הנתונים האפידמיולוגיים כרגע אומרים כי: SARS-CoV-2 קיים בלמעלה מ -200 מדינות בעולם, כ -113 מיליון בני אדם חלו ב- COVID-19 ברחבי העולם (פברואר 2021) ומתוכם, לא 2.5 מיליון מת.
SARS-CoV-2 הוא וירוס הפוגע בעיקר בדרכי הנשימה, וגורם לתסמינים כגון שיעול, הצטננות, חום ובמקרים חמורים קשיי נשימה; אולם לפעמים הוא יכול לגרום לדלקת מערכתית ולגרום לאלח דם, לאי ספיקת לב ולתפקוד לקוי של איברים מרובים.
זיהום SARS-CoV-2 מסוכן במיוחד לאנשים מעל גיל 60, לאנשים הסובלים ממחלות כרוניות (למשל: סוכרת, מחלת עורקים כליליים) ולאנשים המטופלים בתרופות מדכאות מערכת החיסון (למשל: כימותרפיה, דימויי חיסון).
מאמר זה נועד לנתח את המבנה, הגנום והחלבונים של SARS-CoV-2, ולספק מידע בסיסי הקשור לפתוגנזה של הנגיף.
למידע נוסף: SARS-CoV-2: כיצד לזהות את התסמינים הראשונים ומה לעשות , SARS-CoV-2 הוא וירוס RNA חד-גדילי חיובי עם pericapsid (או מַעֲטָפָה).
הפריקפסיד הוא מעין מעטפה המונחת סביב הקפסיד של כמה וירוסים; הוא מורכב מפוספוליפידים וגליקופרוטאינים.
ל- SARS-CoV-2 יש גנום של 29,881 בסיסים חנקניים, המקודד ל -9,860 חומצות אמינו.
הגנום הזה מחולק לגנים של חלבונים מבניים וגנים של חלבונים לא מבניים.
גני החלבון המבניים מקודדים לחלבון הספייק (מקוצר ל- S), לחלבון הפריקפסיד (מקוצר ל- E, ממעטפה), לחלבון הממברנה (מקוצר ל- M) ולחלבון הנוקלאוקפסיד (מקוצר ל- N).
כפי שהשם מרמז, חלבונים מבניים משתלבים ויוצרים את המבנה של SARS-CoV-2.
הגנים לחלבונים לא מבניים, לעומת זאת, מקודדים לחלבונים, כגון הפרוטאז הדומה ל- 3-chymotrypsin, הפרוטאז הדומה לפפאין או הפולימראז RNA תלוי ה- RNA, שתפקידיו לווסת ולכוון את תהליכי השכפול. הרכבת וירוסים.
להלן תיאור של החלבונים המבניים הבודדים, תוך התמקדות בחלבון S ושל החלבונים הלא-מבניים.
האם ידעת ש ...
SARS-CoV-2 חולק כ- 82% מהגנום שלו עם וירוס ה- SARS-CoV (האחראי ל- SARS) ו- MERS-CoV (האחראי לתסמונת הנשימה במזרח התיכון).
למידע נוסף: וירוס הקורונה: מה הם? הופעת כתר (מכאן המונח "וירוס הקורונה").
משקל חלבון הספייק 180-200 קד"א (קרי קיל"דלטון) ומורכב מ -1,273 חומצות אמינו.
ספייק מורכב משני מרכיבי חומצת אמינו עיקריים, הנקראים יחידות משנה S1 (14-685) ו- S2 יחידות משנה (686-1.273):
- יחידת המשנה S1 מארחת רצף חומצות אמינו המכונה RBD (ראשי תיבות באנגלית עבור "תחום מחייב קולטן", כלומר תחום מחייב קולטן), שהוא חיוני לקשירת הנגיף לתאי המארח (כלומר האדם).
- יחידת המשנה S2, לעומת זאת, היא האתר של רצפי חומצות אמינו (פפטיד היתוך, HR1, HR2, תחום טרנסממברני ותחום ציטופלסמי), שתפקידם הסופי הוא לטובת ההיתוך וכניסת הנגיף לתאים המארחים.
במצבו המקורי (כלומר, כאשר הנגיף אינו מדביק אף אחד), חלבון הספייק הוא בצורת מבשר לא פעיל. כאשר הנגיף נתקל באורגניזם פוטנציאלי להידבק, הוא עובר מיד לצורה פעילה: הפרוטאזות של תאי המטרה מפעילות את תהליך ההפעלה (ולכן המארח עצמו מפעיל אותו!), אשר "שובר" את ספייק ויוצרים את יחידות המשנה S1 ו- S2.
כיצד פועל חלבון ספייק SARS-CoV-2
תפקודו של חלבון הדוקר SARS-CoV-2 הוא מורכב; המאמר המדובר נועד לפשט אותו ככל האפשר, כך שניתן יהיה להבין אותו על ידי הקוראים.
