאזין הוא מעכב בינוני / חזק של P-gp ומעכב קל של CYP3A4 ועשוי להגדיל את ריכוזי הפלזמה של מצעי P-gp או CYP3A4. ניתן להגדיל את חלוקת הרקמות של תרופות הנישאות על ידי P-gp.

יתכן שתידרש התאמת מינון של מצעים רגישים ל- CYP3A4 (למשל סימבסטסטטין, לובסטטין) ומצעים רגישים ל- CYP3A4 עם אינדקס טיפולי צר (למשל ציקלוספורין, טקרולימוס, סירולימוס, איוורולימוס), מכיוון ש- RANEXA עשוי להגדיל את ריכוז הפלזמה של תרופות אלו.

בהתבסס על הנתונים הזמינים, נראה שרנולזין הוא מעכב קל של CYP2D6. Ranexa 750 מ"ג פעמיים ביום מגביר את ריכוז הפלזמה של מטופרולול פי 1.8. לכן, החשיפה למטרופולול או מצעים אחרים של CYP2D6 (למשל פרופפנון ופלצניד או, במידה פחותה, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ואנטי פסיכוטיות) עשויה להיות מוגברת במהלך מתן טיפול מקביל עם רנאקסה וייתכן שיידרש מינונים נמוכים יותר של תרופות אלו.

היכולת המעכבת של CYP2B6 לא הוערכה. יש להיזהר במהלך ניהול משותף עם מצעים של CYP2B6 (למשל בופרופיון, efavirenz, ציקלופוספמיד).

דיגוקסין

דווח על עלייה ממוצעת פי 1.5 בריכוזי הדיגוקסין בפלזמה לאחר מתן רלקה ודיגוקסין במקביל. כתוצאה מכך, יש צורך במעקב אחר רמות הדיגוקסין לאחר תחילת וסיום הטיפול ב- Ranexa.

סימבסטטין

חילוף החומרים והפינוי של סימבסטטין תלויים מאוד ב- CYP3A4. Ranexa 1000 מ"ג פעמיים ביום הגדילו את ריכוזי הפלזמה של סימבסטטין כלקטון וכחומצה פי 2. רבדומיוליזה נקשרה למינונים גבוהים של סימבסטטין ומקרים של רבדומיוליזה נצפו בחולים שקיבלו רנאקסה וסימבסטטין לאחר ניסיון שיווק. הגבל את המינון של סימבסטטין ל -20 מ"ג פעם ביום בחולים הנוטלים רנאקסה בכל מינון.

אטורבסטטין

Ranexa 1000 מ"ג פעמיים ביום הגדילה את Cmax ו- AUC של atorvastatin 80 מ"ג פעם ביום פי 1.4 ו -1.3, בהתאמה, ושינתה את Cmax ו- AUC של מטבוליטים atorvastatin בפחות מ -35%. במקרה של מתן רלקה במקביל, מומלץ להגביל את מינון האטורבסטטין ולבצע ניטור קליני מתאים.

במקרה של מתן טיפול מקביל ל- Ranexa מומלץ להגביל את מינון הסטטינים האחרים שעוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4 (למשל Lovastatin).

Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, everolimus

ריכוז פלזמה מוגבר של tacrolimus, מצע CYP3A4, נצפו בחולים לאחר מתן רנולזין. מומלץ לעקוב אחר רמות טקרולימוס בדם במהלך מתן שיתוף של Ranexa ו- tacrolimus ולהתאים את המינון של tacrolimus בהתאם. זה מומלץ גם במקרה של מצעים אחרים של CYP3A4 עם אינדקס טיפולי צר (למשל ציקלוספורין, סירולימוס, איוורולימוס).

תרופות המועברות על ידי OCT2 (קרטון טרנספורטר -2): חשיפה לפלזמה של מטפורמין (1000 מ"ג פעמיים ביום) גדלה פי 1.4 ו -1.8 בקרב נבדקים הסובלים מסוכרת מסוג 2 במקרה של מתן טיפול מקביל של RANEXA 500 מ"ג ו -1000 מ"ג. פעמיים ביום, בהתאמה. חשיפה של מצעים אחרים של OCT2 - למשל פינדולול וורניקלין - יכולה להיות מושפעת במידה דומה.

קיים סיכון תיאורטי כי טיפול במקביל עם רנולזין ותרופות אחרות המאריכות את מרווח ה- QTc יגרמו לאינטראקציה פרמקודינמית, ותגדיל את הסיכון להפרעות קצב חדריות אפשריות. תרופות אלה כוללות כמה אנטי -היסטמינים, כגון טרפנאדין, אסטמיזול או מיזולסטין, תרופות אנטי -קצביות מסוימות, כגון קינידין, דיסופירמיד או פרוקאינאמיד, אריתרומיצין ותרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, כגון אימיפרמין, דוקספין או אמיטריפטילין.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

אין נתונים מספקים על השימוש ברנולזין בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים אינם מספיקים להראות השפעות על הריון והתפתחות עוברית / עוברית (ראה סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע. אין להשתמש ב- Ranexa במהלך ההריון אלא אם כן הכרחי בעליל.

זמן האכלה

לא ידוע אם ranolazine מופרש בחלב האדם. הפרשת רנולזין בחלב לא נחקרה בבעלי חיים. אין להשתמש ב- Ranexa במהלך ההנקה.

פוריות

בבעלי חיים, מחקרי רבייה לא הצביעו על השפעות שליליות על הפוריות (ראה סעיף 5.3). ההשפעה של רנולזין על פוריות האדם אינה ידועה.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות של Ranexa על יכולת הנהיגה וההתנהגות במכונות. שימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

תופעות הלוואי בחולים הנוטלים Ranexa הן בדרך כלל קלות או מתונות ולעתים קרובות מתפתחות תוך שבועיים הראשונים של הטיפול. הם דווחו בתוכנית הפיתוח הקליני שלב III, שכללו בסך הכל 1030 חולים עם אנגינה כרונית שטופלו ב- Ranexa.

להלן רשימה של תופעות לוואי הנחשבות לפחות קשורות לטיפול, המסווגות לפי מערכת, איבר ותדירות מוחלטת. תדרים מוגדרים כנפוצים מאוד (≥ 1/10), שכיחים (≥ 1/100,

מטבוליזם והפרעות תזונה

נָדִיר: אנורקסיה, ירידה בתיאבון, התייבשות.

הפרעות פסיכיאטריות

נָדִיר: חרדה, נדודי שינה, בלבול, הזיות.

נָדִיר: אִי הִתמַצְאוּת.

הפרעות במערכת העצבים

מְשׁוּתָף: סחרחורת, כאב ראש.

נָדִיר: עייפות, סינקופה, היפואתזיה, ישנוניות, רעד, סחרחורת יציבה, paresthesia.

נָדִיר: אמנזיה, ירידה ברמת ההכרה, אובדן הכרה, תיאום לא תקין, הליכה לא תקינה, פארוזמיה.

הפרעות בעיניים

נָדִיר: ראייה מטושטשת, הפרעה בראייה, דיפלופיה.

הפרעות אוזניים ומבוך

נָדִיר: ורטיגו, טינטון.

נָדִיר: לקות שמיעה.

פתולוגיות כלי דם

נָדִיר: גלי חום, לחץ דם נמוך.

נָדִיר: קר בגפיים, לחץ דם אורתוסטטי.

הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal

נָדִיר: קוצר נשימה, שיעול, אפיסטקסיס.

נָדִיר: לחץ בגרון.

הפרעות במערכת העיכול

מְשׁוּתָף: עצירות, הקאות, בחילות.

נָדִיר: כאבי בטן, יובש בפה, הפרעות בעיכול, גזים, אי נוחות בבטן.

נָדִיר: דלקת בלבלב, דואודניטיס שחיקת, היפסטזיה אוראלית.

הפרעות עור ורקמות תת עוריות

נָדִיר: גירוד, הזעת יתר.

נָדִיר: אנגיואדמה, דרמטיטיס אלרגי, אורטיקריה, זיעה קרה, פריחה.

הפרעות שריר ושלד וחיבור

נָדִיר: כאבים בגפיים, התכווצויות שרירים, נפיחות במפרקים.

הפרעות בכליות ובשתן

נָדִיר: דיסוריה, המטוריה, כרומטוריה.

נָדִיר: אי ספיקת כליות חריפה, שימור שתן.

מחלות של מערכת הרבייה והשד

נָדִיר: זיקפה.

הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול

מְשׁוּתָף: אסתניה.

נָדִיר: עייפות, בצקת היקפית.

בדיקות אבחון

נָדִיר: עלייה בקריאטינין בדם, עלייה בחנקן אוריאה בדם, מרווח QT מתוקן מתמשך, עליה במספר טסיות או תאי דם לבנים, ירידה במשקל.

נָדִיר: העלאת אנזימי הכבד.

פרופיל תופעות הלוואי היה בדרך כלל דומה במחקר MERLIN-TIMI 36. דווח על אי ספיקת כליות חריפה גם במחקר ארוך טווח זה, עם שכיחות של פחות מ -1% הן ברנולזין והן בחולים שטופלו בפלסבו. הערכות של חולים שעשויים להיחשב בסיכון הגבוה ביותר לתופעות לוואי במהלך טיפול בתרופות אנטי -אנגינאליות אחרות, כגון חולי סוכרת, חולי אי ספיקת לב מסוג I ו- II, או עם מחלות חסימות בדרכי הנשימה אישרו כי מצבים אלה אינם קשורים לעלייה משמעותית קלינית בשכיחות אירועים שליליים.

חולים קשישים, עם אי ספיקת כליות או תת משקל

באופן כללי, תופעות לוואי התרחשו בתדירות גבוהה יותר בקרב חולים קשישים ובקרב חולים עם אי ספיקת כליות; עם זאת, סוג האירועים בתת -קבוצות אלה היה דומה לזה שנצפה באוכלוסייה הכללית. בין האירועים הנפוצים ביותר, הדברים הבאים התרחשו עם Ranexa (תדרים מתוקנים לעומת פלסבו) בתדירות גבוהה יותר בקרב חולים מבוגרים (75 שנים) מאשר בחולים צעירים יותר (

בחולים עם ליקוי כלייתי קל או בינוני (פינוי קריאטינין 30-80 מ"ל / דקה) בהשוואה לחולים עם תפקוד כלייתי תקין (פינוי קריאטינין> 80 מ"ל לדקה), האירועים הנפוצים ביותר, תדרים המתוקנים בהשוואה לפלסבו, כוללים: עצירות (8% מול 4%), סחרחורת (7% מול 5%) ובחילה (4% מול 2%).

באופן כללי, סוג ותדירות תופעות הלוואי שדווחו על ידי חולים עם משקל גוף נמוך (≤ 60 ק"ג) היו דומים לאלה של חולים עם משקל גוף גבוה יותר (> 60 ק"ג); עם זאת, התדרים המתוקנים של פלסבו של תופעות הלוואי השכיחות הבאות היו גבוהים יותר בחולים במשקל נמוך מאשר בחולים במשקל כבד יותר: בחילה (14% מול 2%), הקאות (6% מול 1%), ויתר לחץ דם (4% לעומת 2%).

תוצאות מעבדה

נצפו עליות הפיכות קטנות ברמות הקריאטינין בסרום ללא רלוונטיות קלינית בנבדקים בריאים ובמטופלים שטופלו ב- Ranexa, ללא רעילות כלייתית קשורה. מחקר על תפקוד הכליות בקרב מתנדבים בריאים הוכיח ירידה בפינוי קריאטינין מבלי לשנות את קצב הסינון הגלומרולרי, התואם את עיכוב הפרשת הקריאטינין באבוביות הכליות.

04.9 מנת יתר

במחקר סבילות בעל פה במינון גבוה בחולים עם אנגינה, שכיחות הסחרחורת, הבחילות וההקאות עלתה באופן תלוי במינון. בנוסף לאירועים שליליים אלה, במחקר עם מנת יתר תוך ורידי במתנדבים בריאים. דיפלופיה, עייפות וסינקופה. נצפו במקרה של מנת יתר, יש לעקוב אחר המטופל באופן קפדני ולתת לו טיפול סימפטומטי ותומך.