חלבון הדוקר הוא חיוני ליזום תהליך ההדבקה המארחת; במילים אחרות, זהו הנשק שבו משתמש הקורונה החדשה כדי לגרום לזיהום המכונה COVID-19.
ניתן לחלק את תהליך ההדבקה מונע הדוקרנים לשני שלבים:
- הקישור לתא המארח. זהו השלב שבו הנגיף תוקף ונקשר אל תאי האורגניזם שהוא ידביק לאחר מכן.
- מיזוג הקרום הנגיפי (בעצם הנגיף) עם קרום התא המארח. זהו השלב המאפשר לנגיף להיכנס לתאי האורגניזם המותקף ולהפיץ את הגנום שלו לשם.
נקשר לתאים המארחים
חלבון הספייק נקשר לתאים המארחים דרך רצף ה- RBD של יחידת המשנה S1.
מחקרים מדעיים הראו כי רצף ה- RBD נקשר לתאים המארחים באמצעות אינטראקציה עם קולטן ACE2 הממוקם על פני קרום הפלזמה של התאים עצמם.
ACE2 הוא אנזים והוא הומולוג ל- ACE, החלבון האחראי להמרת אנגיוטנסין 1-9.
בבני אדם, ACE2 נמצא בעיקר על פני קרום הפלזמה של תאי האיברים כגון ריאות, מעיים, לב וכליות.
לאחר שתת יחידת S1 נקשרת ל- ACE2, החלבון S מתחיל לשנות קונפורמציה; אירוע זה משמש לטובת שלב ההיתוך וכניסת הנגיף לתא המארח.
הקישור ל- ACE2 והשינוי הקונפורמטיבי שנוצר הם שני היבטים בסיסיים למימוש החיסון נגד SARS-CoV-2 ולהבנת מנגנוני האנטיגניות והתגובה החיסונית המיושמת על ידי המארח.
עם זאת, יש לקחת בחשבון בעיה: מוטציות בתת היחידה S1, ובמיוחד ברצף ה- RBD, יכולות לשנות את אופן התפתחות השינוי הקונפורמטיבי; כתוצאה מכך, הדבר עלול להשפיע על המאפיינים האנטיגניים ועל חיסוני היעילות (ללמוד עוד על הנושא, אנו ממליצים לקרוא את המאמר המוקדש לגרסאות של SARS-CoV-2).
פיוז'ן תא מארח
חלבון הספייק מאחד את הנגיף לתא המארח באמצעות רצפי חומצות האמינו של יחידת המשנה S2.
תהליך היתוך הנגיפים מתרחש בגל השינוי הקונפורמטיבי של חלבון S המושרה על ידי הקשר בין RBD לקולטן ACE2 המארח: השינוי בקונפורמציה של ספייק, למעשה, מקרב את הממברנה הנגיפית לקרום הפלזמה של התא המארח. עד לאינטראקציה, לאיחוד בין ממברנות ולבסוף לשילוב הנגיף המדבק.
ברגע שהגנום הנגיפי נמצא בתוך התא המארח, הנגיף מתחיל בשכפול שלו ותהליך ההדבקה יכול להיחשב כשלם.
למידע נוסף: מוטציות חלבון ספייק: גרסאות SARS-CoV-2 בשלה, כאשר חומצת הגרעין שלה (DNA או RNA) מוקפת בתוך כמוסת חלבון, הנקראת קפסיד.המחקרים בהקשר זה הראו שחלבון SARS-CoV-2 הוא וירופורין, שפעם בתא המארח, הולך להתמקם על הממברנה של מנגנון הגולגי ושל הרשתית האנדופלסמית, כדי להקל על ההרכבה והשחרור. של וירונים.
וירופורין הוא חלבון ויראלי הפועל כתעלת קרום בתוך תאי המארח.
חלבון SARS-CoV-2 דומה מאוד לזה של SARS-CoV, בעוד שיש לו כמה הבדלים מזה של MERS-CoV.
ויראלי, המכונה פרוטאזות ומיוצר מוקדם על ידי הנגיף; פרוטאזות אלה דואגות "לחתוך" את הפוליפרוטאינים בנקודות מדויקות, על מנת להוליד את החלבונים הלא מבניים היחידים.
אסטרטגיית הפוליפרוטאין (שממנה נגזרים חלבונים קטנים יותר) נפוצה מאוד בקרב וירוסים.
מעניין לציין שלפני עבודת החיתוך החלבונים שעדיין נכללים בפוליפרוטאינים אינם פעילים, לא מתפקדים; הם הופכים לתפקודיים רק לאחר התערבות הפרוטאזות והמחשוף שלהם ביחס לרשתות חומצות האמינו העיקריות.
התפקיד העיקרי של SARS-CoV-2 חלבונים לא מבניים הוא להתמודד עם שעתוק ושכפול של RNA ויראלי.
עם זאת, יש לציין כי חלבונים אלה מעורבים גם בפתוגנזה ויראלית.