כ -62% מהרנולזין נקשרים לחלבוני פלזמה ולכן אין סביר שפינוי מלא על ידי המודיאליזה.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תכשירי לב אחרים, קוד ATC: C01EB18

מנגנון הפעולה

מנגנון הפעולה של רנולאזין אינו ידוע ברובו. חלק מההשפעות האנטי -אנגינליות של רנולאזין עלולות לנבוע מעיכוב זרם נתרן מאוחר בתאי הלב, דבר שיפחית את הצטברות הנתרן התוך -תאית וכתוצאה מכך יוריד עומס יתר של התא בסידן על ידי הפחתת זרם הנתרן המאוחר, רנולזין. סבורים כי היא מפחיתה את חוסר האיזון היוני התאי תוך איסכמיה. יש להניח כי הפחתה זו בעומס יתר של סידן תוך תאי משפרת את הרפיה של שריר הלב ולכן מובילה לקשיחות פחותה של החדר השמאלי בדיאסטולה. עדות קלינית לעיכוב זרם נתרן מאוחר על ידי רנולאזין ניתנת על ידי מחקר פתוח בחמישה חולים עם תסמונת QT ארוכה (LQT3 עם מוטציית גנים SCN5A δKPQ) המראים קיצור משמעותי של מרווח QTc ושיפור הרפיה דיאסטולית.

תופעות אלה אינן קשורות לשינויים בקצב הלב או בלחץ הדם, או בהרחבת כלי דם.

השפעות פרמקודינמיות

השפעות המודינמיות

הפחתה מינימלית בדופק הממוצע (פעימות לדקה) ולחץ הדם הסיסטולי הממוצע (

השפעות אלקטרוקרדיוגרפיות

מינון וריכוז פלזמה הקשורים להארכות מרווח QTc (כ -6 אלפיות השנייה עם 1000 מ"ג פעמיים ביום), הפחתה במשרעת גלי T ובמקרים מסוימים גלי T מחורצים נצפו בחולים שטופלו ב- Ranexa. סבור כי השפעות אלה של רנולזין על אלקטרוקרדיוגרמה על פני השטח כתוצאה מעיכוב זרם תיקון האשלגן המהיר, המאריך את פוטנציאל הפעולה החדר, ועיכוב זרם הנתרן המאוחר, המקצר את חדר הפוטנציאל לפעולה. ניתוח אוכלוסייה של נתונים משולבים מ -1308 חולים ומתנדבים בריאים הראה עלייה ממוצעת ב- QTc מתחילת המחקר של 2.4 אלפיות השנייה לריכוז רנולזין פלזמה של 1000 ננוגרם / מ"ל. ערך זה עולה בקנה אחד עם נתוני ניסוי קליני מרכזי שבהם ממוצעים של שינויים מההתחלה ב- QTcF (תיקון Fridericia) לאחר מינונים הנעים בין 500 ל 750 מ"ג פעמיים ביום היו 1.9 ו -4.9 אלפיות השנייה, בהתאמה השיפוע גבוה יותר בחולים עם אי ספיקת כבד משמעותית מבחינה קלינית.

במחקר תוצאה גדול (MERLIN-TIMI 36) של 6,560 חולים עם ACS UA / NSTEMI, לא היה הבדל בין Ranexa לפלסבו בסיכון לתמותה מכל הסיבות (רנולזין בסיכון יחסי: פלצבו 0.99), מוות לבבי פתאומי (יחסי סיכון ranolazine: פלצבו 0.87) או בתדירות של הפרעות קצב סימפטומטיות מתועדות (3.0% מול 3.1%).

במחקר MERLIN-TIMI 36, לא נצפו השפעות פרו-קצב אצל 3162 מטופלים שטופלו ב- Ranexa בהתבסס על ניטור הולטר בן 7 ימים. שכיחות הפרעות הקצב הייתה נמוכה משמעותית בחולים שטופלו ב- Ranexa (80%) בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו (87%), כולל טכיקרדיה חדרית ≥ 8 פעימות (5%מול 8%).

יעילות ובטיחות קלינית

מחקרים קליניים הראו את היעילות והבטיחות של Ranexa בטיפול בחולים עם אנגינה כרונית, לבד או כאשר התועלת המתקבלת בתרופות אנטי אנגינליות אחרות לא הייתה מיטבית.