פרוטאז SARS-CoV-2
שני חלבונים לא מבניים הבסיסיים ל- SARS-CoV-2 הם, ללא ספק, הפרוטאזות העוסקות ב"חתך "הפוליפרוטאינים ויצירת החלבונים השימושיים לשעתוק ושכפול של RNA ויראלי.
פרוטאזות אלה ידועות בשם פרוטאזות דמויי 3-כימוטריפסין (מקוצר ל- 3CLpro) ופרוטאזות דמויי פפאין (מקוצר ל- PLpro).
בהתחשב בכך שהחלבונים שהם יוצרים אז משמשים להפצת הזיהום במארח, הפרוטאזות המדוברות מייצגות מטרה פרמקולוגית מעניינת.
RNA פולימראז תלוי RNA
RNA פולימראז תלוי RNA הוא החלבון הלא מבני של SARS-CoV-2 החיוני לשכפול הגנום הנגיפי המיועד לווירוניות חדשות.
חלבון לא מבני זה ייצג גם יעד תרופתי אטרקטיבי.
של המארח ומנצל אותם לתרגם את הגנום שלו ל- RNA וליצור את החלבונים הדרושים לשכפול של אותו חומר גנטי ולהרכבת וירונים חדשים.בהתבסס על האמור לעיל, תפקיד מפתח בתעתיק ושכפול של RNA ויראלי שייך לחלבונים לא מבניים.
עם התעתיק והשכפול של הגנום הנגיפי, SARS-CoV-2 מתחיל להתפשט במארח, ויוזם את המחלה הזיהומית בפועל.
בשלב זה הנגיף פועל על האורגניזם המארח הן עם פעילות ציטוצידית (כלומר הורגת התאים) והן עם מנגנונים בתיווך חיסוני.
בכל הנוגע לפעילות ציטוצידית, הראיות מצביעות על כך ש- SARS-CoV-2 גורם לאפופטוזיס (מוות תאי) ולתמוגה של התא; ליתר דיוק, התברר כי הנגיף מייצר סינציטיות בתוך התא הנגוע וגורם לקרע של תאים. "מכשיר גולגי , לאחר שכפול.
באשר למנגנונים המתווכים על ידי מערכת החיסון, מחקרים הראו ש- SARS-CoV-2 מעורב הן במערכת החיסון המולדת והן בהסתגלות (נוגדנים ולימפוציטים מסוג T).
מדוע SARS-CoV-2 מדבק יותר מאשר וירוס ה- SARS?
SARS-CoV, נגיף הקורונה האחראי ל- SARS, פולש גם לתאים המארחים על ידי ניצול האינטראקציה בין RBD לבין קולטן ACE2 הקיים בתאי מערכת הנשימה.
עם זאת, יש הבדל חשוב בין סוג זה של קשר לבין זה שהציב SARS-CoV-2: לרצף ה- RBD של נגיף הקורונה האחראי ל- COVID-19 יש הרבה יותר זיקה ל- ACE2 ונקשר אליו בצורה יעילה הרבה יותר. , וכתוצאה מכך יעיל הרבה יותר בתהליך הפלישה של תאי המארח.
מחקרים מדעיים בהקשר זה הראו כי ההבדל באינטראקציה המתוארת לעיל נובע מהרכב חומצות אמינו שונה בין RBD של SARS-CoV ל- RBD של SARS-CoV-2; בפרט, ישנם שני אזורי חומצות אמינו עם הבדלים חשובים.
הבדל זה בזיקה מסביר מספר היבטים:
- הסיבה מדוע ל- SARS-CoV-2 יש R0 גבוה יותר מאשר ל- SARS-CoV;
- הסיבה לכך שתרופות וחיסונים שכועדו לרצף ה- SARS-CoV RBD ונראו כיעילים אינם מתאימים כנגד SARS-CoV-2.
מהו R0?
R0, המכונה גם "מספר רביית הבסיס", מייצג את המספר הממוצע של זיהומים משניים שמייצר כל אדם נגוע באוכלוסייה רגישה לחלוטין (כלומר לעולם לא במגע עם הפתוגן החדש המתעורר).
פרמטר זה מודד את העברת הפוטנציאל של מחלה זיהומית.
ציטוקינים פרו-דלקתיים נובעים מפעילותם של תאים מסוימים של המערכת החיסונית.
בתנאים רגילים, הם משמשים לוויסות התגובה החיסונית, הדלקת והמטופויזה.
יתר על כן, נתונים קליניים ומחקרים אחרים הראו כי ייצור יתר של ציטוקינים פרו-דלקתיים הנראים בנוכחות זיהום SARS-CoV-2 חמור יכול להתפשט לאיברים אחרים (למשל הלב), לגרום להם לתפקוד לקוי ולהשפיע על הקרישה. תהליכים, הגורמים להיווצרות פקקת.
כאשר SARS-CoV-2 מעורר ייצור יתר נרחב של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מומחים מתייחסים לתופעה כאל "תסמונת סערת ציטוקינים".