במחקר ה- CARISA המרכזי נוספה Ranexa לטיפול באטנולול 50 מ"ג ליום, אמלודיפין 5 מ"ג ליום או דילטיאזם 180 מ"ג ליום. שמונה מאות ועשרים ושלושה חולים (23% נשים) חולקו באקראי ל- 750 מ"ג פעמיים ביום או 1000 מ"ג פעמיים ביום Ranexa או פלסבו למשך 12 שבועות. בשתי המינונים, Ranexa, המשמשת כטיפול תוסף, הייתה יעילה יותר מאשר פלסבו בהארכת משך האימון בנקודת השוקת עד 12 שבועות, אך לא היו הבדלים בין משך האימון בין שתי המינונים. (24 שניות לעומת פלסבו ; p ≤ 0.03).

Ranexa הביאה לירידה משמעותית במספר התקפי אנגינה בשבוע ולצריכה של ניטרוגליצרין בעל פעילות מהירה בהשוואה לפלסבו. במהלך הטיפול לא התפתחה סובלנות לרנולזין ולא נצפתה עלייה חזרה בהתקפי אנגינה לאחר הפסקת טיפול פתאומית. ברמת המינון של 1000 מ"ג פעמיים ביום השיפור במשך הפעילות הגופנית בנשים היה כ -33% מהשיפור בגברים. עם זאת, גברים ונשים חוו הפחתה דומה בתדירות התקפי אנגינה וצריכת ניטרוגליצרין. בהתחשב בתופעות לוואי תלויות במינון ויעילות דומה עם 750 ו -1000 מ"ג פעמיים ביום, מומלץ מינון מרבי של 750 מ"ג פעמיים ביום.

במחקר שני, הנקרא ERICA, נוספה Ranexa לטיפול ב- 10 מ"ג ליום אמלודיפין (המינון המרבי המצוין). חמש מאות שישים וחמישה חולים חולקו באקראי לטיפול ראשוני ב- Ranexa במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום או עם פלסבו למשך שבוע אחד, ולאחר מכן 6 שבועות של טיפול ב- Ranexa במינון של 1000 מ"ג פעמיים ביום או עם פלסבו, ב- בנוסף לטיפול במקביל עם 10 מ"ג ליום אמלודיפין. בנוסף, 45% מאוכלוסיית המחקר נטלו גם חנקות ארוכות טווח. Ranexa הביאה לירידה משמעותית במספר התקפי אנגינה בשבוע (p = 0.028) ובצריכה של ניטרוגליצרין מהיר (p = 0.014) בהשוואה לפלסבו. המספר הממוצע של התקפי אנגינה ושל טבליות ניטרוגליצרין שנצרכו שניהם ירד לכשבוע בשבוע.

במחקר העיקרי לאיתור מינון, הנקרא MARISA, נעשה שימוש ברנולזין לבד. מאה תשעים ואחד חולים חולקו באקראי לטיפול ב- Ranexa במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום, 1000 מ"ג פעמיים ביום, 1500 מ"ג פעמיים ביום והפלסבו המקביל, במשך שבוע אחד כל אחד, בהצלבה. Ranexa היה עדיף משמעותית על פלסבו בהארכת משך האימון, זמן עד תעוקת חזה וזמן לדיכאון קטע ST 1 מ"מ בכל המינונים שנחקרו; נמצא מתאם בין מינון לתגובה. השיפור במשך האימון היה מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלצבו בשלוש המינונים של רנולזין, מ -24 שניות עם 500 מ"ג פעמיים ביום ל -46 שניות עם 1500 מ"ג פעמיים ביום, המראה תגובה הקשורה למינון. במחקר זה משך הפעילות המרבי. הושגה בקבוצת 1500 מ"ג; עם זאת, הדבר הוביל לעלייה מופרזת בהשפעות לא רצויות, ולכן המינון של 1500 מ"ג לא נבדק עוד יותר.

במחקר תוצאה גדול (MERLIN-TIMI 36), בקרב 6,560 חולים עם ACS UA / NSTEMI לא היה הבדל בסיכון לתמותה מכל סיבה (רנולזין בסיכון יחסי: פלצבו 0.99), מוות פתאומי בלב (רנולזין יחסית לסיכון: פלסבו 0.87) או בתדירות של הפרעות קצב סימפטומטיות מתועדות (3.0% לעומת 3.1%) בין Ranexa ובין פלסבו, כאשר מתווספות לטיפול רפואי סטנדרטי (חוסמי בטא, חוסמי תעלות סידן, חנקות, חומרים נוגדי טסיות, חומרים להורדת שומנים ומעכבי ACE) . במחקר MERLIN-TIMI 36, לכמחצית מהחולים הייתה היסטוריה של אנגינה.התוצאות הראו כי משך הפעילות הגופנית היה ארוך יותר ב -31 שניות בחולים הנוטלים רנולזין מאשר בחולים שקיבלו פלסבו (p = 0.002). שאלון אנגינה בסיאטל הוכיח השפעות משמעותיות על מספר היבטים, כולל תדירות אנגינה (עמ '

בניסויים קליניים מבוקרים, לא-קווקזים יוצגו בשיעור מוגבל, כך שלא ניתן להסיק מסקנות לגבי יעילות ובטיחות בקטגוריה זו של מטופלים.

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

לאחר מתן אוראלי, בדרך כלל נצפים ריכוז שיא של Ranexa (Cmax) בין 2-6 שעות זה לזה. מצב יציב מושג בדרך כלל תוך 3 ימים עם מתן פעמיים ביום.

קְלִיטָה

לאחר מתן אוראלי של טבליות רנולזין בשחרור מיידי, הזמינות הביולוגית הממוצעת הייתה בין 35 ל -50%, עם "שונות בין-אינדיבידואלית רחבה." החשיפה לרנאקסה עולה יותר מאשר במינון. על ידי הגדלת המינון מ -500 מ"ג ל -1000 מ"ג פעמיים ביום, ה- AUC במצב יציב עלה פי 2.5-3. במחקר פרמקוקינטי בקרב מתנדבים בריאים, לאחר מתן 500 מ"ג פעמיים ביום ממוצע ה- Cmax במצב יציב היה 1770 (SD 1040) ng בממוצע / mL ו- AUC0-12 במצב יציב בממוצע 13,700 (SD 8290) ng xh / mL. מזון אינו משפיע על קצב והיקף הספיגה של רנולזין.

הפצה

כ -62% מהרנולזין נקשרים לחלבוני פלזמה, בעיקר לגליקופרוטאין חומצת אלפא -1, ובחלשות לאלבומין. נפח ההפצה הממוצע של מצב יציב (Vss) הוא כ -180 ליטר.

חיסול

Ranolazine מסולק בעיקר על ידי חילוף חומרים. פחות מ -5% מהמינון מופרש ללא שינוי בשתן ובצואה.לאחר מתן אוראלי של מנה אחת של 500 מ"ג [14C] -רנולאזין למתנדבים בריאים, 73% מהקרינה נלקחה בשתן ו -25% בצואה.

הפינוי של רנולזין תלוי במינון ויורד ככל שהוא "עולה". מחצית החיים של חיסול לאחר מתן תוך ורידי היא כ 2-3 שעות. מחצית החיים הטרמינלית במצב יציב לאחר מתן רנולזין דרך הפה היא כ -7 שעות, מכיוון שהחיסול מוגבל בשיעור הקליטה.

ביו טרנספורמציה

רנולאזין מטבוליזם במהירות ובהרחבה. אצל צעירים בריאים, ranolazine מהווה כ -13% מהרדיואקטיביות בפלזמה לאחר מתן אוראלי יחיד של 500 מ"ג [14C] -ranolazine. בבני אדם, מספר מטבוליטים זוהו בפלזמה, שתן (יותר מ -100) וצואה. 14 דרכים עיקריות זוהו, מהן החשובות ביותר הן O-demethylation ו- N-dealkylation. בַּמַבחֵנָה מחקרים במיקרוזומים של הכבד האנושי מצביעים על כך שרנולזין מטבוליזם בעיקר על ידי CYP3A4, אך גם על ידי CYP2D6. במינון של 500 מ"ג פעמיים ביום, נבדקים עם פעילות לקויה של CYP2D6 (מטבוליזם ירוד, ML) דיווחו על AUC גבוה ב -62% מהנבדקים עם מטבוליזים טובים של CYP2D6 (מטבוליזם נרחב, MR). ההבדל המקביל במינון של 1000 מ"ג פעמיים ביום היה 25 %.

אוכלוסיות חולים מיוחדות

ההשפעה של מספר גורמים על הפרמקוקינטיקה של רנולזין נחקרה בהערכה פרמקוקינטית של אוכלוסייה בקרב 928 חולים עם אנגינה ונבדקים בריאים.

סוּג: מגדר לא הראה השפעות קליניות רלוונטיות על פרמטרים פרמקוקינטיים.

מטופלים מבוגרים: גיל כשלעצמו לא הראה השפעות קליניות רלוונטיות על פרמטרים פרמקוקינטיים, אולם חשיפה לרנולזין עלולה לעלות בקרב קשישים עקב ירידה הקשורה לגיל בתפקוד הכליות.

משקל גוף: בהשוואה לנבדקים במשקל גוף של 70 ק"ג, החשיפה הוערכה כפי 1.4 בערך בנבדקים עם משקל גוף של 40 ק"ג.

SCC: ב- NYHA בכיתה III ו- IV SCC, ריכוזי הפלזמה נאמדו בכ -1.3 פעמים בערך.

אי ספיקת כליות: במחקר שהעריך את ההשפעה של תפקוד הכליות על הפרמקוקינטיקה של רנולזין, ה- AUC של רנולזין היה בממוצע גבוה פי 1.7-2 בנבדקים עם ליקוי כלייתי קל, בינוני וחמור בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כליות תקין. נצפתה "שונות בין -אינדיבידואלית גדולה" ב- AUC בנבדקים עם אי ספיקת כליות. ה- AUC של מטבוליטים עלה עם ירידה בתפקוד הכליות.

באנליזה הפרמקוקינטית של האוכלוסייה עלתה פי 1.2 בחשיפה לרנולזין בנבדקים עם ליקוי בינוני (פינוי קריאטינין של 40 מ"ל לדקה). בנבדקים עם אי ספיקת כליות חמורה (פינוי קריאטינין של 10-30 מ"ל לדקה) נאמד עלייה של 1.3 עד 1.8 פעמים בחשיפה לרנולזין.

השפעת הדיאליזה על הפרמקוקינטיקה של רנולזין לא הוערכה.

אי ספיקת כבד: הפרמקוקינטיקה של רנולזין הוערכה בחולים עם ליקוי כבד קל או בינוני. אין נתונים זמינים בחולים עם ליקוי כבד חמור. AUC של רנולזין לא השתנה בחולים עם ליקוי בכבד קל אך גדל פי 1.8 בחולים עם ליקוי בינוני. הארכת QT הייתה בולטת יותר בחולים אלה.

אוכלוסיית ילדים: הפרמטרים הפרמקוקינטיים של רנולזין לא נחקרו באוכלוסיית הילדים (

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

תגובות שליליות שלא נצפו במחקרים קליניים אך נמצאו בבעלי חיים ברמות הדומות לאלה של חשיפה קלינית הן כדלקמן: אצל חולדות וכלבים, רנולזין היה קשור לעוויתות ולתמותה מוגברת בריכוז פלזמה פי 3. מָנָה.

מחקרי רעילות כרוניים בחולדות הראו כי הטיפול קשור לשינויים באדרנל, לחשיפות מעט גבוהות יותר מאלו שנצפו בחולים. השפעה זו קשורה לעלייה בריכוזי הכולסטרול בפלסמה. באדם לא זוהו שינויים או השפעות דומות על הציר האדרנוקורטיקלי.

במחקרי סרטן לטווח ארוך עם מינונים של רנולזין עד 50 מ"ג / ק"ג / יום (150 מ"ג / מ"ר / יום) בעכברים ועד 150 מ"ג / ק"ג / יום (900 מ"ג / מ"ר / יום) בחולדות אינם עלייה משמעותית נצפתה שכיחות סרטן מכל סוג שהוא. במונחים של מ"ג / מ"ר מינונים אלה הם בהתאמה 0.1 ו -0.8 פעמים מהמינון המקסימלי המומלץ לאדם של 2 גרם ומייצגים את המינונים המרביים שנסבלים בבני אדם. מינים אלה.

סימנים של רעילות עוברית ואימהית, אך לא של טרטוגניות, נצפו עם מינונים של רנולזין עד 400 מ"ג / ק"ג / יום (2400 מ"ג / מ"ר / יום) בחולדות ועד 150 מ"ג / ק"ג ליום (1800 מ"ג ליום) . m2 / day) בארנב. מינונים אלה תואמים 2.7 ופי 2 מהמינון המקסימלי המומלץ לאדם, בהתאמה.

מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות של רנולזין על פוריות הגבר או הנקבה.